化膿性腦膜炎的臨床研究進(jìn)展

1、化膿性腦膜炎的臨床研究進(jìn)展         08-03-20 10:04:00     作者：余佳 綜述，蔡方成    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  化膿性腦膜炎The progress in clinical research of bacterial meningitis             化膿

2、性腦膜炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)化腦）是小兒常見(jiàn)的嚴(yán)重顱內(nèi)感染疾病。自上世紀(jì)九十年代，多數(shù)西方國(guó)家開(kāi)展B型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae type B，簡(jiǎn)稱(chēng)Hib）結(jié)合疫苗（conjugate vaccines）常規(guī)接種，使該菌引起的化腦發(fā)病率有了顯著下降，但是其后遺癥發(fā)生率卻沒(méi)有得到明顯改善1，2 。在眾多發(fā)展中國(guó)家醫(yī)療衛(wèi)生水平較差，疫苗未得到推廣，因而化腦的總發(fā)病率及病死率仍然居高不下1-4 。因此，化腦仍是全世界導(dǎo)致兒童死亡及后遺癥發(fā)生的重要原因。本文對(duì)近年來(lái)兒童化腦的流行病學(xué)變化、抗生素選擇、細(xì)菌耐藥性、地塞米松的使用和后遺癥等方面的新認(rèn)識(shí)作一回顧。 1 流行病學(xué)研究進(jìn)展

3、     在發(fā)達(dá)國(guó)家，新生兒化腦的主要病原菌仍是B群鏈球菌（GBS），其次為革蘭陰性腸桿菌。在發(fā)展中國(guó)家，雖然革蘭陰性腸桿菌及金黃色葡萄球菌仍是主要致病菌，但GBS腦膜炎的發(fā)病率也在逐漸增加1 。    對(duì)于嬰兒和小兒，近年化腦的流行病學(xué)有了較大變化。在主要致病菌即流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌中，流感嗜血桿菌腦膜炎的發(fā)病率有了明顯下降，其原因在于Hib結(jié)合疫苗在許多發(fā)達(dá)國(guó)家的推廣，使Hib腦膜炎的發(fā)病率減少了99%。大部分學(xué)者認(rèn)為，現(xiàn)在發(fā)達(dá)國(guó)家的病原菌也以肺炎鏈球菌為主了5-7 ，但也有個(gè)別的研究發(fā)現(xiàn)腦膜炎萘瑟菌引

4、起的腦膜炎發(fā)病率高于肺炎鏈球菌8 。盡管如此，從全世界范圍來(lái)看，Hib仍是兒童化腦的重要病原菌之一，因?yàn)樵撘呙缰辉?0多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家得到常規(guī)接種，而在眾多的發(fā)展中國(guó)家因?yàn)榻?jīng)濟(jì)方面的限制沒(méi)有得到推廣，故全球Hib腦膜炎的發(fā)病率只下降了6%2 。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為亞洲兒童Hib感染的發(fā)生率較低，但有作者通過(guò)對(duì)18個(gè)亞洲國(guó)家的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)在2000多例亞洲患兒中，Hib是兒童化腦的最主要病原菌9 ，目前這個(gè)觀點(diǎn)尚未得到進(jìn)一步證實(shí)。此外，美國(guó)自2000年批準(zhǔn)對(duì)嬰兒常規(guī)使用一種7價(jià)的肺炎鏈球 菌結(jié)合疫苗后，其國(guó)內(nèi)侵襲性肺炎鏈球菌感染性疾病減少了90%，如果該疫苗能得到廣泛的應(yīng)用，也許會(huì)對(duì)全世界兒童化腦

5、的流行病學(xué)產(chǎn)生新的影響1 。    對(duì)于大于5歲的兒童，肺炎鏈球菌和腦膜炎萘瑟菌仍是化腦最主要的病原菌。 2 關(guān)于預(yù)后的研究進(jìn)展     隨著抗生素及支持治療手段的不斷發(fā)展，發(fā)達(dá)國(guó)家的化腦患兒存活率有了明顯改善，總死亡率低于10%，腦膜炎球菌腦膜炎低于5%，但是持續(xù)性后遺癥的發(fā)生率仍沒(méi)有明顯下降，約10%到大于30%1 。一個(gè)對(duì)來(lái)自多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的研究結(jié)果的綜合分析顯示，在1602個(gè)患兒中死亡率為4.2%，但是存活者中有16.4%發(fā)生了后遺癥，并且這個(gè)數(shù)字還不包括發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥的病例2 。在許多發(fā)展中國(guó)家，化腦的發(fā)病率、病死率

6、及后遺癥發(fā)生率都居高不下，每年在發(fā)展中國(guó)家有400000兒童發(fā)生Hib腦膜炎，其中近30%患兒死亡，另有30%遺留了嚴(yán)重的功能障礙2 。因此如何防止和早期發(fā)現(xiàn)后遺癥是化腦患兒治療隨訪的重要內(nèi)容。在此我們主要介紹聽(tīng)力損害及遠(yuǎn)期后遺癥的情況。    耳蝸導(dǎo)水管和聽(tīng)神經(jīng)受炎癥波及可引起5%30%的化腦患兒聽(tīng)力受損1 ，這在各種原因引起的聽(tīng)力損害中占到了6.5%10 。有實(shí)驗(yàn)證明這種聽(tīng)力損害發(fā)生在病程的初期，且與確診前的癥狀持續(xù)時(shí)間、病情嚴(yán)重程度和開(kāi)始有效治療的時(shí)間無(wú)關(guān)11 。通常認(rèn)為，早期合并使用地塞米松治療可以減少聽(tīng)力損害的發(fā)生1，6，11-13 。因?yàn)槁?tīng)力損害是化膿

7、性腦膜炎最常見(jiàn)的后遺癥之一，且幼年患者輕中度的聽(tīng)力損害在日常生活中不易被發(fā)現(xiàn)，因此有作者認(rèn)為，所有化腦患兒均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)10 。    目前研究顯示，化腦的存活患兒中約有50%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥，其中約一半存在明顯的功能障礙，如聽(tīng)力和視力損害、語(yǔ)言障礙、精神發(fā)育遲滯、運(yùn)動(dòng)障礙和驚厥，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，許多患兒會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)和行為方面的問(wèn)題2，14，15 。在一個(gè)澳大利亞開(kāi)展的研究中，作者發(fā)現(xiàn)在化腦12年后，130個(gè)兒童中有41%存在不同程度的功能障礙，而正常對(duì)照組中只有11%，其中患兒組的學(xué)習(xí)和行為障礙發(fā)生率均明顯高于正常對(duì)照組（分別為11%3%和25%7%）1

8、4 。而另一個(gè)來(lái)自美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，有29%的腦膜炎球菌性腦膜炎患兒存在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，并且有43%的患兒因神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、學(xué)習(xí)和行為障礙等問(wèn)題在學(xué)校留級(jí)，明顯高于其同胞對(duì)照組（23%）和普通對(duì)照組（11%）15 。 3 治療進(jìn)展    3.1 抗生素的選擇     化腦抗生素的選擇始終遵循以下原則:（1）對(duì)病原菌敏感;（2）在CSF中濃度高;（3）能快速殺菌達(dá)到無(wú)菌化1，12 。新生兒的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)性用藥為氨芐西林加一種氨基糖苷類(lèi)抗生素。由于氨基糖苷類(lèi)可引起腎臟和聽(tīng)力損害，且已有耐氨基糖苷類(lèi)革蘭陰性腸桿菌的出現(xiàn)，在美國(guó)等國(guó)

9、家現(xiàn)在選用氨芐西林加頭孢噻肟。頭孢曲松可能會(huì)影響膽紅素和白蛋白的結(jié)合，并且對(duì)腸道菌群也有抑制作用，因此不推薦新生兒使用1 。    對(duì)于>1月的患兒，廣譜的第三代頭孢菌素是最合適的經(jīng)驗(yàn)性選擇，它們使用安全，對(duì)常見(jiàn)的化腦病原菌殺菌活性強(qiáng)，且在CSF中濃度高。    目前，全世界關(guān)于耐藥性肺炎鏈球菌的報(bào)道逐漸增加，全球有25%40%的肺炎鏈球菌菌株對(duì)青霉素耐藥1 ，另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，有31%的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥，16%對(duì)頭孢曲松耐藥8 。因此，盡管大部分化腦患兒均適于上述經(jīng)驗(yàn)性治療，但隨著肺炎鏈球菌腦膜炎的相對(duì)發(fā)病比例的增加及其

10、耐藥菌株的增加，這種傳統(tǒng)治療方案的可靠性下降了。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)感染性疾病分會(huì)在2000年推薦，對(duì)于年齡大于1月的確診或可疑的化腦患兒，經(jīng)驗(yàn)性用藥方案為萬(wàn)古霉素加頭孢噻肟或頭孢曲松6，12 。美國(guó)、荷蘭等國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始使用這種治療方案1，6，12，16 。目前認(rèn)為，萬(wàn)古霉素對(duì)耐藥性肺炎鏈球菌的治療效果是可靠的，并且有試驗(yàn)證明早期加用萬(wàn)古霉素治療的患兒，即使感染的是耐內(nèi)酰胺酶的肺炎鏈球菌，其CSF中也不存在滅菌延遲6 。    雖然現(xiàn)在還沒(méi)有關(guān)于萬(wàn)古霉素治療多耐藥性肺炎鏈球菌失敗的病例報(bào)道，但是在個(gè)別的體外及體內(nèi)試驗(yàn)中已經(jīng)分離出了對(duì)萬(wàn)古霉素具有耐受性的肺炎鏈球菌菌株，所謂

11、耐受性即能夠被萬(wàn)古霉素抑制，但不能被殺滅1 。而且，在美國(guó)、南非已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)青霉素不敏 感的腦膜炎萘瑟菌菌株1，12 ，因此新的抗生素正在被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。氟喹喏酮類(lèi)抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星對(duì)多耐藥性的肺炎球菌具有潛在的效果，因其具有較強(qiáng)的殺菌活性和較高的CSF濃度，即使在使用了地塞米松后也是如此12 。研究顯示曲伐沙星對(duì)肺炎球菌，包括多耐藥菌株的抗菌活性高（MIC 90 =0.125g.mL），并且它對(duì)流感嗜血桿菌（MIC 90 =0.03g.mL）和腦膜炎萘瑟菌（MIC 90 =0.008g.mL）殺菌活性也很強(qiáng)，對(duì)血腦屏障的滲透性很好，即使是對(duì)沒(méi)有炎癥的腦膜也是如此，其在CSF中的濃度大于血清濃度的25%8 。一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)證明，曲伐沙星與頭孢曲松加或不加萬(wàn)古霉素治療化腦患兒的效果是等同的，兩個(gè)治療組的細(xì)菌殺滅率、治愈率、嚴(yán)重后遺癥發(fā)生率和死亡率在治療結(jié)束及隨訪時(shí)都是相似的。但是，在這個(gè)試驗(yàn)中也出現(xiàn)了一例不明原因的肝損害患兒，因此，在正式應(yīng)用于臨床前，氟喹諾酮抗生素的使用安全性還應(yīng)得到進(jìn)一步驗(yàn)證8 。    有資料顯示，利福平作為一種抗生素，不僅對(duì)常見(jiàn)腦膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同時(shí)兼具人類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體的配體和激活劑的作用，故能起到與地塞米松相似的抗炎作用17，18 。在一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中，作者對(duì)比了利福平和頭孢