007清潔方法驗證操作規(guī)程

1、清潔方法驗證操作規(guī)程文件編碼版 本 號00代替文件清潔驗證管理標準代替文件編碼BPSQS09.005-02部門職務(wù)簽名日期起草人QA室文件管理員審核人QA室主管審核人質(zhì)量部副經(jīng)理審核人質(zhì)量部經(jīng)理批準人質(zhì)量受權(quán)人頒發(fā)部門質(zhì)量部生效日期分發(fā)份數(shù)Copy 分發(fā)部門質(zhì)量部生產(chǎn)部研發(fā)部總經(jīng)理辦公室事務(wù)部市場部事業(yè)部財務(wù)部人事行政部QA室QC室采購部倉儲組試劑盒車間細胞培養(yǎng)車間純化車間工程設(shè)備組1目的建立一個清潔驗證管理標準，使清潔驗證工作規(guī)范化、標準化和科學(xué)化。 2范圍本標準適用于本公司質(zhì)量管理體系的清潔方法的驗證。3職責3.1設(shè)備直接負責人：起草設(shè)備清潔驗證方案、報告；參與清潔驗證確保設(shè)備按照清洗規(guī)程

2、的要求進行相關(guān)的驗證活動；在引入新設(shè)備時負責評估其對于清潔驗證的影響；確保在符合法規(guī)的前提下對系統(tǒng)進行驗證和使用；確保系統(tǒng)的終端用戶/操作人員接受過相應(yīng)的培訓(xùn)。3.2 QC：起草相關(guān)分析方法的驗證草案和報告；確保按照相關(guān)的規(guī)程進行分析方法的驗證；負責檢測清潔驗證中的電導(dǎo)率、pH值及Toc。3.3 QA主管：驗證項目主計劃和相關(guān)驗證總結(jié)報告的準備和批準；按照驗證計劃中定義的行為，對相關(guān)驗證文件批準，例如標記物計算和選擇的文件；特別針對產(chǎn)品質(zhì)量方面的影響，對驗證項目提供GMP和法規(guī)的支持。3.4體系維護管理員：確保在清潔驗證中出現(xiàn)的偏差、變更、CAPA按照相應(yīng)的文件執(zhí)行。4內(nèi)容4.1清潔驗證的目的

3、：通過試驗結(jié)果證明所制定的清洗規(guī)程能是設(shè)備的清洗效果達到潔凈的要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。4.2清潔驗證的定義：清潔驗證是一個需要具有完備證明文件的過程，證明制藥行業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的清潔是有效的和一致的。通常清潔驗證包括以下內(nèi)容：擬定清潔方式，制定清潔規(guī)程、制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標準、取樣方法和檢驗方法）實施驗證、驗證的維護及再驗證。4.3擬定清潔方式，制定清潔規(guī)程選定清潔方法，常見的清潔方法有如下幾種：.1手工清洗：由操作人員拆、擦洗或用高壓水槍清洗，適用于無CIP裝置、內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的部件，其特點是投入少、但重現(xiàn)性差，可能產(chǎn)生二次污

4、染。.2自動清洗：由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能，適用于工藝復(fù)雜的配制罐及管道系統(tǒng)、專門配置的CIP清洗裝置，其特點是重現(xiàn)性好，但若設(shè)備構(gòu)成復(fù)雜，有存在死角的風(fēng)險。.3半自動清洗：以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程，適用于系統(tǒng)中有結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的部件，這些固件以CIP方式可能難以達到清洗要求，需要從系統(tǒng)中拆卸下來清洗，除此之外部分可以實現(xiàn)CIP清洗。清潔效率，清潔效率和流速密切相關(guān)，湍流時的清潔效率明顯優(yōu)于層流時的清潔效率。雷諾數(shù)定義如下：流體密度：流體流速：特征距離，管道內(nèi)直徑：動態(tài)流體黏度.1盲管和垂直管路：通常為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52m/s；為了有效

5、和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D2.0。.2容器內(nèi)壁：通常要求雷諾數(shù),使流體在容器內(nèi)壁達到湍流。 CIP清洗中應(yīng)防止容器底部積水。 噴淋球覆蓋率檢查，噴淋球噴淋時，將溶液噴于容器上部，為確保其能覆蓋容器上表面全部位置，應(yīng)進行噴淋球覆蓋率檢查。噴淋球覆蓋率檢查常用核黃素（維生素B2）覆蓋測試檢查法，其檢查步驟如下：.1把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面。.2干燥。.3按照預(yù)定的SOP啟動CIP進行清洗。.4干燥。.5采用黑光燈檢查。.6合格標準：無核黃素殘留，在黑光燈檢查下無熒光。清潔劑的選擇，應(yīng)根據(jù)殘留物性質(zhì)選擇合適的清潔劑。堿性較強的清潔劑最好采用在線清潔的方法，避免清洗人

6、員操作時的風(fēng)險。清潔劑的選擇原則如下：.1高效清洗，具有廣譜性。.2不宜提倡使用家用清潔劑（成分質(zhì)量微生物等不確定）。.3選擇組分簡單成分含量確定的清潔劑（酸、堿溶液、高錳酸鉀溶液）。.4容易檢查。.5穩(wěn)定性好毒性低，使用安全。.6與設(shè)備或環(huán)境材料的相容性。.7費用較低。.8常見各類清潔劑作用機理如下表：成分作用/機理水可溶性堿/酸堿性/酸性物質(zhì)，溶解，水解溶媒溶解度，增溶作用表面活性劑濕潤，增溶，乳化，分散螯合劑結(jié)合鈣與鐵助洗劑增強去垢能力分散劑懸浮固體顆粒氧化劑氧化作用，殺滅微生物制定清潔規(guī)程.1參照設(shè)備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，以期每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其

7、清洗，并獲得相同的清潔效果。.2清潔規(guī)程應(yīng)至少對以下方面做出規(guī)定：.2.1時限規(guī)定：生產(chǎn)結(jié)束至清洗前的最長時間間隔。.2.2 系統(tǒng)拆卸。.2.3 預(yù)清潔。.2.4 清潔劑：名稱、成分、規(guī)格。.2.5 清潔溶液：配制方法、濃度、溶液量、配制用水質(zhì)量。.2.6 清潔方式和清洗工藝參數(shù)：時間、溫度、流速，壓力（CIP）及頻次。.2.7 消毒或滅菌：消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量。.2.8 裝配：按說明書、示意圖要求裝配。.2.9 干燥：明確方式和參數(shù)。.2.10 檢查：符合設(shè)定標準，包括目檢。.2.11 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。.2.1

8、2清潔工具的清潔。分析方法的驗證.1取樣方法的驗證.1.1棉簽擦拭法的驗證.1.1.1 準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板。.1.1.2將待檢測物溶液定量裝入校驗的微量注射器。.1.1.3在鋼板上涂抹面積一般為,個方塊大小。.1.1.4自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板。.1.1.5用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進行擦拭取樣。.1.1.6重復(fù)以上步驟3次。.1.1.7將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑,超聲。.1.1.8用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD, 回收率不低于50%，回收率RSD應(yīng)不大于20%，回收率計算公式如下：.1.2

9、淋洗水取樣方法的驗證淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗證；定量檢查應(yīng)做回收率驗證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。.1.3接觸碟法，接觸碟法適合微生物取樣，不需要驗證。優(yōu)點：直觀；缺點：微生物超過一定數(shù)量后無法計數(shù)。.1.4在選擇取樣方法時一是要綜合考慮棉簽擦拭法和淋洗水取樣法的優(yōu)缺點，二是要考慮所有驗證的設(shè)備的優(yōu)缺點，綜合以上因素才能達到預(yù)期的取樣目的和驗證效果。

10、.1.4.1棉簽擦拭法的優(yōu)點：可以對可能用直接方法取樣而難于清潔的區(qū)域進行評估，從而確立每個單位面積上污染物或殘留物的水平；直接反映特殊部位殘留物；干燥的或不溶解的殘留物可以通過物理轉(zhuǎn)移方法取樣；可靈活選擇適當?shù)娜軇┻m用殘留物性質(zhì)。.1.4.2棉簽擦拭法的缺點：取樣材料類型及其對檢驗數(shù)據(jù)的影響，因為取樣材料可能會干擾檢驗。例如，取樣簽上用的膠合劑會影響對樣品的分析；不能接觸某些區(qū)域；棉簽可能對回收率帶來影響；由于人工的操作和抽取的效果，再現(xiàn)性是值得懷疑的。同時還要考慮的因素包括藥簽的供應(yīng)商，擦拭的區(qū)域，藥簽的使用數(shù)量，是濕的或干的藥簽，對藥簽的處理和擦拭的技術(shù)。.1.4.3淋洗水法的優(yōu)點：方便

11、；取樣面積大；對無法直接取樣的系統(tǒng)或不經(jīng)常拆卸的系統(tǒng)進行取樣和評估。.1.4.4淋洗水法的缺點：受被取樣物的溶解性影響，殘留物或污染物也許不能溶解。.2檢驗方法的驗證.2.1對用于清潔驗證的檢驗方法的定量要求不必像成品質(zhì)量檢驗?zāi)菢訃栏?，通常的驗證項目包括：專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗。一般要求線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的50150；代表精密度的RSD10；回收率可與取樣的回收率結(jié)合進行。通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不相同?；厥章?回收率的分析方法驗證參見4.3.7.1.1。綜合回收率不低于75%，回收率的RSD應(yīng)不大于10%,將測定的

12、回收率中的最低值作為矯正因子f,樣品的測定結(jié)果除以矯正因子表示樣品的實際量。精密度:精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標準偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD應(yīng)不大于10%。淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實驗。線性/范圍:線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。定量檢查應(yīng)至少測試5個濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98；濃度范圍應(yīng)達到殘留物限度的50150。淋洗法和棉簽法用于限度檢查

13、時不需做線性/范圍驗證。檢測限和定量限:檢測限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗條件下，試樣中被測物能被準確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準確度和精密度。淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實驗。通常檢測限是指信噪比為3:1時被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時被分析物的濃度。專屬性:專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準確測出被測物的特性。評價空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾,通常采用的驗證方法為：進針空白溶劑評價溶劑干擾、進樣量為0評價系統(tǒng)干擾、進針棉簽浸泡的溶劑評價棉簽干擾。樣品溶液穩(wěn)定性:

14、通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時，測定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。系統(tǒng)適用性:定量檢查測定時， 應(yīng)制備2份對照品，對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD不應(yīng)超過10%。 限度檢查時溶液的進樣順序:限度檢查測定時測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。4.4制定驗證方案設(shè)備的評估，設(shè)備評估用來確定哪些設(shè)備是多個活性成分共同接觸的，即：共用設(shè)備；那些設(shè)備是某個產(chǎn)品/活性成分單獨使用的設(shè)備，即：專用設(shè)備。該設(shè)備評估將計算出共用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積以計算殘留限度的接受標準。評估的一個關(guān)鍵點是確定哪些設(shè)備是包括在清潔驗證中的，哪些設(shè)備是不包括在清潔驗證中的。按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分

15、為三類：.1產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，例如：溶液罐、儲存桶。對于產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。.2非產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備。例如：封閉設(shè)備的外表面。對于非產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔一般不會造成產(chǎn)品間的交叉污染。.3非直接或偶然產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及，沒有和產(chǎn)品直接接觸但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備。例如：冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、機械監(jiān)護裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對于非直接產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。.4通常清潔驗證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)

16、備是否包括在內(nèi)依實際情況而定。一次性單用途設(shè)備（如硅膠管）可不包括在清潔驗證中。.5設(shè)備表面積的確定.5.1應(yīng)測定每個設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計算殘留限度的接受標準。.5.2產(chǎn)品接觸面積測定的準確度應(yīng)具有實際意義，不必絕對地精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計算和測量。.5.3測量的原始記錄和計算將作為原始數(shù)據(jù)進行保存。清潔規(guī)程的評估.1目標化合物的選擇，一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物都制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法

17、是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，我們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。.1.1目標化合物一般要考慮的特性溶解性風(fēng)險。毒性、藥理。難于清洗，如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力。配方，配方中包含難以清洗的油脂、色料或矯正劑的產(chǎn)品（顏色、香味與味道）。生產(chǎn)量高的品種（生產(chǎn)頻率高得產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率）。清洗過程如果使用清洗劑，則其殘留物也視為標記物。.2最難清潔部位確認，凡是死角、清洗劑不易接觸的部位如帶密封圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大、容易吸附殘留的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最

18、難清潔的部位。.3殘留限度的計算和可接受標準.3.1以目檢為依據(jù)的限度，若設(shè)備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低于的殘留。目測要求不得有可見的殘留物，在每次清洗完后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄，此項檢查應(yīng)該作為清潔驗證接受限度的第一個接受標準。.3.2化學(xué)殘留可接受限度，計算化學(xué)殘留可接受限度有2種方法：生物活性（最低日治療劑量的1/1000）和濃度限度(10ppm)。在考慮可接受殘留限度時，應(yīng)綜合考慮兩種方法，選擇最嚴格得標準作為清潔驗證合格標準。.3.3常用的接受限度標準計算公式如下：.3.3.1基于治療劑量的計算標準（生物活性可接受限度）：最低日治療劑量的1/

19、1000計算公式如下： mg/kg最大允許攜帶量 活性成分mg mg最大日服用量，如每日服用的總片重 mg與kg的換算因子 安全因子，制劑的安全因子一般為1000 .3.3.2一般標準（濃度限度）(10ppm),即.3.3.3基于毒性數(shù)據(jù)的計算標準，安全量NOEL可基于前一產(chǎn)品(X)的(半數(shù)致死量)按照下列公式計算：mg安全量mg/kg活性成分的半數(shù)致死量：70kg，成人平均體重：安全參數(shù)基于NOEL，計算前一產(chǎn)品的可接受的每日攝入量(ADI)：活性藥物成分mg可接受的每日攝入量：對于藥品，安全因子為1000如后一產(chǎn)品(Y)最大日劑量(MDD)已知，后一產(chǎn)品(Y)最大日服用量(MDD)中允許攜

20、帶的前一產(chǎn)品X的最大量(MACO)按以下公式計算：mg/kg最大允許攜帶量：活性藥物成分mg可接受的每日攝入量：mg和kg換算因子：mg最大日服用量，如每日服用的總片重.3.4清潔劑殘留的計算，清潔劑殘留限度常用毒性數(shù)據(jù)計算法，詳細見.3；如果經(jīng)風(fēng)險評估認為合理，清潔劑的殘留限度可以用NOEL和ADI之外的方法計算（例如，通過限度測試，如最終淋洗水的總有機碳或電導(dǎo)率）。.3.5輔料殘留的標準，通常輔料的清潔限度適用目測即可，詳細見4.4.2.3.1。.3.6微生物水平的確定,清洗的微生物驗證可以和清洗的化學(xué)驗證同步進行。其限度標準如下：潔凈度級別表面微生物接觸碟A1B5C25D30檢驗方法.1

21、 pH：對氫離子非常敏感，用于清潔程序中的酸和堿的追蹤。具體操作參考pH值測定操作規(guī)程。.2電導(dǎo)率：對所有離子敏感，（當TOC，pH和電導(dǎo)率聯(lián)合使用時，在清潔驗證分析方法中被證明是非常有效的）。具體操作參考電導(dǎo)率測定操作規(guī)程。.3 TOC：總有機碳分析儀是非常靈敏的，但不是特定的。應(yīng)該和pH與電導(dǎo)率一起使用。具體操作參考總有機碳測定操作規(guī)程、GE Sievers 900便攜式總有機碳分析儀操作規(guī)程。.3.1使用Toc測定淋洗液中活性成分殘留時，由于無法區(qū)分測試到的碳來自前一批產(chǎn)品活性成分、輔料還是清潔劑，這種情況下，測試出來的總有機碳應(yīng)認為全部來自前一產(chǎn)品的活性成分。.3.2基于的擦拭限度mg

22、/kg最大允許攜帶量kg后一產(chǎn)品的最小批量 ：擦拭面積：目標化合物碳含量，用百分數(shù)表示：目標化合物的回收率所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備總表面積：擦拭稀釋溶液的體積（水）在計算限度時，各參數(shù)可考慮從可選的數(shù)值中選擇“最差條件”，例如設(shè)備總表面積選擇最大數(shù)值，而后一產(chǎn)品的批量選擇最小的數(shù)值，這樣計算出的限度也是最嚴格的。.3.3基于的淋洗限度：最高允許攜帶量：目標化合物碳含量，用百分數(shù)表示：目標化合物的Toc回收率 ：淋洗水體積4.5驗證的實施清潔驗證實施的基本要求.1設(shè)備清潔驗證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗并證明設(shè)備按規(guī)定的SOP 清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標準。.2清潔驗證需作3批。.3驗證方案起草人對所有人員進行培訓(xùn)。.4風(fēng)險評估。.5由經(jīng)培訓(xùn)人員實施。.6按規(guī)程進行清潔過程。.7按方案及取樣規(guī)程取樣。.8按檢驗方法檢驗，樣品登記和檢驗記錄。.9偏差說明，偏差記錄和調(diào)查記錄，糾正結(jié)果。.10有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：前一品種最小日劑量（殘留的影響）、后續(xù)產(chǎn)品