洛鉑基礎(chǔ)介紹(高效、低毒、不交叉耐藥)講座

1、煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風(fēng)霜。煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽光，何懼風(fēng)霜。茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！高效、低毒、不交叉耐藥2021/8/123鉑類發(fā)展史2021/8/124順鉑1845年，意大利化學(xué)家佩綸（Michel Peyrone）合成1893年，配位化學(xué)創(chuàng)始人維爾納（Alfred Werner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP cisDDPtrans-diamminedic

2、hloroplatinum(II)trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP trans-DDPH3NPtH3NClClClPtH3NNH3Cl2021/8/125發(fā)現(xiàn)“惰性鉑電極能抑制大腸桿菌分裂”發(fā)現(xiàn)了第一個具有抗腫瘤活性的金屬配合物Barnett Rosenberg, PhD. Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:6982021/8/12 利尿劑的使用 順鉑臨床研究向前推進了一步腎毒性 僅局限在少數(shù)癌種 與其他藥物有協(xié)同增效作用且擴大抗癌譜

3、 鞏固了順鉑在臨床中的地位抗癌譜 昂丹司瓊的出現(xiàn) 使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固消化道反應(yīng)順鉑不順2021/8/127近代抗癌藥物發(fā)展的第3 3個里程碑 抗癌譜廣、抗癌活性強、易于聯(lián)合化療 促進了化療“根治概念”的提出在過去3030余年里有幾千個新的鉑類化合物進入篩選，其中有2828個化合物進入臨床研究，有5 5個化合物已獲得批準(zhǔn)進入市場，還有1 12 2個化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文高效、低毒 、不交叉耐藥2021/8/128已上市的鉑類配合物 鉑類首次上市藥品名稱上市國家生產(chǎn)企業(yè) 第1代1978年Cisplatin 順鉑 美國Squibb 第2代1986年Carboplatin 卡鉑 英國Sq

4、uibb 第2代1995年Nedaplatin 奈達鉑 日本Shionogi Seiyaku 第3代1996年Oxaliplatin 奧沙利鉑 法國Sanofi 第3代1999年Eptaplatin 依鉑 韓國Sunkyong 第3代2005年Lobaplatin 洛鉑 中國CAIP2021/8/129洛鉑的引進、消化吸收、再創(chuàng)新德國德國ASTA Medica 創(chuàng)新原研創(chuàng)新原研；2004年年9月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)，月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)， 獲得獲得“洛洛巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用”獨家專利獨家專利 (ZL9410667

5、0.3)；2005年年9月獲月獲SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)50mg (國藥準(zhǔn)字國藥準(zhǔn)字H20050308 )規(guī)格上市；規(guī)格上市；2007年年4月月“洛鉑藥物研究與開發(fā)洛鉑藥物研究與開發(fā)” 獲獲“十一五十一五” 863計劃計劃 立項資助立項資助 (課題課題編號：編號：2006AA020608)2008年年3月獲月獲SFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 10mg (國藥準(zhǔn)字國藥準(zhǔn)字H20080359 )規(guī)格上市；規(guī)格上市；2009年年11月被遴選為月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年年7月月“一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā)一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā) ”獲貴州省科技重大專項立獲貴州省科技重大專項立項資助項資助 課題

6、編號：黔科合中藥字課題編號：黔科合中藥字(2011) 5068 ；2012年年9月月“一類抗腫瘤新藥洛鉑一類抗腫瘤新藥洛鉑IV期臨床研究期臨床研究”獲獲“十二五十二五”重大新藥創(chuàng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項立項資助制科技重大專項立項資助 (課題編號：課題編號：2013ZX09014-001)。2021/8/1210注射用洛鉑通用名：洛鉑 英文名：LobaplatinLobaplatin，LBPLBP曾用名：D D- -1946619466，樂鉑，絡(luò)鉑 化學(xué)名：1,2 - 1,2 - 二氨甲基- -環(huán)丁烷- -乳酸合鉑J.Welink, et al.Journal of Chromatography

7、 B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.NH2PtNH2OOCCHOCH32021/8/12鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobalobaplatinplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatins

8、unplatinOOCCOONH2NH211PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO2021/8/129、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.2.2622.2.26Saturday, February 26, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2:22:072:22:072:222/26/2022 2:22:07 AM11、人總是珍惜為得到。22.2.262:22:072:22Feb-2226-Feb-2212、人亂于心，不寬余請。2:22:072:22:072:22Saturday, Fe

9、bruary 26, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。22.2.2622.2.262:22:072:22:07February 26, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月26日星期六上午2時22分7秒2:22:0722.2.2615、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。2022年2月上午2時22分22.2.262:22February 26, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022年2月26日星期六2時22分7秒2:22:0726 February 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。上午2時22分7秒上午2時22分2:22:07

10、22.2.2613AdductAdduct作用機制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-2021/8/1214分子特點鉑類通用名分子式分子量手性結(jié)構(gòu)第1代順鉑(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡鉑C6H12N2O4Pt37

11、1.26非第2代奈達鉑C2H8N2O3Pt303.18非第3代奧沙利鉑C8H14N2O4Pt397.29單一對映結(jié)構(gòu)體第3代洛鉑C9H18N2O3Pt397.34非對映異構(gòu)體SSS (LP-D1)RRS (LP-D2)2021/8/1215理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30-不到100ml中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.57.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.07.0第2代奈達鉑10mg/ml略溶5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.07.0第3代洛鉑26mg/ml略溶6.08.0

12、2021/8/1216AdductAdduct作用機制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-2021/8/1217藥代動力學(xué)參數(shù) (24h) 順鉑卡鉑奈達鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率% 90 357 7525尿液排泄量%19-34

13、67445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健史健, ,袁志芳袁志芳, ,劉偉娜等劉偉娜等. .國產(chǎn)注射用洛鉑在惡

14、性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究. .中國藥學(xué)雜志中國藥學(xué)雜志,2007; 42(24): 1888-1891.,2007; 42(24): 1888-1891.2021/8/1218不經(jīng)肝臟代謝，藥效學(xué)不受肝功能影響不損害腎臟功能 腎功能受損導(dǎo)致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積， 藥物蓄積導(dǎo)致血小板下降等不良反應(yīng)增加 肌酐清除率可作為個體用藥劑量調(diào)整工具Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.2021/8/1219洛鉑對多種腫瘤細(xì)胞敏感頭部腦膠質(zhì)瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺

15、癌乳腺癌食道癌縱隔腫瘤惡性胸膜間皮瘤腹部胃癌肝癌膽管癌胰腺癌結(jié)直腸癌生殖睪丸癌前列腺癌宮頸癌卵巢癌子宮內(nèi)膜癌泌尿腎癌膀胱輸尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮膚黑色素瘤2021/8/12穩(wěn)定性Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林曉

16、泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,楊水艷,任艷麗,等.注射用洛鉑與氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性研究.中國藥事,2013,27(10),1088-1099.鉑類水溶液5%Glucose0.9%NS42光禁接觸第1代順鉑第2代卡鉑鋁第2代奈達鉑鋁第3代奧沙利鉑鋁第3代洛鉑2021/8/1221不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+耳毒性+外周神經(jīng)毒性+血小板減少+消化道毒性+劑量限制性腎毒性骨髓抑制 骨髓抑制 外周神經(jīng)毒性 血小板減少白細(xì)胞減少+2021/8/121、年齡65歲；多次化療；或既往出現(xiàn)度骨髓抑制注意監(jiān)測

17、血小板2、凝血功能障礙、多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者慎用3、選擇恰當(dāng)聯(lián)合化療方案，避免與血小板抑制嚴(yán)重的藥物聯(lián)用聯(lián)合1、一般出現(xiàn)在化療23周期后；2、化療后7-10天出現(xiàn)，1014天達最低值，約3周左右恢復(fù)3、21天左右恢復(fù)正常，暫未恢復(fù)者延遲化療周期洛鉑劑量限制性毒性-PLT可防可防可控可控可逆可逆劑量限制性毒性（PLT)：隨著劑量增大化療藥物必然會出現(xiàn)的毒副反應(yīng)肌酐清除率計算公式：肌酐清除率(Ccr)ml/min=(140-年齡)*體重(kg)/0.818*血肌酐（Scr），女性(Ccr)是按上述計算結(jié)果*0.85洛鉑的劑量限制性毒性（PLT）為：可逆、可防、可控的血小板下降備備注注1、計算肌酐清除率

18、，調(diào)整用藥劑量：80ml/min以上正常劑量給藥；40-80ml/min劑量為20mg/m2；40ml/min以下不建議使用2、出現(xiàn)度以上血液毒性后，聯(lián)合用藥降低至20mg/m23、根據(jù)患者用藥前血小板的情況調(diào)整劑量：血小板120 *109/L，藥物劑量為30mg/m2血小板在75-119 *109/L范圍時，藥物劑量為20mg/m22021/8/1223洛鉑的特性利益組織分布快 血藥濃度高 洛鉑蛋白結(jié)合率低 腎臟清除快 毒副反應(yīng)低 洛鉑尿液排泄率高 起效快、作用強 體內(nèi)不易蓄積 洛鉑抗癌譜 與順鉑相似洛鉑抗癌活性 與順鉑相當(dāng)，比卡鉑更強洛鉑乳酸合鉑 水溶性好、穩(wěn)定 洛鉑二氨甲基環(huán)丁烷 不交叉耐藥 2021/8/12洛鉑“三高三無”高療效高療效高周轉(zhuǎn)高周轉(zhuǎn)高獲益高獲益無需水化無需水化無肝腎毒性無肝腎毒性無（低）消無（低）消化道反應(yīng)化道反應(yīng)“三高三高”“三無三無”2021/8/12洛鉑臨床應(yīng)用 以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療； 同步放化療，放療增敏； 胸腹腔灌注化療； 動脈灌注化療； 術(shù)中、術(shù)后局部用藥。2021/8/1226用法用量稀釋液4h內(nèi)應(yīng)用（2-8）單獨用藥：50mg/m2