曼尼希反應及其不對稱合成

1、有人曾今說過這句名言：“宇宙是不對稱的，生命世界也是不對稱的。”誠然，自然界往往大量存在物質的其中一種手性異構體，例如自然界中存在的氨基酸為L-構型，而蛋白質與DNA又都是右旋的螺旋構象。雖然從分子式上看，這些物質一模一樣，化學性質也幾乎沒有差別，但其空間結構存在差異，構成了實物與鏡像的關系，不能重疊。令人類驚醒的是，這些被稱為對映異構體的藥物等化合物的異構體往往表現(xiàn)出不同甚至相反的生物活性。因而，從事化學制藥需要克服的一個困難之一就是如何獲得對映體純的化合物。要想獲得對映體純的化合物，就離不開不對稱有機合成。隨著科學的不斷發(fā)展，不對稱有機反應在測定手性化合物的相對和絕對構型以及制備光學活性有

2、機化合物等方面都發(fā)揮了非常重要的作用，尤其是在制藥工業(yè)方面。由于不對稱有機反應的迅速發(fā)展，使得越來越多的藥物得到更多的制備。其中-氨基酸衍生物是藥物中間體的重要組成部分，然而大部分都不是天然就有的。因此，不對稱的Mannich反應是合成光學-氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介紹滿Mannich反應歷史及其不對稱合成。Mannich反應的歷史及其反應機理在大約19世紀末的時候就有人利用了以酚作酸組分的曼尼希堿，并且申請了專利。之后，Tollens、L.Henry等人發(fā)現(xiàn)了其他類型的曼尼希反應，包括以硝基烷和伯硝胺作酸組分的反應，但均沒有意識到其重要意義。直到1912年，曼尼夕用沙利比林和烏洛

3、托品反應，得到一個難溶于水的沉淀。此產物的結構在一年之內得到了解釋，促使他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應進行了深入的研究，從而奠定了曼尼夕反應的基礎。說到曼尼夕，就不得不提一下托品酮。托品酮的合成是曼尼夕反應最經典的例子。托品酮最早的全合成是由德國化學家Willstatter在1902年完成的。這是一項很優(yōu)秀，很杰出的工作，也是當時合成化學的典范。因此，他在1915年獲得了諾貝爾化學獎。Willstatter以環(huán)庚酮作為起始原料，盡管路線每一步的產率都不低，但由于步驟較多，使得總產率大大降低，只有可憐的0.75%。當然，在20世紀初能人工合成出結構如此復雜的化合物，已經是對有機合成

4、化學發(fā)展的很大貢獻。這是早期在實驗室裝備復雜天然產物的重要事件之一。這一份子的裝配成功，標志著多步全合成的誕生。另外Willstatter在1898年已經成功以托品酮為原料，合成了大名鼎鼎的可卡因，并且闡明了可卡因的結構，這足以證明他是一位配得上諾貝爾化學獎的杰出化學家。以下是他合成托品酮的路線：然而，在1917年英國化學家Robinson創(chuàng)造了簡短的托品酮合成法。他僅以結構簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，僅通過三步反應(一鍋反應)就合成了托品酮，而且產率達到17%，經過改進后可以超過90%。1947年他也獲得了諾貝爾化學獎。以下是他的合成路線：Mannich反應，是指

5、含有活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結果一個活潑氫被胺甲基取代，因而又被稱為胺甲基化反應，所得產物被稱為Mannich堿。 反應機理如下：首先，羰基質子化，胺對羰基發(fā)生親電加成，去質子，氮上的電子轉移，水離去，便得到一個亞胺離子中間體。醛在酸性條件下容易形成烯醇式結構，亞胺離子作為親電試劑，被活潑氫化合物的烯醇式結構進攻，失去質子，便得到產物。手性催化劑催化的不對稱Mannich反應2000年，List首次報道了以L-脯氨酸為催化劑，DMSO作為溶劑室溫反應12-48小時，催化丙酮、醛、對甲氧基苯胺的直接不對稱Mannich反應，而且研究了不同脂肪醛和芳香醛對Mannich反應

6、產物和對映選擇性的影響，Mannich產物產率35%-90%，ee值70%-96%。以下是脯氨酸催化的不對稱Mannich反應機理：首先脯氨酸先與酮生成烯胺中間體，醛和胺生成亞胺，二者發(fā)生親核加成反應后再水解就得到相應的Mannich反應產物和催化劑脯氨酸。手性輔助試劑誘導不對稱Mannich反應薄荷醇類手性輔助試劑2010年，Periasamy小組在TiCl4,Et3N，用薄荷醇丁酯與亞胺進行Mannich反應，也得到順式的Mannich加成產物，Mannich反應產率達到78%，syn/anti達到96:4實現(xiàn)不對稱Mannich反應的新方法1.陰離子結合催化下的氨基酯的不對稱曼尼希合成（

7、Asymmetric Mannich Synthesis of Amino Esters by Anion-BindingCatalysis）概述這種新方法由Masayuki Wasa等人利用手性氨基硫脲（圖1.）催化通過其對奪取氯甘氨酸脂（圖2.）上的氯來產生亞胺離子中間體，并生成去質子化的烯醇化合物（圖3.），碳骨架形成產生了一個非共價的催化體系，由于形成了一定的空間位阻，阻止了分子從空間位阻效應大的方向進攻，從而提高了反應的立體選擇性，得到了人們期待的產物 1 2. 3.優(yōu)勢亞氨基脂穩(wěn)定性較差，若所要實現(xiàn)的Mannich反應需要亞氨基脂中間體則實驗制備繁瑣，并且需要嚴格控制催化反應條件，

8、為了克服這一障礙-haloglycine esters 和 -amidoSulfones等已被開發(fā)來克服這些缺點，但是這些反應體系仍需要多鍋操作。為了亞氨的生成通常使用過量的堿。（圖4） 為使氨基脂生成亞胺中間體，先加入NH3或KF試劑。再加入手性催化劑催化反應。 4. 為了克服這些限制Masayuki Wasa等人設想運用手性雙官能團催化劑，同時產生亞氨和引發(fā)烯醇的不對稱加成。Masayuki Wasa等人成功利用手性硫脲促進陰離子從中性有機體剝離，產生高活性的陽離子中間體（圖5.）。 5. Masayuki Wasa等人開發(fā)的陰離子結合催化下的氨基酯的不對稱曼尼希合成優(yōu)勢在于成功地把原來的

9、多鍋反應轉變成一鍋反應，減少了操作步驟，提高了產率。反應影響因素溫度，反應底物，酸堿度等通過對反應底物的研究，Masayuki Wasa等人發(fā)現(xiàn)當氨基酯中氮原子一端相連的是芐氧羰基（Cbz）時反應的立體選擇性最高，當為三氟乙酸（TFA）時選擇性低。1-3-二酮類能有效地與1-Cbz反應，并且當溫度為-30度時立體選擇性達到最佳。同時酮脂與1-Cbz反應也具有較高的選擇性，然而脂肪族1,3-二酮與1-Cbz反應的e.e.值較低。由于反應副產物鹽酸（HCl）對催化劑有害，當加入三乙胺時對反應產生顯著的積極影響實驗證明當加入25%的三乙胺時效果最顯著。商業(yè)價值此成果具有很好的實用性，可通過一鍋法來進

10、行富對映體的合成。第一步完成后通過減壓方式來除去體系中的乙酸（AcOH）氯化鋁（AlCl3），反應只生成少量副產物。圖（6.）為Masayuki Wasa等人提出的一鍋法大規(guī)模合成“3a”的方法。 6.可能的反應機理（1） 陰離子剝離過程 （Anion Abstraction）硫脲催化劑奪從1-Cbz奪取氯，以形成硫脲酰亞胺氯中間體（A），叔胺部分與二羰基化合物生成胺結合的烯醇化合物（B），二羰基化合物進攻附近的亞胺離子，得到一種對映體。 特點：此機理要求酸性亞胺離子中間體高度不干預產生的烯醇化合物。（2） 形成亞胺（Imine Formation）硫脲結合的N-Cbz中間形成亞胺酸脂中間體（

11、C），特點：芳香族取代基對調節(jié)反應活性和調節(jié)對映體選擇性有很大作用。 7.2. 不對稱插烯類化合物的Mannich反應之硅氧基呋喃和丁酮亞胺（Asymmetric Vinylogous Mannich Reaction of Silyloxy Furans with Ntert-Butanesulfinyl Ketimines）用TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基硅脂）推動插烯類化合物Mannich反應，具有高度區(qū)域選擇性和立體選擇性。圖8.圖9.。 8. 9.通過Chembio3D的計算得出亞胺的優(yōu)勢構型顯然從Re面進攻空間位阻更小。見圖10.（氮原子為藍色，氧原子為藍色，硫原子為黃色）。10.

12、優(yōu)勢構象 從Re面進攻更有優(yōu)勢結論：不對稱Mannich反應是現(xiàn)代有機合成化學中構建C-C鍵與合成-內酰胺類化合物的重要方法之一，后者是許多生物活性物質和醫(yī)藥中間體的重要組成部分。目前，脯氨酸已經被廣泛應用于催化不對稱反應，而最近出現(xiàn)的陰離子結合催化不對稱Mannich反應無疑是一個亮點。它的優(yōu)點同時產生亞氨和引發(fā)烯醇的不對稱加成，促進陰離子從中性有機體剝離，產生高活性的陽離子中間體和提高了產率和立體選擇性。而通過實驗條件可得出芐氧羰基具有很高的空間位阻，從而能得到具有高立體選擇性的產物；溫度在-30得到的立體選擇性高的原因未明，推測與中間體的穩(wěn)定性有關。此成果具有不錯的應用前景。參考文獻：1.Masayuki Wa