99)華法林停藥后PTINR值持續(xù)偏高致嚴重出血1例

1、華法林停藥后PT/INR值持續(xù)偏高致嚴重出血1例徐航 張海霞 葛衛(wèi)紅（南京大學附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科 210008）關(guān)鍵詞 華法林 不良反應 藥學監(jiān)護1. 病例介紹患者，男，75歲，身高172cm，體質(zhì)量47Kg。1.1現(xiàn)病史：因“活動后心慌、胸悶8年余，加重伴水腫1月”入院。入院前，患者無明顯誘因下出現(xiàn)活動后心慌、胸悶、氣促，伴胸痛，休息后可緩解，活動能力明顯受限。無感冒發(fā)熱，無明顯咳嗽咳痰，腹脹，雙下肢水腫，端坐呼吸。超聲心動圖示（2010-06-03，鼓樓醫(yī)院）：二尖瓣脫垂伴重度關(guān)閉不全（部分腱索斷裂可能），主動脈瓣增厚鈣化伴輕-中度關(guān)閉不全，三尖瓣中度關(guān)閉不全，重度肺動脈高壓。為接受手

2、術(shù)治療，患者我院就診。1.2既往史：既往無結(jié)核病史。無肝炎病史。無外傷史。無糖尿病史。無高血壓史。1.3藥物過敏及不良反應史：患者否認既往有食物、藥物過敏史及不良反應處理史。2. 診斷結(jié)果與診斷依據(jù)2.1入院查體：T 36.2 P 92次/分 R 20次/分 BP 122/ 82mmHg，神志清，口唇無紫紺，頸靜脈充盈，氣管居中，胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞明顯干濕羅音，心尖搏動位于第6間左鎖骨中線外側(cè)0.5cm，心界左下擴大，律齊，心尖區(qū)可及/6級收縮期吹風樣雜音，腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹部未及包塊，腸鳴音正常，無杵狀指、趾，雙下肢浮腫。2.2輔助檢查（2010-11-10

3、）：超聲心動圖示：二尖瓣脫垂伴重度關(guān)閉不全（部分腱索斷裂可能），主動脈瓣增厚鈣化伴輕-中度關(guān)閉不全，三尖瓣中度關(guān)閉不全，重度肺動脈高壓。2.3入院診斷：二尖瓣脫垂伴關(guān)閉不全，主動脈瓣關(guān)閉不全，三尖瓣關(guān)閉不全，心功能級（NYHA）。3. 住院診治經(jīng)過患者入院后予強心、利尿、補鉀等治療，輔助檢查均未見特殊異常；心電圖：竇性心律，79次/分，左室高電壓。全胸片示：兩肺紋理增粗及右側(cè)少量胸腔積液，心影增大。冠狀動脈造影檢查示：各支冠脈均未見明顯阻塞性病變。患者于2010-11-15在全麻體外循環(huán)下行“二尖瓣置換（機械瓣）+主動脈瓣成形+三尖瓣成形”術(shù)，術(shù)程順利，術(shù)后予常規(guī)頭孢呋辛抗感染，卡托普利抑制心

4、室重構(gòu)、減輕心臟負荷，呋塞米利尿，極化液補液支持等治療；并予術(shù)后第三天開始服用華法林（芬蘭，3mg/片）進行抗凝治療3mg/天，每日監(jiān)測PT/INR值?；颊咝g(shù)后第3天， Bun 44mmol/L，Cr 369umol/L， ALT 455.1，AST 756.3；PT 16.6s，INR 1.44。術(shù)后第6天PT 31.0s，INR 2.64，停用華法林，繼續(xù)給予強心、利尿、補鉀等治療。術(shù)后第8天（停用華法林第3天），一般情況較差，精神萎靡，兩肺呼吸音粗，未及干濕性啰音。血常規(guī)：WBC 15.3×109/L，N 85.8，HGB 129g/L；PT 38.6s，INR3.13。下午1

5、5：30患者出現(xiàn)房顫心律，予胺碘酮后恢復竇性心律，予口服倍他樂克維持心室率治療。術(shù)后第10天（停用華法林第5天），HGB 117g/L；PT39.1s，INR3.15。術(shù)后第15天（停用華法林第10天），患者一般情況較差，呼吸急促，智能差，反應遲鈍，雙眼球右側(cè)凝視，左側(cè)瞳孔略大于右側(cè)，對光反應遲鈍，頸抵抗，四肢肌張力高，左側(cè)肢體輕癱(+)，雙側(cè)barbinski征(+)。頭顱CT示右側(cè)硬膜下血腫。家屬要求自動出院。4.分析與討論4.1瓣膜置換與抗凝治療機械瓣膜植入后的異常血流使內(nèi)皮細胞的正常排列順序被打亂，內(nèi)皮下組織直接暴露于血液中，凝血反應被激活，繼而導致血栓形成。此外，機械瓣表面帶有負電荷

6、，植入體內(nèi)后被一薄層血漿蛋白成分所覆蓋，其中纖維蛋白原最早而最多地吸附在瓣膜表面。血小板通過對血漿蛋白有很高親合力的糖蛋白復合物與纖維蛋白原發(fā)生粘連、聚集，形成血栓1。因此，心臟機械瓣膜置換術(shù)后需終生抗凝治療，目前幾乎一致的意見是長期應用華法林鈉。華法林鈉屬香豆素類抗凝藥物，通過競爭性抑制VitK環(huán)氧化物還原酶，阻斷體內(nèi)VitK循環(huán)利用過程，使體內(nèi)還原型VitK缺乏，進而導致凝血因子、前體不能正常羧化成為具有凝血活性的因子，從而發(fā)揮其抗凝作用2。4.2藥物治療相關(guān)指標監(jiān)測 口服華法林后通過監(jiān)測其對外源性凝血系統(tǒng)的影響來調(diào)整劑量。臨床常用標準化的PT，即國際標本化比值（INR，Internati

7、onal Normalized Ratio）來調(diào)整劑量。目前，美國心臟病學院/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）于2008年對2006年的心瓣膜疾病治療指南的更新中推薦心臟機械瓣膜置換術(shù)后的INR控制目標為二尖瓣2.5-3.5，主動脈瓣為2.0-3.03。而通過研究認為國人的機械瓣膜置換術(shù)后，INR控制在2.0-3.0為宜4。眾多研究認為，在華法林鈉抗凝應用過程中患者的個體差異大，發(fā)生抗凝過量出血的幾率較多，據(jù)國外報道，嚴重出血的發(fā)生率為3.0%/年，國內(nèi)報道出血率0.7%-10.4%/年。且我國的出血并發(fā)癥遠遠高于血栓的并發(fā)癥5。4.3抗凝過量的處理當患者抗凝治療過程中，出現(xiàn)明顯出血情況，INR

8、明顯升高時可采取以下3種措施：停用華法林鈉，INR可在停藥幾天后逐步回落；給予Vik1糾正；輸注新鮮血漿或凝血酶原復合物6。大劑量的靜脈給予維生素K，在重新使用華法林時可能導致一段時間的華法林抵抗，可達一周以上。4.4 抗凝治療方案及效果分析 該患者使用華法林4天，按常規(guī)每日3mg，共12mg。服藥第4天，PT/INR31.0/2.64，高于我們常規(guī)范圍1.8-2.5，立即停藥。停用華法林一周，PT/INR值無下降趨勢，并出現(xiàn)出血癥狀。分析導致INR值異常增高直至出血的原因考慮為以下幾點：基因因素。華法林療效個體差異大，臨床用藥劑量可以相差20倍左右?，F(xiàn)研究證實，華法林的個體差異與CYP2C9

9、和VKORC1的基因多態(tài)性是呈顯著相關(guān)7。現(xiàn)國內(nèi)外多家醫(yī)院、機構(gòu)均在用藥前測定患者的相關(guān)基因亞型，根據(jù)基因亞型來確定患者的服藥劑量。我院暫未開展此項檢測，臨床應用藥師只能按常規(guī)起始劑量為3mg/日給予，造成敏感患者劑量過量，INR值迅速升高。藥物相互作用?；颊咝g(shù)后一直使用二代頭孢抗感染治療，任何影響體內(nèi)維生素K吸收與利用的因素都會影響華法林作用的穩(wěn)定性，大量使用廣譜抗生素可抑制腸道細菌生長，使腸道內(nèi)合成維生素K明顯減少，增加華法林的出血風險?；颊咄Ｋ幍谌旒佑冒返馔?，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物抑制R-華法林在體內(nèi)的還原及R-及S-華法林的氧化過程8。華法林在肝臟被CYP同工酶1A2，2C19，2C9及

10、3A4代謝，而胺碘酮作為肝藥酶的代謝底物，可以抑制CYP1A2，2C9，2D6，3A4，3A5及3A7，從而減慢華法林在體內(nèi)的代謝，減少在體內(nèi)的清除。凝血功能低下9。患者在服用華法林抗凝治療的過程中，PT/INR值雖然最高僅為3.58，但剛剛經(jīng)歷手術(shù)打擊，且高齡患者，凝血功能低下，從而導致出血。血管脆性改變10。患者心臟功能長期處于低下狀態(tài)，年齡75歲，血管脆性發(fā)生改變，彈性降低，在相同的刺激力度下，更容易出現(xiàn)血管破裂。肝功能的影響。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，半衰期為36-42小時，患者術(shù)后肝功能一直不正常，從某種程度上也減弱了華法林的代謝，使其半衰期延長，導致即使在不服藥的情況下，血藥濃度

11、仍然下降不明顯。另一方面，停藥當天ALT 988.1，AST 2233.9，肝功能異常，從某種程度上抑制了自身凝血因子的產(chǎn)生，更易出血。患者自術(shù)后第8天（華法林停用第3天）HGB值開始持續(xù)下降，直至一周后出現(xiàn)顱內(nèi)出血的癥狀。顱內(nèi)出血不易觀察，初期往往被忽視，HGB的下降可能是出血的一種隱形表現(xiàn)和指標。此病例給醫(yī)護人員及藥師敲了個警鐘，觀察患者出血除了關(guān)注主訴和體征外，也因注重直接及間接的檢查結(jié)果。4.5藥學監(jiān)護 華法林的作用易受其他藥物、食物、遺傳、年齡、體重、疾病、環(huán)境等因素影響。美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)為藥學監(jiān)護(Pharmaceutical Care)制定標準方法和抗凝門診操作程序1

12、1。我國還沒有有關(guān)華法林治療指南，臨床用藥中常常缺乏有效監(jiān)測，患者依從性差。臨床藥師應對于接受華法林抗凝治療的患者積極開展藥學監(jiān)護工作。監(jiān)測患者凝血酶原國際標準化比值(INR)；根據(jù)INR比值擬定個體化給藥方案；監(jiān)測抗凝治療過程中出現(xiàn)的出血、血栓等不良反應；對患者進行用藥教育，提高治療依從性。隨訪。臨床藥師藥師以有規(guī)律的時間間隔系統(tǒng)地監(jiān)測患者，以評估治療潛在的副作用、再生的疾病、出血并發(fā)癥、藥物之間、藥物與疾病、藥物與食物的相互作用，以及生活方式變化、實驗室檢驗結(jié)果等。藥師或?qū)κ褂萌A法林的患者固定時間進行隨訪，有利于患者盡快達到穩(wěn)定的抗凝強度，同時減少不良反應，提高患者依從性。5 結(jié)論與啟示許

13、多研究認為老年本身即為出血和血栓栓塞的高危因素。Landefeld等12通過一組565例華法林抗凝治療研究認為，年齡超過65歲者增加出血危險性。Cannegieter等13的研究也證實高齡患者抗凝出血發(fā)生率更高。蘇綺等報道14，華法林引起出血并發(fā)癥的嚴重程度可能并不完全與血漿凝血酶原時間延長程度正相關(guān)。該病例提示我們在平時應用華法林過程中，除了關(guān)注PT/INR值，還應考慮患者本身身體狀況包括血常規(guī)、肝腎功能，藥物、食物疾病對抗凝的影響等。華法林過量引起的出血現(xiàn)象并不少見，但停藥后長時間PT/INR值仍不降低未見報道。筆者希望通過此病例報道，引起醫(yī)務人員與藥師認真的思考和討論，使華法林的臨床應用

14、尤其是特殊人群的應用更加安全。參考文獻1李保軍. 心臟機械瓣置換后的血栓形成因素及抗凝治療.國外醫(yī)學，心血管疾病分冊.2001,28(5):268-270.2 CHEN X,CHEN WZ,ZENG GY.Cardiovascular PharmacologyM.3rd ed.Beijing:People's Medical Publishing House,2003:770-771.Chinese3 BONOW RO,CARABELLO BA,CHATTERIEE K,et al.2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 20

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