脂肪因子chemerin的研究進(jìn)展

1、脂肪因子chemerin 的研究進(jìn)展劉春麗1郭正義2司紅衛(wèi)2(1. 泰山醫(yī)學(xué)院, 山東泰安271016; 2. 泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院, 山東泰安271000關(guān)鍵詞:che merin; 脂肪因子; 胰島素抵抗中圖分類號(hào):R392文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):100427115(2011 0420310205脂肪組織不但有脂肪存儲(chǔ)功能, 也有內(nèi)分泌功能, 它能分泌多種脂肪因子, 例如瘦素、腫瘤壞死因子-、脂聯(lián)素等。這些脂肪因子參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化和代謝, 參與肥胖個(gè)體脂肪組織的炎性反應(yīng)。與代謝綜合征、che merin 也(acid recep t or res 2, , 由他扎羅汀誘導(dǎo)基因2(

2、tazar otene 2induced gene 2, TlG2 編碼, 是2007年新確認(rèn)的脂肪因子, 近幾年的研究表明, 其與代謝綜合征和胰島素抵抗密切相關(guān)的。1che merin 簡(jiǎn)介1997年Nagpal 等1在用維甲酸類藥他扎羅汀治療銀屑病時(shí)克隆出了che merin, 2003年W itta mer 等2也從卵巢癌患者的腹水中純化出che merin, 同年Mede 等人3利用反向藥物篩選的方法在腎衰病人的過(guò)濾血液中成功分離出che merin 的活化形式(21-154氨基酸 , 并證明其是G 蛋白耦聯(lián)受體(GPCR che mR23的天然配體。對(duì)表達(dá)che mR23的未成熟樹(shù)突

3、狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有趨化作用。Bozao 2glu 等4于2007年用信號(hào)序列捕獲技術(shù)首次確定che merin 是一種脂肪細(xì)胞因子, 其mRNA 在脂肪組織高表達(dá), 調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化。人類che merin 編碼基因全長(zhǎng)3289bp, 位于染色體7q36. 1, 由3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子組成。Che merin 在不同物種組織的表達(dá)也有不同。在Pobesus (一種水底砂生生物金槍魚(yú), 是肥胖和2型糖尿病的動(dòng)物模型 的各組織中都有表達(dá), 在脂肪組織、, 5研究發(fā)現(xiàn), 小、肝臟和胎盤(pán)表達(dá)最高, 卵巢次之, 其他組織中的表達(dá)約低于肝臟的5%, che merin 在附睪的白色脂肪組織細(xì)胞中的表達(dá)量

4、高于間質(zhì)血管的2倍, 由此推測(cè)白色脂肪細(xì)胞是che merin 的來(lái)源和作用靶點(diǎn)。che merin 在人體的多種組織表達(dá)廣泛, 在脂肪組織、肺、肝臟、胰腺、腎上腺、卵巢、胎盤(pán)、皮膚等都有表達(dá), 其中主要表達(dá)于白色脂肪組織、肺和肝臟。2che merin 分子生物學(xué)特性Che merin 是前體形式p r oche merin 轉(zhuǎn)化的蛋白質(zhì), p r oche merin 分子量為18ku, 由163個(gè)氨基酸組成, p r oche merin 在進(jìn)化上和結(jié)構(gòu)上屬于殺菌肽. 半肽氨酸蛋白酶抑制劑家族6, 這個(gè)家族包括通過(guò)白細(xì)胞G 蛋白耦聯(lián)受體活化的介質(zhì)、殺菌肽前體、半肽氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原

5、7-8。Pr oche merin在經(jīng)過(guò)細(xì)胞外絲氨酸蛋白酶切除羧基末端的部分氨基酸后成為16ku 的有趨化活性的che merin 。Che merin 與殺菌肽、半肽氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)相似, 都是通過(guò)碳末端的處理后, 獲得一個(gè)與免疫反應(yīng)有關(guān)的蛋白和多肽。與殺菌肽、半肽氨酸蛋白酶抑制劑不同的是, che merin 有三個(gè)二硫鍵9, 而后13泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNAL OF T A I SHAN MED I CAL COLLEGE Vol 132No 1420113作者簡(jiǎn)介:劉春麗(1977 , 女, 山東沂水人, 住院醫(yī)師, 碩士研究生, 主要從事婦產(chǎn)科工作。兩者只有兩個(gè)二硫鍵。che

6、merin 、殺菌肽和趨化因子家族由于趨化白細(xì)胞的功能基本相同, 而由此具有相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。這些特點(diǎn)包括低分子量、穩(wěn)定、堿性等電點(diǎn)等。Che merin 有兩個(gè)十四烷基化位點(diǎn)(氨基酸16-21, 29-34 、兩個(gè)酪蛋白激酶磷酸化位點(diǎn)(氨基酸50-53, 54-57 和一個(gè)蛋白激酶C 磷酸化位點(diǎn)(氨基酸76-78 , 但都不是其活化位點(diǎn)。Che merin 的N 端21-27氨基酸為它的信號(hào)肽的切割位點(diǎn)。2. 1che merin 的活化Che merin 以p r oche merin 形式分泌到細(xì)胞外, 在正常狀態(tài)下機(jī)體會(huì)持續(xù)不斷的在各組織中產(chǎn)生(除了外周血白細(xì)胞中 。Pr oche me

7、rin 活性很低, 但當(dāng)?shù)鞍姿馊コ寄┒说?個(gè)氨基酸后, 它轉(zhuǎn)化為che mR23強(qiáng)有力的激動(dòng)劑3。通過(guò)丙氨酸篩選誘變, 得出Try149、Gly152、phel50、phe154和它們是使che mR23化, 尤Try149要作用。Tryl49、和phe156的苯環(huán)與che mR23的細(xì)胞外環(huán)上的苯環(huán)結(jié)合, 同時(shí)Gly152提供彎曲的構(gòu)象以利于兩者結(jié)合。大多數(shù)合成肽的親和力較低, 為研究che merin 的活性肽段, 近年來(lái)人工合成了許多p r oche merin 羧基末端區(qū)域來(lái)源的肽段來(lái)觀察其對(duì)che mR23的作用, 最短的che merin 生物活性肽段是che merin 29

8、, 即che merin1492157(NH22YFPG QF AFS 2COOH , 這個(gè)9肽有全長(zhǎng)蛋白的大部分活性, 來(lái)激活che mR23。從10肽NH22YF 2PG QF AF 2SK 2COOH 的羧基末端切除賴氨酸(K 可使che mR23轉(zhuǎn)染細(xì)胞的遷移活性增加16倍, 進(jìn)一步切斷則導(dǎo)致復(fù)合物失活, 而延長(zhǎng)9肽末端后并不能增強(qiáng)其活性10-11。Che merin 29既有活化受體的能力又與受體有很高的親和力, 但受體活化卻是通過(guò)趨化因子的氨基末端與受體的跨膜蛋白相互作用實(shí)現(xiàn)的12。Pr oche merin 的活化是通過(guò)細(xì)胞外的蛋白酶實(shí)現(xiàn)的, 這些蛋白酶主要包括止血纖溶過(guò)程中的絲

9、氨酸蛋白酶X II 因子、嗜中性粒細(xì)胞顆粒中的組織蛋白酶G 、纖溶酶、彈性蛋白酶和肥大細(xì)胞的纖溶酶, 甚至病原菌釋放的絲氨酸蛋白酶13-14。補(bǔ)體途徑的絲氨酸蛋白酶只有微弱的活化能力, 其中絲氨酸蛋白酶是機(jī)體快速防御的重要參與者。機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí), 最先發(fā)生浸潤(rùn)的是多形核細(xì)胞(主要是嗜中性粒細(xì)胞 , 嗜中性粒細(xì)胞通過(guò)脫顆粒作用釋放細(xì)胞顆粒中的絲氨酸蛋白酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G 到細(xì)胞外間隙。絲氨酸蛋白酶通過(guò)蛋白水解掉p r oche merin 碳末端的氨基酸使其活化。不同的絲氨酸蛋白酶的切割位點(diǎn)不同, 從而得到不同肽段的che merin 活化形式。人白細(xì)胞彈性蛋白酶切斷Ser1572Ly

10、s158鍵, 組織蛋白酶G 切斷Phe1562Ser157鍵。通過(guò)人白細(xì)胞彈性蛋白酶酶切獲得的che merin 是人體中che merin 的主要活化形式, 與在腹水中發(fā)現(xiàn)的che merin 一樣。整個(gè)活化過(guò)程發(fā)生在炎癥的早期13。血清趨化che mR23陽(yáng)性細(xì)胞的能力比血漿大很多, 。, B 和N 可以調(diào)15也發(fā)現(xiàn)凝血II a 和纖維蛋白溶酶, 通過(guò)酶切p r oche merin 后使其轉(zhuǎn)化為有活性的che merin 。Che merin 水解為活化形式后, 血清中的che merin 的最后一個(gè)氨基酸是A la155。而其他幾種蛋白酶酶切后都能產(chǎn)生幾種不同的che merin, 其

11、活性各不相同。值得注意的是絲氨酸蛋白酶首先活化che mer 2in, 但當(dāng)絲氨酸蛋白酶進(jìn)一步水解氨基酸時(shí), 又可以使che merin 失活16。Guillabert 等17研究證實(shí), 由中性粒細(xì)胞衍生的蛋白水解酶3和肥大細(xì)胞衍生的糜蛋白酶能產(chǎn)生特異性的che merin 異構(gòu)體, 但是這些異構(gòu)體無(wú)生物活性。2. 2che merin 的受體che mR23Che mR23主要分布在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞衍生的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC 中14, 在CD4+T 淋巴細(xì)胞中也有少量的表達(dá)。Che mR23基因位于12號(hào)染色體的q2I . 2-21. 3, 而不是位于編碼趨化因子受體的區(qū)域內(nèi)18。它與神經(jīng)肽和

12、趨化因子受體同源2。Che merin 是che mR23的天然配體。全部的類漿類樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC 和40%髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mDC 表達(dá)che mR23。成熟和不成熟的第三類DC 也有少量的che mR23表達(dá)。在血液里, 只有pDC 表達(dá)che mR23, 而淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、mDC 、嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞都不表達(dá)19。在淋巴結(jié)、脾和肺都發(fā)現(xiàn)了豐富的che mR23的mRNA 。鼠的類似113泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNAL OF T A I SHAN MED I CAL COLLEGE Vol 132No 142011物(稱為Dez 與其在氨基酸序列上具有80. 3%的同源性, 它與

13、鼠血管緊張素受體和C5a 過(guò)敏毒素受體同源性最高20。鼠的che mR23有a 和b 兩種, 是根據(jù)啟動(dòng)子的不同來(lái)劃分的, 其中b 型che mR23在全反式維甲酸的誘導(dǎo)下表達(dá)上調(diào)21。Che mR23還有一個(gè)脂類配體res olvinE I (RvE I 。其功能與che merin 恰恰相反, RvE I 能夠通過(guò)che mR23和白三烯B4受體BLTI 減輕炎癥反應(yīng), 減少白細(xì)胞介素的產(chǎn)生和樹(shù)突狀細(xì)胞的遷移22-23。3che merin 分子生物學(xué)效應(yīng)3. 1che merin 的免疫作用巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞與淋巴細(xì)胞直接接觸是免疫應(yīng)答的始動(dòng)環(huán)節(jié), 趨化因子是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞遷

14、移的關(guān)鍵因子, che merin 通過(guò)其受體che mR23移作用, 并且che mR23merin CD16+NK 細(xì)胞在炎癥組織和外周血中占優(yōu)勢(shì), 有細(xì)胞毒性, 介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。Par olini 等24研究發(fā)現(xiàn), che merin /che mR23趨化CD56lowCD16+NK 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞到達(dá)炎癥組織的部位, 并且血CD56l owCD16+NK 細(xì)胞選擇性的表達(dá)che mR23, 由此推測(cè)chemerin /chemR23在獲得免疫和自然免疫中可能起一定作用。3. 2che merin 與炎癥炎癥早期多形核白細(xì)胞(P MN s 在炎癥組織中的浸潤(rùn)先于樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,

15、 研究證實(shí), P MN s 釋放蛋白酶活化che merin 前體, 提示che merin在炎癥的早期產(chǎn)生13。Che merin 在肝癌和卵巢癌患者的腹水、銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的病變皮膚組織、關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液中含量豐富, 提示che merin 與炎癥有密切關(guān)系。Cash 等25研究表明,來(lái)源于小鼠che merin 羧基末端的序列有明顯的抗炎作用, 其中che merin15(C15 抑制巨噬細(xì)胞的活性與che merin 相似, 小鼠腹腔注射che merin15可抵抗腹膜炎的發(fā)生, 抑制單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集, 抑制促炎介質(zhì)的表達(dá)。最近研究26發(fā)現(xiàn), 孤兒蛋白CCRL2是

16、che merin 的另一個(gè)受體, 小鼠CCRL2可增加炎癥反應(yīng), 提示che merin 可能有增加炎癥反應(yīng)的作用。因此推測(cè)che merin 通過(guò)che mR23介導(dǎo)參與炎癥的起始和消退。還有研究27提示,che merin 在che mR23基因缺失(che mR23-/- 小鼠中仍存抗炎活性, 抗炎活性雖降低, 但未喪失, 由此推測(cè)che merin 同源肽可能作用于多種GPCR, 其中包括che merinR, 以及新近確認(rèn)的受體。3. 3che merin 與血壓的關(guān)系Che merin 在進(jìn)化和結(jié)構(gòu)上與抗菌肽、激肽原和胱蛋白相關(guān), 而激肽原的蛋白水解產(chǎn)物是血管活性肽2緩激肽, 細(xì)

17、胞膜上的che merinR 和che merin 結(jié)合后活化細(xì)胞內(nèi)的抑制性G 蛋白(Gi 蛋白 , 抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC 的活性, 抑制c AMP 積聚, 并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放, 使細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度增加, 血管收縮。再加上che merin , 眾所周知, , , che mer 2, , 有待進(jìn)一步研究, 3. 4che merin 在脂肪細(xì)胞中的作用Bozaoglu 等4研究發(fā)現(xiàn), 小鼠胚胎的成纖維細(xì)胞(3T32L1 細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞過(guò)程中, che merin 表達(dá)顯著升高, Goralski 等5也證實(shí)此點(diǎn),這可提示在脂肪組織中che merin 主要表達(dá)于成熟脂肪細(xì)胞

18、。Che merin 的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制未明, 有報(bào)道說(shuō)che mR23的活化增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度, 抑制c AMP 的積聚, che merin 可能通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)c AMP的濃度對(duì)抗兒茶酚胺類引起的脂解作用, 但尚存在分歧。用腺病毒載體shRNA 靶向阻斷前脂肪細(xì)胞che merin 或che mR23的基因表達(dá), 發(fā)現(xiàn)二者對(duì)脂肪細(xì)胞早期分化起關(guān)鍵作用, 同時(shí)發(fā)現(xiàn)基因阻斷的成熟脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4和瘦素表達(dá)降低28, 表明che merin 可能調(diào)節(jié)脂肪形成和成熟脂肪細(xì)胞代謝。3. 5che merin 與代謝綜合征(MS MS 定義包括:中心性肥胖、血脂代謝異常、血糖升高和(或

19、 胰島素抵抗(I R 、高血壓等。脂肪組織通過(guò)其分泌的脂肪細(xì)胞因子, 與內(nèi)分泌神經(jīng)中樞、胰島及肌細(xì)胞之間形成反饋網(wǎng)絡(luò), 維持糖脂代謝。脂肪細(xì)胞因子失衡可能在I R 、2型糖尿病(T2DM 和動(dòng)脈粥樣硬化中有重要作用。Che merin 可增加巨噬細(xì)胞攝取膽固醇, 而巨噬213泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNAL OF T A I SHAN MED I CAL COLLEGE Vol 132No 142011細(xì)胞中膽固醇過(guò)度積聚形成泡沫細(xì)胞導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成, 由此推測(cè)che merin 在巨噬細(xì)胞膽固醇的攝取和泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中起一定作用。近些年的研究認(rèn)為, 動(dòng)脈粥樣硬化形成是一種慢性炎癥過(guò)程, 而

20、脂肪因子che merin 可能與血管凝血機(jī)制異常、血管內(nèi)皮功能及血栓形成等存在內(nèi)在聯(lián)系。有研究29發(fā)現(xiàn), che merin 通過(guò)增強(qiáng)3T32L1脂肪細(xì)胞中胰島素信號(hào), 增加葡萄糖攝取, 以自分泌/旁分泌的方式調(diào)節(jié)胰島素的敏感性。Sell 等30的研究結(jié)果卻恰恰相反, 他發(fā)現(xiàn)肥胖患者的脂肪組織分泌che merin 比對(duì)照組明顯升高, 與體質(zhì)量指數(shù)(BM I 及脂肪細(xì)胞大小相關(guān); che merin 釋放增加與I R 有關(guān), 其誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生I R 。3. 6che merin 與I R 3. 6. 1細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料在3T32L1細(xì)胞, che merin 1, 29。最新的研究30

21、3T32L l 脂肪細(xì)胞中,che merin 能夠顯著降低已分化的3T32L l 脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn), 與以前的報(bào)道恰恰相反。Bozaoglu 等4在動(dòng)物模型Pobesus 腸系膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn), T2DM 組che merin 的表達(dá)水平比血糖正常組顯著升高, 并與體質(zhì)量、空腹血糖和空腹血漿胰島素存在正相關(guān)。3. 6. 2臨床觀察資料中國(guó)W ang 等研究血清che merin 水平和新診斷的T2DM 關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn), 血清che merin 水平與胰島素水平、脂類代謝及體脂分布相關(guān)。Bozaoglu 等用EL I S A 檢測(cè)人血漿樣本中的che merin 濃度時(shí), 發(fā)現(xiàn)其濃

22、度在糖耐量正常組(NGT 和T2DM 組中無(wú)明顯差別; 但在NGT 組, BM I >30kg/m2組血漿che merin 濃度顯著高于BM I <25kg/m2者, 線性回歸分析顯示, che merin 濃度與BM I 和MS 患者的空腹血糖、空腹胰島素、血壓和血甘油三酯呈相關(guān)性, 進(jìn)一步調(diào)整BM I 后, 血漿che merin 濃度與血壓和血甘油三酯獨(dú)立相關(guān), 調(diào)整血甘油三酯后血che merin 濃度仍與血壓相關(guān), 這證明循環(huán)中che merin 濃度與BM I 、血壓和血甘油三酯密切相關(guān)。脂肪細(xì)胞因子che merin 在I R 、炎癥和糖脂代謝方面都有一定的作用,

23、與G DM 的發(fā)病存在一定的相關(guān)性, che merin 通過(guò)何種途徑參與I R, 其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、與其他因子相互作用以及che merin 在T2DM 和G DM 發(fā)病中的作用尚待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn):1Nagpal S, Patel S, Jacobe H, et al . Tazar otene 2induced gene 2(TI G2 , a novel retinoid -res ponsive gene in skin J .I nvestDer mat ol, 1997, 109(1 :91295.2W itta m r V, Franssen JD, Vulcano M, e

24、t al . Specific recruit m ent ofantigen -p resenting cells by che merin, a novel p r ocessed ligand fr om human infla mmat ory fluids J .J Exp Med, 2003, 198(7 :9772985.3Meder W ,W endl M , Bus mann A, et al . Characterizati on of humancirculating TI G2as a ligand f or the phan recep t or Che mR23J

25、.Lett, ( :Bolt on J, merin is a novel adi 2and metabolic syndr omeJ .Endo 2crinol ogy, 2007, 148(10 :468724694.5Goralski K B,McCarthy TC, Hanni m an EA, et al . Che merin:a noveladi pokine that regulates adi pogenesis and adi pocyte metabolis m J .J B i ol Che m, 2007, 282(38 :28175228188.6Yanq D, C

26、hert ov O, Oppenhei m JJ, et al . The r ole of ma mma1iananti m ier obia1pep tides and p r oteins in a wakening of innate host defenses and adap tive inununity cell J .Mol L ife Sci, 2001, 58:9782989.7De Yangq, Chen Q, Schm idt AP, et al . LL -37, the neutr ophilgranule 2and ep ithelial . cell 2deri

27、ved cathelicidin, utilizes for myl pep tide recep t or -like l (FPRL I as a recep t or t o che moattract hu 2man PeriPheral bl ood neutr oPhils, monoeytes, and T cells J .J Exp Med, 2000, 192:106921074.8Salvesen G, Parkes C, Abraha m s on M , et al . Human l ow 2M rkininogen contains three . cop ies

28、 of a cystatin sequence that are di 2vergent in structure and in inhibit ory activity for cysteine J .Pr oteinases B i ochem J, 1986, 234(2 :4292434.9B rian A, Luis Z . Che moattractants, extracellular p r otease, and theintegrated host defense res ponse J .Exp Hemat ol ogy, 2006, 34:102121032.10Du

29、XY, Zabel BA,Myles T, et al . The (1-14 frag ment of para 2thyr oid hor mone (PTH . activates intact and a m ino -ter m inally truneatedPTH 21recep t ors J .J B i ol Chem, 2009, 284(2 :7512758.11W itta mer V, Greqoire F, Robberecht P, et al . The C 2ter m inal non 2apep tide of mature che merin acti

30、vates the che merin recep t or with l ow nanomolar potencyJ .J B i ol Che m, 2004, 279(11 :99562313泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)JOURNAL OF T A I SHAN MED I CAL COLLEGE Vol 132No 1420119962.12W illia m s on MP, Madis on VB. Three -di m ensi onal strueture ofporeine C5ades A rg fr om I H nuclear magnetic res onance data J

31、.B i oehem istry, 1990, 29:289522905.13W ittamer V, Bondue B, Guillabert A, et al . Neutr ophil 2mediatedmaturati on of chemerin:a link bet w een innate and adap tive i m mu 2nityJ .J I m munol, 2005, 175(1 :4872493.14Kuligq P, Zabe1BA. Staphyl ococcus aureus 2derived staphopain,a potent cysteine p

32、r otease activat or of p las ma che merinJ .J I m 2munol, 2007, 178(6 :371323720.15Zabel BA , A llen SJ, Kulig P, et al . Che merin activati on by p r ote 2ases of the coagulati on, fibrinolytic, and inflammat ory cascades J .J B i ol Che m, 2005, 280(41 :34661234666.16Guillabert A,W itta merV, Bond

33、ue B, et al . Role of neutr ophil p r o 2teinase 3and mast cell chy mase in che merin p r oteolytic regulati on J .J Leukoc B i ol, 2008, 84(6 :153021538.17Sa m s on M, Edinger AL, St ordeur P, et al . Che mR23, a putativeche moattractant recep t or, is exp ressed . I n monocyte 2derived den 2dritic

34、 cells and macr ophages and is a corecePt or f SI V . s ome Pri m ary H I V -.I 1998, 168921700.18Penna G, L, al . Cutting edge:selective usageof che mokine recep t ors by p las macyt oid dendritic cellsJ .J I m 2munol, 2001, 167:186221866.19Methner A, Her mey G, Schinke B, et al . A novel G p r ote

35、in 2cou 2p led recep t or with homol ogy t o neur opep tide and che moattraetant recep t ors exp ressed during bone devel opmentJ .B i oehe m B i o 2phys Res Commun, 1997, 233:3362342.20Martenss on U, B ristul FJ. The mouse che merin recep t or gene, mc 2mklrl, utilizes alternative p r omoters f or

36、transcri p ti on and is regula 2ted by all 2trans retinoic acidJ .Gene, 2005, 350(1 :65277.21A rita M, B ianchini F, A liberti J, et al . Stereoche m ical assign 2ment, antiinfla mmat ory p r operties, and recep t or for the omega 23li p id mediat or res olvin E1J .J ExP Med, 2005, 201(5 :7132722.22

37、A rita M, Ohira T . Res olvin El seleetively interaets with leukot 2riene B4recep t or BLTI and Che mR23t oregulate infla mmati on J .J I m munol, 2007, 178(6 :391223917.23Par olini S, Sant or o A,Marcenar o E, et al . The r ole of che merin inthe col ocalizati on of NK and dendritic cell subsets int o infla med tissuesJ .B l ood, 2007, 109(9 :362523632.24Cash JL, Hart R, Russ A, et al . Synthe