微管蛋白活性抑制劑研究進(jìn)展

1、微管蛋白活性抑制劑研究進(jìn)展微管蛋白活性抑制劑研究進(jìn)展盧克剛2003/6/24內(nèi)容：n摘要n關(guān)于微管n微管蛋白活性抑制劑的功能n介紹三類微管蛋白活性抑制劑n總結(jié)摘要： 由微管蛋白聚集而成的微管是組成紡錘體的主要成分.微管蛋白聚集或微管解聚的抑制將導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂中止.很多化合物通過結(jié)合在微管蛋白的CLC部位或VLB部位而抑制其聚集;少數(shù)化合物通過抑制微管的解聚而使細(xì)胞有絲分裂中止.本文著重討論了化合物結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系以及新的抑制微管活性化合物.大多數(shù)微管活性抑制劑都是抗腫瘤活性化合物.關(guān)于微管：微管微管蛋白管輔助蛋白MAP1MAP2Tau蛋白分子量均為55000和蛋白亞單位10nm25nm微管的

2、作用和功能：n微管構(gòu)成細(xì)胞的骨架,維持細(xì)胞形態(tài),固定和支持細(xì)胞器的位置.n它也是纖毛、鞭毛、中心粒、基體的基本結(jié)構(gòu)成分,參與細(xì)胞收縮、偽足運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸.n細(xì)胞質(zhì)中微管在細(xì)胞分裂前期解聚重組成紡錘體,紡錘體在細(xì)胞的有絲分裂過程中對染色體的移動(dòng)及子核的分裂起著非常重要的作用.微管蛋白活性抑制劑的功能：n與微管作用,抑制微管聚合,使紡錘體不能形成,從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期。n促進(jìn)微管聚合,抑制微管解聚而抑制細(xì)胞分裂. 迄今為止,已發(fā)現(xiàn)大量的化合物能影響微管系統(tǒng)而干擾細(xì)胞分裂.其大多數(shù)能與微管蛋白結(jié)合,其中秋水仙堿()和長春堿()在微管的生化研究以及它們在細(xì)胞內(nèi)功能的研究中是兩個(gè)典型的

3、化合物,它們都能可逆地和微管蛋白結(jié)合,形成微管蛋白-藥物復(fù)合物而抑制微管蛋白的重組,但它們在微管蛋白上的結(jié)合部位是不同的,和微管結(jié)合的部位分別稱作部位和部位.三類天然和合成的化合物n第一類是和微管在部位結(jié)合的化合物。n第二類在是和微管在部位結(jié)合的化合物。（它們都是通過抑制微管的重組而干擾細(xì)胞的分裂）n第三類是通過促進(jìn)微管的聚合、抑制微管解聚來干擾細(xì)胞分裂的化合物.結(jié)合在秋水仙堿(CLC)部位的化合物1.秋水仙堿(colchicine)及相關(guān)化合物在環(huán)修飾的類似物中,脫甲氧基或脫甲基都將降低活性,然而,在C10位的硫甲基或烷基類似物則顯示出高的活性,C10位的鹵代、烷基化、烷氧基化和氫化的化合物

4、也能抑制微管的聚集. 表明,C10位的功能基團(tuán)在秋水仙堿類似物和微管蛋白結(jié)合過程中的重要性.102.鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和類似物C4或C5位的羥基和C 4位的甲氧基對活性影響較大, 大基團(tuán)的4位取代物能改變它的抑制機(jī)理,從對微管的抑制變成對局部異構(gòu)酶的抑制.43.喜樹堿(combretastatins,CBS)4.環(huán)木酚素(cyclolignans) 對多種人腫瘤細(xì)胞都有細(xì)胞毒性特別是austrobailignan-1活性最強(qiáng), 2,3 -順-內(nèi)酯的auxtrobailignan-1轉(zhuǎn)變成反式- 內(nèi)酯auxtrobailignan-2活性降低,說明環(huán)木酚素的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)對

5、其抗腫瘤活變成反性是非常重要的.它們都能抑制微管的聚集,且和其細(xì)胞毒性有非常好的相關(guān)性,和微管的作用類似于鬼臼毒素. 結(jié)合在長春堿-美登木素(VLB-MAY)部位的化合物1.長春堿(vinblastine)和它的類似物 和微管蛋白的尾端結(jié)合抑制微管的形成,從而使細(xì)胞的有絲分裂停止在期.但對這些化合物結(jié)構(gòu)修飾的研究相對較少.C 4位乙?；娜コ虮黄渌；鶊F(tuán)取代;改變 23位的酯;C-4位的脫羥基;轉(zhuǎn)變成3,4環(huán)氧化物等結(jié)構(gòu)修飾方式對活性都沒有太多影響42342.美登木素(maytansine)及類似物從微生物中分離出了類似物和其它美登木堿.對不同的MAY的衍生物的細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究,它們主要

6、是和微管相互作用.在微管上,它們的結(jié)合點(diǎn)和VLB一致.當(dāng)C3位的酯基團(tuán),C20位的甲氧基團(tuán)和環(huán)氧基團(tuán)被修飾時(shí),細(xì)胞毒活性沒有明顯損失,但環(huán)甲氨酸酯部分包括C9位的羥基對活性是必需的.3209MAY3.Rhizoxin和它的同系物及衍生物對動(dòng)物、植物和微生物細(xì)胞有很強(qiáng)的活性.它結(jié)合在微管的VLB部位而抑制其聚集C-2,3和C-11,12的環(huán)氧被雙鍵取代后對活性沒有影響,但水解打開環(huán)氧環(huán)將引起活性的大幅度降低.這表明16元環(huán)的構(gòu)型對活性的影響是非常重要的.側(cè)鏈對活性影響不大,但C-13位的游離羥基和活性有關(guān).C-2,3C-11,C-12C-13側(cè)鏈RZX4.phomopsin A和Dolastat

7、in 10PMSADLS10它們和微管的結(jié)合將影響VLB的結(jié)合.同位素標(biāo)記表明,PMSA結(jié)合在微管的兩個(gè)部位,高親合部位和RZX-MAY部位相同,兩部位都不和CLC部位重疊.抑制微管解聚的化合物:1.紫杉醇(taxol)及類似物它能促使微管蛋白迅速聚集成微管并結(jié)合到微管上抑制微管的解聚,從而使細(xì)胞的有絲分裂中止.由于它的獨(dú)特結(jié)構(gòu)及抗癌機(jī)制,使它可能成為一種非常有效的抗腫瘤藥物,據(jù)此,人們對它及類似物的作用機(jī)理、化學(xué)合成等方面做了大量工作.2.(+)-Discodermolide實(shí)驗(yàn)表明,它能夠使微管穩(wěn)定,抑制微管的解聚,從而抑制細(xì)胞生長.它引起微管解聚的EC50是3.2,taxol為23,可見它的活性比taxol更強(qiáng).Longley等人發(fā)現(xiàn)discodermolide也具有明顯的免疫抑制活性.總結(jié)：n從天然產(chǎn)物中已得到了多種微管活性抑制劑,尤其是最近幾年,從海洋生物中分離出了一系列結(jié)構(gòu)