ANCA相關(guān)性小血管炎的診治

1、ANCAANCA相關(guān)性小血管相關(guān)性小血管炎的診治炎的診治簡(jiǎn) 介ANCA相關(guān)性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis (AAV)包括：韋格納肉芽腫 ：Wegeners granulomatosis(WG)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：ChurgStrauss syndrome (CSS)顯微鏡下多血管炎：Microscopic polyangiitis (MPA)主要臨床表現(xiàn)ANCA（+），PR3或MPO；壞死性小血管炎，累及多個(gè)臟器；腎臟表現(xiàn)：寡免疫復(fù)合物型（型）新月體腎炎肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性

2、肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，多數(shù)病人可分別受累，問診問診眼眼“紅眼病紅眼病”、畏光流淚、視力下、畏光流淚、視力下降降耳：耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄咽鼓管炎，聲門下狹窄其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-約2/3受累。食道炎，潰瘍，出

3、血前列腺炎，睪丸炎整理ppt8皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累實(shí)驗(yàn)室檢查一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特異性指標(biāo)-ANCA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？綜合分析，一元論？如何判斷病情活動(dòng)？臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（63）全身非特異性表現(xiàn)（3）皮膚（6）粘膜（6）耳鼻喉（6

4、）肺（6）心血管（6）胃腸道（9）腎臟（12）神經(jīng)系統(tǒng)（9）耳鼻喉無0鼻分泌物/鼻堵2鼻竇炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新發(fā)聽力下降/耳聾6聲嘶/喉炎2聲門下受累 6BVAS達(dá)到達(dá)到25即為高危即為高危判斷復(fù)發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽(yáng)性或滴度4倍升高ESR和CRP？研究進(jìn)展-抗MPO抗體的模型 MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？小血管炎腎損害免疫病理和電鏡Pauci-immu

5、neIg 和補(bǔ)體（-）整理ppt16ANCA陽(yáng)性小血管炎腎臟免疫病理原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積+有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童： 6/9有Ig沉積臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測(cè)ANCA血管炎合并其他疾?。恐?療 進(jìn) 展以前為致命性疾?。粚?duì)于重癥患者，糖皮質(zhì)激素不能改善預(yù)后。1983年，F(xiàn)auci等報(bào)道，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺可以挽救生命。上述治療帶來許多近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，有些并發(fā)癥為致命性的。ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略誘導(dǎo)緩解治療長(zhǎng)期保護(hù)腎功能減少?gòu)?fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用治 療 建 議ANCA相關(guān)性血管炎的治療應(yīng)按疾病嚴(yán)重程

6、度分為不同的等級(jí)，并以此決定治療的力度(level of evidence 2B, grade of recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.誘導(dǎo)緩解期的治療對(duì)于全身性AAV患者，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺為首選的誘導(dǎo)緩解方案。靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較研究對(duì)象：149例伴有腎臟受累的AAV患者方案：靜脈CTX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2 mg/kg

7、/day(73例)與強(qiáng)的松龍合用隨診時(shí)間：9月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis- 2009 American College of Physicians靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較結(jié)果：9月后緩解率、中位緩解時(shí)間、腎功能改善程度：兩組間無差異復(fù)發(fā)例數(shù)：靜脈組13例，口服組6例達(dá)到緩解所需CTX累積劑量：靜脈組明顯低于口服組(8.2 vs 15.9 g, P500mol/L時(shí)，在上

8、述糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺方案的基礎(chǔ)上，血漿置換可改善腎臟預(yù)后。血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較研究對(duì)象：137例AAV患者，Scr500mol/L 隨機(jī)分為兩組血漿置換組（n=70），接受7次血漿置換甲基強(qiáng)的松龍組（n=67），接受共3000mg的靜脈輸注甲基強(qiáng)的松兩組均合用口服激素與環(huán)磷酰胺Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188.血

9、漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較結(jié)果： 3個(gè)月時(shí)患者存活且脫離透析比例，血漿置換組（69%）明顯高于甲基強(qiáng)的松龍組（49%）12個(gè)月后進(jìn)入ESRD風(fēng)險(xiǎn)血漿置換組明顯降低患者生存率及不良事件兩組間無差異.誘導(dǎo)緩解期的治療對(duì)于無重要臟器受累的AAV患者，建議使用甲氨蝶呤+糖皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)緩解方案，以避免環(huán)磷酰胺的毒性反應(yīng)。CTX與MTX的比較對(duì)于較輕型且腎功能正常的AAV患者，MTX組與CTX組相比緩解率相同MTX組達(dá)到緩解所需時(shí)間較長(zhǎng)MTX組復(fù)發(fā)率較高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of rem

10、ission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469.其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用利妥昔（ Rituximab, RTX）與CTX相比完全緩解率兩組間無差異對(duì)于初治患者，腎功能改善程度、不良事件和復(fù)發(fā)率兩組間無差異對(duì)于復(fù)發(fā)患者，RTX療效明顯優(yōu)于CTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J

11、Med 2010; 363: 211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221232.其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤維持緩解期的治療必要性缺乏維持性治療的AAV患者復(fù)發(fā)率高維持性治療至少應(yīng)持續(xù)1824月一部分患者不需長(zhǎng)期維持性治療（MPO陽(yáng)性，無呼吸道受累）維持緩解期的治療小劑量激素應(yīng)長(zhǎng)期維持，但具體維持時(shí)間有爭(zhēng)論。長(zhǎng)時(shí)間維持激素治療：復(fù)發(fā)率14 停用激素：復(fù)發(fā)率43誘導(dǎo)緩解期的感染問題成為住院期間或前3個(gè)月致死的主

12、要原因可有機(jī)會(huì)性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要點(diǎn)老年人：免疫抑制治療不可過于積極檢測(cè)T細(xì)胞計(jì)數(shù)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)防治療？復(fù)方新諾明？維持緩解期的治療硫唑嘌呤研究對(duì)象：144例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素CTX至少3月，達(dá)到緩解隨機(jī)分為2組：CTX組：1.5 mg/kg/dAZA組：2 mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素隨訪18個(gè)月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N En

13、gl J Med 2003; 349: 3644.維持緩解期的治療硫唑嘌呤結(jié)果：復(fù)發(fā)率：AZA組 11/71(15.5%), CTX組 10/73 (13.7%, P=0.65). 嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組 8/71(11%), CTX組 7/73 (10%).維持緩解期的治療AZA與MMF研究對(duì)象：156例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素CTX，嚴(yán)重者可給予血漿置換或大劑量激素沖擊治療，達(dá)到緩解隨機(jī)分為2組：MMF組：2000 mg/dAZA組：2 mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maint

14、enance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of print; doi:10.1001/jama.2010.1658.維持緩解期的治療AZA與MMF結(jié)果：復(fù)發(fā)率：AZA組 30/80, MMF組 42/76，(P=0.03). 嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組 13/80, MMF組 8/76, (P=0.12).腎功能及蛋白尿改善兩組間無差異維持緩解期的治療MTX與AZA相比，副作用較多，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與來氟米特（LEF）相比，因復(fù)發(fā)率過高（MTX組46），研究被迫中止。維持緩解期的治療LEF與AZA相比，復(fù)發(fā)率相似(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)副作用較多，尤其肝損害。缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。建議：病情出現(xiàn)小的波動(dòng)（minor relapse）時(shí)，可適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapse）時(shí)，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。