定量構(gòu)效關(guān)系

1、3.1 定量構(gòu)效關(guān)系的概述定量構(gòu)效關(guān)系的概述3.2二維定量構(gòu)效關(guān)系二維定量構(gòu)效關(guān)系3.3三維定量構(gòu)效關(guān)系三維定量構(gòu)效關(guān)系1化合物構(gòu)效關(guān)系研究框圖化合物構(gòu)效關(guān)系研究框圖分子結(jié)構(gòu)圖分子結(jié)構(gòu)圖活性活性/ /性質(zhì)性質(zhì)結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 統(tǒng)計(jì)函數(shù)或模式識(shí)別統(tǒng)計(jì)函數(shù)或模式識(shí)別數(shù)學(xué)模型數(shù)學(xué)模型結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征統(tǒng)計(jì)函數(shù)或統(tǒng)計(jì)函數(shù)或模式識(shí)別模式識(shí)別？231. 英文：英文：Quantitative Structure- Activity/Property Relationship study 2. 略寫(xiě)：略寫(xiě)： QSAR/QSPR 3. 中文：定量結(jié)構(gòu)中文：定量結(jié)構(gòu)-活性活性/性質(zhì)相關(guān)性研究；性質(zhì)相關(guān)性研究； 化合

2、物構(gòu)效關(guān)系研究化合物構(gòu)效關(guān)系研究4. 基本假設(shè)基本假設(shè): 化合物的結(jié)構(gòu)與其活性化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)是相關(guān)的性質(zhì)是相關(guān)的;化合物的結(jié)構(gòu)與其活性化合物的結(jié)構(gòu)與其活性/性質(zhì)不是一一對(duì)應(yīng)的性質(zhì)不是一一對(duì)應(yīng)的.3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述4人們研究藥物的中心問(wèn)題是揭示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化人們研究藥物的中心問(wèn)題是揭示藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系。1919世紀(jì)中葉就有人提出世紀(jì)中葉就有人提出了它們的定量關(guān)系式了它們的定量關(guān)系式: :=F(C) (=F(C) (式式212)212)式中式中和和C C分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性

3、質(zhì)。后分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì)。后來(lái)，來(lái)，MeyerMeyer和和OvertonOverton的研究表明，一些化合物的脂水分配的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。3.1.化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述5HanschHansch模型模型、Free-WilsonFree-Wilson模型模型等方法并不能細(xì)致地反應(yīng)等方法并不能細(xì)致地反應(yīng)分子的三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，因而又被稱作二分子的三維結(jié)構(gòu)與生理活性之間的關(guān)系，因而又被稱作二維定量構(gòu)效關(guān)系（維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR2D-QSAR）。）。 （1 1）對(duì)于一些新的不常

4、見(jiàn)的取代基無(wú)法獲得合適的）對(duì)于一些新的不常見(jiàn)的取代基無(wú)法獲得合適的 理化理化 參數(shù)去描述；參數(shù)去描述； （2 2）對(duì)于藥物）對(duì)于藥物受體相互作用信息缺少相應(yīng)參數(shù)描受體相互作用信息缺少相應(yīng)參數(shù)描 述；述； （3 3）對(duì)于所得到的結(jié)果不能獲得直觀的圖形輸出，難以）對(duì)于所得到的結(jié)果不能獲得直觀的圖形輸出，難以 將描述符的意義和結(jié)構(gòu)修飾相聯(lián)系將描述符的意義和結(jié)構(gòu)修飾相聯(lián)系。 19801980年前后人們開(kāi)始探討基于分子構(gòu)象的三維定量與其各年前后人們開(kāi)始探討基于分子構(gòu)象的三維定量與其各類(lèi)活性之間關(guān)系，這一類(lèi)的類(lèi)活性之間關(guān)系，這一類(lèi)的QSARQSAR方法被稱為方法被稱為3D-QSAR3D-QSAR。3.1.

5、化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述化合物構(gòu)效關(guān)系研究概述620世紀(jì)世紀(jì)60年代，年代，Hansch和和Toshio Fujita首先把物首先把物理有機(jī)化學(xué)中取代基的理有機(jī)化學(xué)中取代基的Hammett常數(shù)對(duì)反應(yīng)速率常數(shù)對(duì)反應(yīng)速率或平衡影響的定量處理方法移植到處理生物活性或平衡影響的定量處理方法移植到處理生物活性與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系之中，確立了與結(jié)構(gòu)的定量關(guān)系之中，確立了二維定量構(gòu)效關(guān)二維定量構(gòu)效關(guān)系系的研究方法。的研究方法。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法： 7Hansch-Fujita方法（方法（1963）模式識(shí)別模

6、式識(shí)別Free-Wilson法（法（1964）電子拓?fù)浞ǎ娮油負(fù)浞ǎ?987）3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 1. Hansch-Fujita方法方法8Hansch-Fujita方法假設(shè)同系列化合物某些方法假設(shè)同系列化合物某些生物活性生物活性的變化的變化是和它們某些可測(cè)量是和它們某些可測(cè)量物理化學(xué)性質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)的變化相聯(lián)系的。的變化相聯(lián)系的?；疽罁?jù)是藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和與受體的相互作用為藥物分基本依據(jù)是藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)和與受體的相互作用為藥物分子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部位子與生物大分子之間的物理和化學(xué)作用。當(dāng)藥物由給藥部

7、位到達(dá)作用部位，需通過(guò)若干生物膜，藥物到達(dá)作用部位表面到達(dá)作用部位，需通過(guò)若干生物膜，藥物到達(dá)作用部位表面的濃度高低，必然影響生物活性的強(qiáng)弱。的濃度高低，必然影響生物活性的強(qiáng)弱。 3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 1. Hansch-Fujita方法方法9 HanschHansch分析認(rèn)為，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機(jī)運(yùn)行到達(dá)分析認(rèn)為，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機(jī)運(yùn)行到達(dá)靶部位，在那里發(fā)生藥物靶部位，在那里發(fā)生藥物受體相互作用并產(chǎn)生藥效受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)(BE)。其中其中C C為藥量，為藥量，A A為到達(dá)靶的概率，為到達(dá)靶的概率，KxKx為限

8、速反應(yīng)的速率常為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。數(shù)。藥效與藥物的藥效與藥物的3個(gè)基本性質(zhì)可能存在定量關(guān)系。這個(gè)基本性質(zhì)可能存在定量關(guān)系。這3個(gè)性質(zhì)個(gè)性質(zhì)是是疏水性、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)。疏水性、電性效應(yīng)、空間效應(yīng)。C隨機(jī)運(yùn)行隨機(jī)運(yùn)行ACKx藥效（藥效（BE）3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 1. Hansch-Fujita方法方法10Hansch-Fujita法假定這些性質(zhì)是彼此孤立的，故法假定這些性質(zhì)是彼此孤立的，故采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)計(jì)方法就可以得到定量構(gòu)效關(guān)系模型。計(jì)方法就可以得到定量構(gòu)效關(guān)系模

9、型。Hansch法法表達(dá)為下面的公式：表達(dá)為下面的公式： Log1/c=-k12+k2+k3+k4ES+k5 式中式中c為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度，為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度，、和和ES分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立分別為疏水性參數(shù)、電子效應(yīng)參數(shù)和立體參數(shù)。體參數(shù)。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 11（1）Hansch分析法的基本要求分析法的基本要求 所設(shè)計(jì)的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，所設(shè)計(jì)的化合物應(yīng)是同源化合物，具有相同的基本母核，作用于同一受體?；衔锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)差異要大，所選作用于同一受體?；衔?/p>

10、的物理化學(xué)性質(zhì)差異要大，所選擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個(gè)參數(shù)都應(yīng)對(duì)活性有直接擇的參數(shù)不能具有相關(guān)性，每一個(gè)參數(shù)都應(yīng)對(duì)活性有直接的影響?；衔锏纳锘钚詳?shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個(gè)對(duì)數(shù)的影響。化合物的生物活性數(shù)據(jù)變化幅度應(yīng)大于一個(gè)對(duì)數(shù)單位（相差單位（相差10倍）?；衔锏臄?shù)目至少是所選用參數(shù)的倍）?；衔锏臄?shù)目至少是所選用參數(shù)的5倍。倍。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 12（2）參數(shù)的物理意義參數(shù)的物理意義 a)疏水參數(shù)：疏水參數(shù)： 常用的疏水參數(shù)有常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)分配系數(shù)lgP和和疏水常數(shù)疏水常數(shù)。lgP常用正辛常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測(cè)定

11、。醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測(cè)定。值可查有關(guān)工具書(shū)，它具有加值可查有關(guān)工具書(shū)，它具有加和性和性(式式214)，分子的分配系數(shù)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過(guò)分子表面積和體還可通過(guò)分子表面積和體積的計(jì)算獲得。積的計(jì)算獲得。 3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 13 b)電性參數(shù)電性參數(shù) 電性參數(shù)采用電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)常數(shù)。它表達(dá)取代基的電性效。它表達(dá)取代基的電性效應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來(lái)定量影響，用應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來(lái)定量影響，用Hammett方程表示方程表示。 k0和和k分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡分別表

12、示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。常數(shù)。為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無(wú)關(guān)。為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無(wú)關(guān)。是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無(wú)關(guān)。是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無(wú)關(guān)。 3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 14 c)立體參數(shù)立體參數(shù) 經(jīng)典的立體參數(shù)是經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)立體參數(shù)Es。在乙酸乙酯?；泥彙Ｔ谝宜嵋阴ヵ；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的位引入各種取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的大小有關(guān)，立體參數(shù)大小有關(guān)，立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關(guān)系見(jiàn)下式：與水解速率常數(shù)的關(guān)

13、系見(jiàn)下式： kH和和kX分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基取代基X為氫時(shí)，為氫時(shí)，Es=0；其它取代基的；其它取代基的Es值均小于零。值均小于零。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 15d)生物活性強(qiáng)度生物活性強(qiáng)度 生物活性強(qiáng)度是指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度生物活性強(qiáng)度是指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。例如半有效劑量或劑量。例如半有效劑量ED50，半致死量，半致死量LD50和半抑制和半抑制濃度濃度IC50等。若等。若C為等效濃度，則生物活性強(qiáng)度也可用為等效濃度，則生物活性強(qiáng)

14、度也可用1/c或或lg(1/c)表示。表示。c越小，越小，1/c或或lg（1/c）越大，則活性越強(qiáng)。）越大，則活性越強(qiáng)。為便于比較，濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示為便于比較，濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 16通過(guò)生物活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得通過(guò)生物活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得HanschHansch方程：方程：此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)。也可能有復(fù)雜此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)。也可能有復(fù)雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時(shí)生物活性強(qiáng)度與疏水參情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)，此時(shí)生物活性強(qiáng)度與疏水參數(shù)呈拋物

15、線關(guān)系，方程為：數(shù)呈拋物線關(guān)系，方程為： 3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 17（3.1） Hansch分析法在藥物分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用分析法在藥物分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用N1OCOOHR8R7R6R12345NOCOOHNFHN 先導(dǎo)物喹啉羧酸，合成先導(dǎo)物喹啉羧酸，合成7171個(gè)同源化合物。個(gè)同源化合物。 活性由最低抑菌濃度（活性由最低抑菌濃度（mol/Lmol/L）表示。）表示。 選擇選擇1111個(gè)參數(shù)，個(gè)參數(shù)，1-1-位取代基的位取代基的STERIMOLSTERIMOL長(zhǎng)度、長(zhǎng)度、6-6-取代基的取代基的TaftTaft立體參立體參數(shù)、數(shù)、6 6、7 7、8-

16、8-位取代基疏水參數(shù)之和、位取代基疏水參數(shù)之和、6 6、7 7、8-8-位取代基誘導(dǎo)參數(shù)之和、位取代基誘導(dǎo)參數(shù)之和、指示變量指示變量I I等（當(dāng)化合物分子中含有哌嗪基時(shí)等（當(dāng)化合物分子中含有哌嗪基時(shí)I=1I=1，其余基團(tuán)為，其余基團(tuán)為0 0）。）。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 18 定量方程式：定量方程式： Log 1/MIC Log 1/MIC = -0.362(0.25)(L1)2+3.036(2.21)L1- 2.499(0.55)(Es6)2-3.345(0.73)Es6 +0.986 (0.24)I7-0.734(0.27)I7N-CO

17、 -1.023(0.23) (B4(8)2+3.742(0.92)(B4(8)-0.205(0.05)(6,7,8)20.485(0.10)6,7,8 -0.681(0.39) 6,7,8-4.571(0.271) 11個(gè)參數(shù)：L1：1-取代基STERIMOL長(zhǎng)度，Es6：6-取代基的Taft立體參數(shù)；B4：分子寬度，I：指示變量；6，7，8取代基的疏水參數(shù)及電性參數(shù)，7-N的誘導(dǎo)參數(shù)。據(jù)此計(jì)算出的環(huán)丙沙星的據(jù)此計(jì)算出的環(huán)丙沙星的Log 1/MIC=6.38;Log 1/MIC=6.38;實(shí)測(cè)值實(shí)測(cè)值3.3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR

18、） 19（3.2） Hansch分析法在藥物分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用分析法在藥物分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用將34喹唑啉化合物隨機(jī)分組，28個(gè)訓(xùn)練集，6個(gè)測(cè)試集。用Dragon軟件計(jì)算每個(gè)分子的描述符，導(dǎo)入到QSARING軟件中應(yīng)用遺傳算法建立多元線性回歸方程。從中找出最優(yōu)的模型，包含4個(gè)描述符，分別為：Me、GATS2m、EEig15r、Hy.得到的方程式為：pki=-38.2034 Me+22.4078 GATS2m -1.4265EEig15r-2.1849Hy+32.9158R2=0.8632 Q2-F1=0.7803 Q2-F2=0.7801 Q2-F3=0.8598 CCCext=0.92013.2.二維

19、定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值得散點(diǎn)圖203.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測(cè)值的殘差213.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） Williams plot223.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 模型的偶然性驗(yàn)證233.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 24（4） Hansch分析法的用途及局限性分析法的用途及局限性定量指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，用于解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)定量指

20、導(dǎo)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，用于解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)可能的受體模型，研究其他藥代動(dòng)力學(xué)的定量關(guān)系?？赡艿氖荏w模型，研究其他藥代動(dòng)力學(xué)的定量關(guān)系。 2D-QSAR，只考慮化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒(méi)有考慮化，只考慮化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒(méi)有考慮化合物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化，沒(méi)有反映出分子構(gòu)象和構(gòu)型合物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化，沒(méi)有反映出分子構(gòu)象和構(gòu)型對(duì)活性的影響。不能定量描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系。對(duì)活性的影響。不能定量描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系。只能優(yōu)化先導(dǎo)物。只能優(yōu)化先導(dǎo)物。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 2. 模式識(shí)別模式識(shí)別Free-Wilson

21、法法25這種方法假定分子的活性是母體化合物和取代基的活性貢這種方法假定分子的活性是母體化合物和取代基的活性貢獻(xiàn)之和，不論其它位置取代基變換與否，每一取代基對(duì)生獻(xiàn)之和，不論其它位置取代基變換與否，每一取代基對(duì)生物活性的貢獻(xiàn)是恒定的可加和的，與分子其它部位的基團(tuán)物活性的貢獻(xiàn)是恒定的可加和的，與分子其它部位的基團(tuán)變化無(wú)關(guān)。變化無(wú)關(guān)。 3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 3. 電子拓?fù)浞娮油負(fù)浞?6電子拓?fù)浞ǎ娮油負(fù)浞ǎǚ肿舆B接性指數(shù)法分子連接性指數(shù)法）是在分子拓?fù)鋱D和是在分子拓?fù)鋱D和化學(xué)鍵模型的基礎(chǔ)上提出和發(fā)展起來(lái)的，它的基本假化學(xué)鍵模型的基礎(chǔ)上提出和發(fā)

22、展起來(lái)的，它的基本假設(shè)是：用來(lái)表示分子結(jié)構(gòu)和若干性質(zhì)間的定量關(guān)系所設(shè)是：用來(lái)表示分子結(jié)構(gòu)和若干性質(zhì)間的定量關(guān)系所需的信息表征于由非氫原子和鍵構(gòu)成的隱氫式中。分需的信息表征于由非氫原子和鍵構(gòu)成的隱氫式中。分子的性質(zhì)和隱氫式計(jì)算得到的連接性指數(shù)間存在某種子的性質(zhì)和隱氫式計(jì)算得到的連接性指數(shù)間存在某種函數(shù)關(guān)系，這是用分子連接性方法分析結(jié)構(gòu)函數(shù)關(guān)系，這是用分子連接性方法分析結(jié)構(gòu)- -性質(zhì)關(guān)系性質(zhì)關(guān)系的基礎(chǔ)。的基礎(chǔ)。3.2.二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（二維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法（2D-QSAR） 三維定量構(gòu)效關(guān)系三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)27隨著構(gòu)效關(guān)系理論和統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步發(fā)展,20 世紀(jì)80 年

23、代, 三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量構(gòu)效關(guān)系研究中, 即3D_QSAR.與2D_QSAR 比較,3D_QSAR 方法在物理化學(xué)上的意義更為明確, 能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。三維定量構(gòu)效關(guān)系（三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）28 3D-QSAR3D-QSAR是以配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)是以配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ), , 探索探索生物活性分子的三維構(gòu)象性質(zhì)，精確地反映生物活性生物活性分子的三維構(gòu)象性質(zhì)，精確地反映生物活性分子與受體相互作用的能量變化和圖形，更深刻地揭分子與受體相互作用的能量變化和圖形，更深刻地揭示藥物示藥物受體相互作用的機(jī)理。受體相互作用的機(jī)理。三

24、維定量構(gòu)效關(guān)系（三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）將將已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系預(yù)測(cè)新化合物的活性，進(jìn)行合出定量關(guān)系，再以此關(guān)系預(yù)測(cè)新化合物的活性，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造。 3D-QSAR實(shí)際上是實(shí)際上是QSAR與計(jì)算化學(xué)和分子圖形學(xué)相與計(jì)算化學(xué)和分子圖形學(xué)相結(jié)結(jié)合合的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測(cè)的研究方法，是研究藥物與受體間的相互作用、推測(cè)模擬受體圖像、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并進(jìn)行藥物設(shè)模擬受體圖像、建立藥物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，并進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的有力工具計(jì)的有力工具。 29分子形狀

25、分析分子形狀分析 （MSA）計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)自動(dòng)評(píng)價(jià)方法計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)自動(dòng)評(píng)價(jià)方法（CASE）假想受點(diǎn)點(diǎn)陣假想受點(diǎn)點(diǎn)陣（HASL）距離幾何法距離幾何法（DGM）比較分子場(chǎng)分析方法比較分子場(chǎng)分析方法（ CoMFA )比較分子相似性因子分析比較分子相似性因子分析(CoMSIA)三三維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法： 301. 分子形狀分析分子形狀分析 （ MSA)31分子形狀分析法是分子形狀分析法是Hopginger教授教授1980年提出的，屬于年提出的，屬于分子構(gòu)象分析與分子構(gòu)象分析與Hansch方法結(jié)合的產(chǎn)物。方法結(jié)合的產(chǎn)物。 該方法認(rèn)為柔性分子可以有很多構(gòu)象，而受體所能接該方法認(rèn)為柔性分子

26、可以有很多構(gòu)象，而受體所能接受的構(gòu)象是有限的。因此分子的活性與該分子形狀對(duì)受的構(gòu)象是有限的。因此分子的活性與該分子形狀對(duì)空腔的適應(yīng)能力有關(guān)。空腔的適應(yīng)能力有關(guān)。 MSA使用可以表達(dá)使用可以表達(dá)分子形狀的參數(shù)分子形狀的參數(shù)作為自變量，經(jīng)統(tǒng)作為自變量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析求出計(jì)分析求出QSAR方程。方程。2. 計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)自動(dòng)評(píng)價(jià)方法計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)自動(dòng)評(píng)價(jià)方法 (CASE） 32是是kolpman教授提出的。該方法以程序自動(dòng)地把分子分教授提出的。該方法以程序自動(dòng)地把分子分為若干個(gè)碎片，從有生物活性化合物中得到的碎片作為若干個(gè)碎片，從有生物活性化合物中得到的碎片作為有活性的，無(wú)生物活性化合物得到的碎片則為無(wú)活為有活

27、性的，無(wú)生物活性化合物得到的碎片則為無(wú)活性的，形成一個(gè)分子碎片的數(shù)據(jù)庫(kù)。然后用回歸法對(duì)性的，形成一個(gè)分子碎片的數(shù)據(jù)庫(kù)。然后用回歸法對(duì)碎片和生物活性進(jìn)行相關(guān)性分析，建立定量關(guān)系式，碎片和生物活性進(jìn)行相關(guān)性分析，建立定量關(guān)系式，并以此對(duì)新化合物進(jìn)行定量預(yù)測(cè)。并以此對(duì)新化合物進(jìn)行定量預(yù)測(cè)。33該方法先計(jì)算出相似或不同類(lèi)型配體構(gòu)象的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，該方法先計(jì)算出相似或不同類(lèi)型配體構(gòu)象的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，將最低能量的配體分子結(jié)構(gòu)置于一個(gè)規(guī)則正交的三維將最低能量的配體分子結(jié)構(gòu)置于一個(gè)規(guī)則正交的三維網(wǎng)格，由用戶指定一個(gè)理化性質(zhì)，比如疏水性或電荷網(wǎng)格，由用戶指定一個(gè)理化性質(zhì)，比如疏水性或電荷密度等，加于三維網(wǎng)格中作為第四維

28、，計(jì)算網(wǎng)格中點(diǎn)密度等，加于三維網(wǎng)格中作為第四維，計(jì)算網(wǎng)格中點(diǎn)陣的所有能量值，然后與每個(gè)分子的生物活性相關(guān)聯(lián)，陣的所有能量值，然后與每個(gè)分子的生物活性相關(guān)聯(lián)，得到假象的受體點(diǎn)陣模型。對(duì)某一分子而言，其對(duì)應(yīng)得到假象的受體點(diǎn)陣模型。對(duì)某一分子而言，其對(duì)應(yīng)分子點(diǎn)陣與復(fù)合點(diǎn)陣所共享點(diǎn)的局部活性的加和，即分子點(diǎn)陣與復(fù)合點(diǎn)陣所共享點(diǎn)的局部活性的加和，即為該分子的預(yù)測(cè)活性。為該分子的預(yù)測(cè)活性。3. 假想受點(diǎn)點(diǎn)陣假想受點(diǎn)點(diǎn)陣(HASL）34距離幾何法認(rèn)為，藥物與靶點(diǎn)相互作用是通過(guò)藥物的距離幾何法認(rèn)為，藥物與靶點(diǎn)相互作用是通過(guò)藥物的活性基團(tuán)和受體結(jié)合部位相應(yīng)的結(jié)合點(diǎn)直接作用實(shí)現(xiàn)活性基團(tuán)和受體結(jié)合部位相應(yīng)的結(jié)合點(diǎn)直

29、接作用實(shí)現(xiàn)的。的。 藥物的活性高低可以通過(guò)其活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)的藥物的活性高低可以通過(guò)其活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合能結(jié)合能來(lái)衡量。來(lái)衡量。4. 距離幾何法距離幾何法(DGM）距離幾何法基本距離幾何法基本步驟：步驟： （1）定義分子中可能的作用位點(diǎn)；）定義分子中可能的作用位點(diǎn)； （2）計(jì)算分子的距離矩陣，用原子的距離矩陣得到分）計(jì)算分子的距離矩陣，用原子的距離矩陣得到分子作用位點(diǎn)的距離矩陣；子作用位點(diǎn)的距離矩陣； （3）定義靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的分布，其相對(duì)位置）定義靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的分布，其相對(duì)位置 也用距離也用距離矩陣來(lái)表示；矩陣來(lái)表示； （4）確定靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的分布，通過(guò)靶點(diǎn)和藥物的距）確定靶點(diǎn)結(jié)合

30、位點(diǎn)的分布，通過(guò)靶點(diǎn)和藥物的距離矩陣來(lái)確定最佳的結(jié)合模式及靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的空間分離矩陣來(lái)確定最佳的結(jié)合模式及靶點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)的空間分布。布。355. 比較分子場(chǎng)分析方法比較分子場(chǎng)分析方法（CoMFA） 36基本基本假設(shè)：假設(shè)： （1 1）在分子水平上，影響生物活性的相互作用通常是非）在分子水平上，影響生物活性的相互作用通常是非共價(jià)力，而藥物的生物活性可通過(guò)分子周?chē)牧?chǎng)來(lái)反應(yīng)。共價(jià)力，而藥物的生物活性可通過(guò)分子周?chē)牧?chǎng)來(lái)反應(yīng)。這種這種分子力場(chǎng)（立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)）體現(xiàn)在三維空間分子力場(chǎng)（立體場(chǎng)和靜電場(chǎng)）體現(xiàn)在三維空間。 （2 2）一系列類(lèi)似化合物以同一機(jī)制作用于同一受體）一系列類(lèi)似化合物以同一機(jī)制作用

31、于同一受體, ,受體受體活性部位的分子場(chǎng)分布是確定的?；钚圆课坏姆肿訄?chǎng)分布是確定的。37CoMFACoMFA基本原理：基本原理：分子藥理學(xué)研究表明，引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與分子藥理學(xué)研究表明，引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與受體的相互作用大多是一種可逆性的非鍵合作用，如范德華力、靜電相受體的相互作用大多是一種可逆性的非鍵合作用，如范德華力、靜電相互作用、疏水作用和氫鍵等，并稱這些相互作用為互作用、疏水作用和氫鍵等，并稱這些相互作用為場(chǎng)場(chǎng)，將這些非鍵合作，將這些非鍵合作用用分子的場(chǎng)來(lái)描述。用用分子的場(chǎng)來(lái)描述。按照此原理按照此原理, , 如果一組相似化合物以同一作用方如果一組相似化合物以同一作用方式作

32、用于同一受體式作用于同一受體, , 那么它們的生物活性就取決于每個(gè)化合物周?chē)肿幽敲此鼈兊纳锘钚跃腿Q于每個(gè)化合物周?chē)肿訄?chǎng)的差別場(chǎng)的差別. .CoMFACoMFA ，在不了解受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，研究這些藥物分子周?chē)淖髟诓涣私馐荏w三維結(jié)構(gòu)的情況下，研究這些藥物分子周?chē)淖饔脛?shì)場(chǎng)的分布情況，作為化合物的結(jié)構(gòu)特征變量，用數(shù)學(xué)方法建立他們用勢(shì)場(chǎng)的分布情況，作為化合物的結(jié)構(gòu)特征變量，用數(shù)學(xué)方法建立他們與化合物的生物活性之間關(guān)系的模型，用以推測(cè)受體的某些性質(zhì)，并可與化合物的生物活性之間關(guān)系的模型，用以推測(cè)受體的某些性質(zhì)，并可依據(jù)所建立的作用模型來(lái)設(shè)計(jì)新的化合物。定量的預(yù)測(cè)其活性強(qiáng)度。依據(jù)所建立的作

33、用模型來(lái)設(shè)計(jì)新的化合物。定量的預(yù)測(cè)其活性強(qiáng)度。用分子場(chǎng)研究藥物與受體間的相互作用用分子場(chǎng)研究藥物與受體間的相互作用 38CoMFA操作基本過(guò)程操作基本過(guò)程1 1、獲得化合物的活性數(shù)據(jù)、獲得化合物的活性數(shù)據(jù)ICIC5050或或Ki,Ki,通常通常選用選用-Lg(IC50)或或-Lg(Ki)值做為化合物的活性值值做為化合物的活性值39 在有受體的晶體結(jié)構(gòu)和受體與小分子的作用位點(diǎn)清楚的情況下，采用分子對(duì)接的方法確定分子的活性構(gòu)象是目前比較普遍的活性構(gòu)象獲得方法。 2 2、構(gòu)建分子，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定活性構(gòu)象構(gòu)建分子，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化確定活性構(gòu)象( (藥效構(gòu)象藥效構(gòu)象) )。最低能量構(gòu)象 分子對(duì)接構(gòu)象 藥效

34、團(tuán)構(gòu)象403 3、計(jì)算分子中的原子的電荷計(jì)算分子中的原子的電荷。獲取原子凈電荷以便能計(jì)算分子的靜電力場(chǎng)4 4、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是CoMFACoMFA的關(guān)鍵步驟的關(guān)鍵步驟疊合一般分為骨架疊合骨架疊合和場(chǎng)疊合場(chǎng)疊合。骨架疊合骨架疊合 場(chǎng)疊合場(chǎng)疊合41骨架的選取骨架的選取42骨架疊合有以下幾種規(guī)則可供選擇：骨架疊合有以下幾種規(guī)則可供選擇：1 1）在了解作用機(jī)理的前提下，可以用已知的活性構(gòu)象作為）在了解作用機(jī)理的前提下，可以用已知的活性構(gòu)象作為模板，構(gòu)建其余分子的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行局部?jī)?yōu)化后與已知的活模板，構(gòu)建其余分子的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行局部?jī)?yōu)化后與已知的活性構(gòu)象疊

35、合。性構(gòu)象疊合。 2 2）在活性構(gòu)象未知的情況下，用活性最高的分子低能構(gòu)象）在活性構(gòu)象未知的情況下，用活性最高的分子低能構(gòu)象作為模板，構(gòu)建并局部?jī)?yōu)化其他分子的結(jié)構(gòu)，與模板分子進(jìn)作為模板，構(gòu)建并局部?jī)?yōu)化其他分子的結(jié)構(gòu)，與模板分子進(jìn)行疊合。行疊合。3 3）或者在活性構(gòu)象未知的情況下，可以用活性類(lèi)似法對(duì)分）或者在活性構(gòu)象未知的情況下，可以用活性類(lèi)似法對(duì)分子進(jìn)行系統(tǒng)構(gòu)象搜索，找出其共同的構(gòu)象，從而確立活性構(gòu)子進(jìn)行系統(tǒng)構(gòu)象搜索，找出其共同的構(gòu)象，從而確立活性構(gòu)象進(jìn)行疊合象進(jìn)行疊合434 4）如果分子的結(jié)構(gòu)差異較大時(shí)，骨架疊合方法不是理）如果分子的結(jié)構(gòu)差異較大時(shí)，骨架疊合方法不是理想的疊加法?？梢圆捎孟氲?/p>

36、疊加法?？梢圆捎脠?chǎng)擬合場(chǎng)擬合（field fitfield fit）方法進(jìn)行）方法進(jìn)行疊合。首先計(jì)算出各個(gè)藥物分子的力場(chǎng)，經(jīng)疊合。首先計(jì)算出各個(gè)藥物分子的力場(chǎng)，經(jīng)3 3個(gè)平移自個(gè)平移自由度和由度和3 3個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)自由度及某些扭角調(diào)整，然后使它們與個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)自由度及某些扭角調(diào)整，然后使它們與模板（一般為活性最高的藥物）的力場(chǎng)差別最小。模板（一般為活性最高的藥物）的力場(chǎng)差別最小。5 5）用對(duì)接后的分子集作為）用對(duì)接后的分子集作為CoMFACoMFA中疊合分子集的做法，中疊合分子集的做法，并與傳統(tǒng)的低能構(gòu)象疊合方法相比較，得到了較好的并與傳統(tǒng)的低能構(gòu)象疊合方法相比較，得到了較好的計(jì)算結(jié)果。計(jì)算結(jié)果。 在實(shí)際

37、的計(jì)算操作中，沒(méi)有哪種方法更加優(yōu)越的比較，究竟選究竟選取哪種疊合方式更加有利于所研究的體系要視具體情況而定取哪種疊合方式更加有利于所研究的體系要視具體情況而定 445、在疊合的分子周?chē)a(chǎn)生一個(gè)包容所有分子的矩形盒子，在疊合的分子周?chē)a(chǎn)生一個(gè)包容所有分子的矩形盒子，并劃分成規(guī)則排列的格點(diǎn)。用某種基團(tuán)或者小分子（并劃分成規(guī)則排列的格點(diǎn)。用某種基團(tuán)或者小分子（H H+ +，CspCsp3+3+，H H2 2O O，CHCH3 3等）作為探針，在網(wǎng)格中以一定的步長(zhǎng)等）作為探針，在網(wǎng)格中以一定的步長(zhǎng)移動(dòng)（移動(dòng)（0.420.42埃米），計(jì)算在每個(gè)點(diǎn)與每個(gè)化合物構(gòu)埃米），計(jì)算在每個(gè)點(diǎn)與每個(gè)化合物構(gòu)象式間的立

38、體場(chǎng)能和靜電勢(shì)等。連同活性數(shù)據(jù)值，建象式間的立體場(chǎng)能和靜電勢(shì)等。連同活性數(shù)據(jù)值，建立數(shù)據(jù)表。立數(shù)據(jù)表。 常用的探針有：常用的探針有：Csp3+ 計(jì)算立體能和靜電能計(jì)算立體能和靜電能H2O 計(jì)算疏水場(chǎng)和氫鍵計(jì)算疏水場(chǎng)和氫鍵CH3 計(jì)算計(jì)算van der Waals場(chǎng)場(chǎng)H+ 計(jì)算靜電場(chǎng)計(jì)算靜電場(chǎng)456 6、計(jì)添加、計(jì)添加CoMFACoMFA列列467、用用PLS建立分子場(chǎng)與生物活性之間的關(guān)系，并用交叉建立分子場(chǎng)與生物活性之間的關(guān)系，并用交叉驗(yàn)證來(lái)檢驗(yàn)驗(yàn)證來(lái)檢驗(yàn)PLS得到的模型的可靠性得到的模型的可靠性 由于格點(diǎn)數(shù)多，往往采集到由于格點(diǎn)數(shù)多，往往采集到2000個(gè)以上的力場(chǎng)值，遠(yuǎn)個(gè)以上的力場(chǎng)值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超

39、過(guò)化合物樣本數(shù)，因?yàn)檫h(yuǎn)超過(guò)化合物樣本數(shù)，因?yàn)椴荒苡镁€性回歸（不能用線性回歸（MLR）分析處理，而用偏最小二乘分析處理，而用偏最小二乘（PLS），以克服自變量數(shù)），以克服自變量數(shù)目超過(guò)因變量數(shù)目所帶來(lái)的目超過(guò)因變量數(shù)目所帶來(lái)的問(wèn)題。問(wèn)題。47最佳主成分?jǐn)?shù)為最佳主成分?jǐn)?shù)為5，交叉驗(yàn)證系數(shù)，交叉驗(yàn)證系數(shù)q2的數(shù)值為的數(shù)值為0.552驗(yàn)證系數(shù)驗(yàn)證系數(shù)q2數(shù)值關(guān)系到數(shù)值關(guān)系到CoMFA模型的預(yù)測(cè)能力模型的預(yù)測(cè)能力48將將Components的數(shù)值改為的數(shù)值改為5， 其它參數(shù)如圖其它參數(shù)如圖8 8、分析模型的你和能力及其他性質(zhì)、分析模型的你和能力及其他性質(zhì)49模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差為模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.061；相

40、關(guān)系；相關(guān)系數(shù)數(shù)R2為為0.993；F值為值為559.494。508 8、預(yù)測(cè)化合物的活性、預(yù)測(cè)化合物的活性利用已經(jīng)構(gòu)建好的利用已經(jīng)構(gòu)建好的3D-QSAR模型對(duì)訓(xùn)練集化合物模型對(duì)訓(xùn)練集化合物進(jìn)行生物活性的預(yù)測(cè)計(jì)算。進(jìn)行生物活性的預(yù)測(cè)計(jì)算。51利用已經(jīng)構(gòu)建好的利用已經(jīng)構(gòu)建好的3D-QSAR模型對(duì)模型對(duì)測(cè)試集測(cè)試集化合物進(jìn)化合物進(jìn)行生物活性的預(yù)測(cè)計(jì)算，注意在預(yù)測(cè)新化合物的時(shí)行生物活性的預(yù)測(cè)計(jì)算，注意在預(yù)測(cè)新化合物的時(shí)候首先也需要將測(cè)試分子疊合到模型中。候首先也需要將測(cè)試分子疊合到模型中。9 9、模型驗(yàn)證、模型驗(yàn)證測(cè)試集與模板分子疊合測(cè)試集與模板分子疊合實(shí)驗(yàn)活性 預(yù)測(cè)活性5210、用三維等勢(shì)線圖形（

41、、用三維等勢(shì)線圖形（contourcontour mapmap）顯示）顯示QSARQSAR模型，模型，顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據(jù)此圖設(shè)計(jì)新顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據(jù)此圖設(shè)計(jì)新的化合物，并預(yù)測(cè)其活性。的化合物，并預(yù)測(cè)其活性。CoMFACoMFA可以用等值線圖的方式將各種場(chǎng)的分布用圖形直可以用等值線圖的方式將各種場(chǎng)的分布用圖形直觀地表示出來(lái)。從圖上可以清楚地觀察到各種場(chǎng)分布觀地表示出來(lái)。從圖上可以清楚地觀察到各種場(chǎng)分布強(qiáng)弱對(duì)化合物活性的影響，從而可以根據(jù)模型的指導(dǎo)強(qiáng)弱對(duì)化合物活性的影響，從而可以根據(jù)模型的指導(dǎo)和對(duì)實(shí)際情況的分析，對(duì)現(xiàn)有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和和對(duì)實(shí)際情況的分析，對(duì)現(xiàn)

42、有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。改造，設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。53比較分子場(chǎng)分析法比較分子場(chǎng)分析法 CoMFA三維等勢(shì)線圖形三維等勢(shì)線圖形紅色紅色 負(fù)電性基團(tuán)負(fù)電性基團(tuán)藍(lán)色藍(lán)色 正電性基團(tuán)正電性基團(tuán)綠色綠色 增大基團(tuán)體積增大基團(tuán)體積黃色黃色 減小基團(tuán)體積減小基團(tuán)體積54在構(gòu)建在構(gòu)建CoMFA 與與CoMSIA 模型的時(shí)候，僅僅靠一次分子模型的時(shí)候，僅僅靠一次分子疊合以后的訓(xùn)練結(jié)果往往不令人滿意，因此我們就需疊合以后的訓(xùn)練結(jié)果往往不令人滿意，因此我們就需要不斷改變某些化合物的疊合構(gòu)象以提升模型的預(yù)測(cè)要不斷改變某些化合物的疊合構(gòu)象以提升模型的預(yù)測(cè)質(zhì)量，更直觀的表現(xiàn)為交叉驗(yàn)證系數(shù)質(zhì)量，更直觀

43、的表現(xiàn)為交叉驗(yàn)證系數(shù)q2 值的提高。值的提高。 。一般地，可以選擇預(yù)測(cè)活性的誤差較大的化合物來(lái)進(jìn)一般地，可以選擇預(yù)測(cè)活性的誤差較大的化合物來(lái)進(jìn)行調(diào)整疊合構(gòu)象。行調(diào)整疊合構(gòu)象。1111、模型優(yōu)化、模型優(yōu)化模型優(yōu)化步驟：模型優(yōu)化步驟：55首先對(duì)化合物首先對(duì)化合物 進(jìn)行構(gòu)象搜尋，利用進(jìn)行構(gòu)象搜尋，利用GA Conf. Search根據(jù)每個(gè)分子與模板分子的疊合情況篩選出新的疊合根據(jù)每個(gè)分子與模板分子的疊合情況篩選出新的疊合構(gòu)象構(gòu)象將新構(gòu)象導(dǎo)入將新構(gòu)象導(dǎo)入Training 表格表格刷新刷新Training 表格后重復(fù)表格后重復(fù)CoMFA 的步驟，最后可得交叉的步驟，最后可得交叉驗(yàn)證系數(shù)驗(yàn)證系數(shù)q2 值為

44、值為0.589，比原來(lái)已有所提高。，比原來(lái)已有所提高。56如何得到較好的如何得到較好的CoMFA模型？模型？提高交互檢驗(yàn)的提高交互檢驗(yàn)的q2的方法：的方法： 1. 改變化合物的疊合方式改變化合物的疊合方式 2. 活性構(gòu)象的選擇活性構(gòu)象的選擇 3. 改變化合物的空間取向改變化合物的空間取向 4. 調(diào)節(jié)格點(diǎn)大小調(diào)節(jié)格點(diǎn)大小 5. 選擇不同的探針原子選擇不同的探針原子消除空間取向?qū)ο臻g取向?qū)2的影響的方法的影響的方法 1. 全取向全空間搜索法（全取向全空間搜索法（AOS-APS） 2. 交互檢驗(yàn)的交互檢驗(yàn)的q2引導(dǎo)的區(qū)域選擇方法引導(dǎo)的區(qū)域選擇方法6.比較分子相似性指數(shù)分析（比較分子相似性指數(shù)分析（CoMSIA） 57CoMSIA是對(duì)是對(duì)CoMFA方法的改進(jìn)方法的改進(jìn)與與CoMFA 相比，相比，CoMSIA 在力場(chǎng)中引入了在力場(chǎng)中引入了與距離有關(guān)的高斯函數(shù)與距離有關(guān)的高斯函數(shù)靜電場(chǎng)靜電場(chǎng)立體場(chǎng)立體場(chǎng)疏水場(chǎng)疏水場(chǎng)氫鍵供體場(chǎng)氫鍵供體場(chǎng)氫鍵受體