CVD急性缺血性腦卒中的進展

1、CVD急性缺血性腦卒中的進展 張微微1，張茁2 1.北京軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100700； 2北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100029 1 急性缺血性腦卒中的治療進展 目前，急性缺血性腦卒中唯一的治療方法是溶栓，其余用藥都是預(yù)防再發(fā)和全身保護性治療。有關(guān)神經(jīng)保護劑是否有效，尚無定論；脫水劑或皮質(zhì)激素是否存在延長溶栓治療時間窗的作用也無定論。 德國Droste等指出，一個血管床的癥狀性動脈血栓往往提示多處血管床的病變，包括顱外和顱內(nèi)的腦供血動脈、冠狀動脈、主動脈以及周圍動脈1。的確，臨床上每天都可以見到多血管床病變的患者，這些患者發(fā)生缺血事件的危險性極高，預(yù)防動脈血栓是該類患者主要的治療目標(biāo)。

2、全身治療應(yīng)該做到以下幾點：為保持足夠的腦灌注壓，血壓應(yīng)保持在180100 mmHg（1 mmHg0133 kPa）左右；血糖的檢測和控制也很重要；體溫在用藥控制的條件下，維持在375以下；積極防治肺部感染，合理使用抗生素；防止深靜脈血栓形成，可使用肝素 50007500 IU，2次/d，皮下注射；用離子泵或制酸藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等。11溶栓治療原則 1995年開始出現(xiàn)動脈溶栓的個案報道。del Zoppo等用尿激酶（UK）對猴子進行動脈溶栓獲得成功。與此同時，Zivin等應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）對兔子進行靜脈溶栓，也取得良好的效果1。隨后，溶栓治療像潮水一樣涌入世界各地。 溶栓

3、治療的對象是發(fā)病36h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者， CT掃描除外腦出血。溶栓前血壓應(yīng)控制在185110mmHg以下，治療過程中保持在18595 mmHg以下。短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）階段積極使用溶栓治療，特別是對頻繁發(fā)作的TIA患者有效；發(fā)作持續(xù)30 min以上的TIA應(yīng)視為急性腦卒中。我國陳清棠教授牽頭進行的國產(chǎn)UK靜脈溶栓治療急性腦梗死 1027例，結(jié)果顯示，6 h以內(nèi)的患者應(yīng)用UK 100150萬U靜脈溶栓，治療效果滿意，相對安全，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的情況下值得推廣應(yīng)用。12溶栓治療藥物的進展 美國國家神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）rtPA卒中研究組對624例發(fā)病3 h以內(nèi)的卒中患者進

4、行多中心、雙盲對照研究，觀察出血率和致殘率。結(jié)果顯示，出血率和致殘率分別為64和06，靜脈治療組出血率顯著增高。3個月無殘疾率分別為對和20。結(jié)果提示，應(yīng)用rtPA溶栓治療后的出血率升高，致殘率降低。 Maiza等發(fā)現(xiàn)，rtPA的溶栓效果與豆紋動脈是否閉塞有關(guān)。豆紋動脈不受累者，溶栓后效果良好率為85；倘若豆紋動脈閉塞，溶栓后效果良好率僅為45。 UK是一種胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，可直接激活，是最早應(yīng)用于臨床的溶栓藥物，為非選擇性纖溶酶原激活劑。有學(xué)者報道，發(fā)病6 h以內(nèi)應(yīng)用 UK進行動脈內(nèi)溶栓，閉塞血管再通率為58，顯著高于自然再通率的14。UK局部動脈溶栓治療的再通率較高，但用量過大是腦

5、出血上升的原因之一。 鏈激酶（r-SK）為溶血性鏈球菌所合成的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為4500047000，由414個氨基酸殘基組成，能激活纖溶酶原形成纖溶酶，分解纖維蛋白，從而發(fā)揮纖溶作用。重組鏈激酶是從溶血性鏈球菌染色體DNA中擴增編碼鏈激酶的基因，與質(zhì)粒載體重組后，轉(zhuǎn)化大腸桿菌，組建SK基因克隆，限制性酶切片段分析重組質(zhì)粒中的SK基因，顯示了特征性片段。2 神經(jīng)保護劑 6070年代，急性缺血性腦卒中的神經(jīng)保護治療主要是低溫、亞冬眠、巴比妥類藥物和能量合劑等。80-90年代，更多注意的是清理自由基、鈣離子桔抗劑和對抗興奮性氨基酸等。缺血引起的細胞毒性反應(yīng)也越來越受到神經(jīng)科醫(yī)生的關(guān)注。21神經(jīng)

6、保護劑動物實驗研究進展 在動物實驗階段，神經(jīng)保護劑對缺血性損傷的保護作用得到了肯定。美國Traystman教授指出，聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑和興奮性氨基酸桔抗劑等"雞尾酒"療法，可能對缺血受損神經(jīng)組織有更好的保護作用。實驗結(jié)果顯示，采用內(nèi)源性自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）上調(diào)的小鼠或一氧化氮合酶（NOS）基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，大腦中動脈閉塞后的梗死體積明顯縮小。同樣，體外實驗結(jié)果也證明，多聚酶（PARP）敲除的動物基因有很強的神經(jīng)保護作用；PARP基因敲除后再轉(zhuǎn)入大腦中動脈閉塞模型小鼠體內(nèi)，腦梗死灶體積迅速縮小，達到轉(zhuǎn)基因治療的目的。如果上述幾種方法聯(lián)合應(yīng)用，將會

7、得到理想的結(jié)果。22神經(jīng)保護劑臨床試驗研究進展 神經(jīng)保護劑的臨床研究，抗IIbIIIa拮抗劑MK-801等大樣本觀察得出陰性結(jié)果。其他N-甲 基-D-天冬氨酸（NMDA）受體藥物的臨床觀察也是失敗的。尼莫地平、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和各類單克隆抗體等，臨床觀察效果也甚微。美國學(xué)者Fisher對神經(jīng)保護劑的研究近況進行總結(jié)，預(yù)試驗中得出了與上述同樣的結(jié)論，動物模型研究結(jié)果顯示神經(jīng)保護劑是有效的，但臨床試驗許多都無效。近來完成的神經(jīng)保護劑的！臨床研究試驗包括GAIN研究（gLysine拮抗劑）、Masi-Post研究（鉀離子通道協(xié)同劑）和CLASS研究（r-氨基丁酸抬抗劑），均未得出理

8、想的結(jié)果。為什么神經(jīng)保護劑的臨床試驗會失敗？可能有以下幾種因素：（1）藥物本身無效。（2）藥物劑量問題。有效藥物劑量的毒副反應(yīng)太大，對動物可行，但臨床無法應(yīng)用。（3）用藥時間問題。從興奮性氨基酸的釋放到對組織產(chǎn)生損傷的時間窗太短，來不及使用神經(jīng)保護劑；缺血事件的時間和藥物發(fā)揮有效作用的時間窗是否一致也很重要。（4）再灌注干預(yù)時間問題。在動物實驗中，可選擇再灌注前、后進行干預(yù)，但臨床不可能做到再灌注之前就給藥。應(yīng)該把干預(yù)時間統(tǒng)一放在事件發(fā)生之后。（5）臨床觀察中，可能有不適合的患者入選，降低了藥物的有效性。 以上因素為今后的臨床設(shè)計提供了信息。"雞尾酒療法"可以做到多種藥物作

9、用于損傷機制的不同環(huán)節(jié)，達到同時攻擊多種損害，以達到保護神經(jīng)組織的目的。23人血白蛋白的神經(jīng)保護作用 美國邁阿密醫(yī)學(xué)院腦血管病研究中心主任Ginsberg教授研究發(fā)現(xiàn)，中等或大劑量的人血清白蛋白對急性缺血性腦卒中有顯著的神經(jīng)保護作用，尤其是對大腦皮層神經(jīng)細胞的保護作用是肯定的。 該研究中心的Belayev等觀察了大鼠腦缺血2 d再灌注后，立即給予中等或大劑量人血清白蛋白干預(yù)。 72 d后，治療組的梗死面積減小34，腦水腫面積減小81。他還觀察到，顯微鏡下經(jīng)白蛋白治療的大鼠腦梗死區(qū)血管內(nèi)皮保存完整，小膠質(zhì)細胞明顯被激活，提示該區(qū)殘存的神經(jīng)氈受到了保護2,3。 美國邁阿密學(xué)者Remmers等4指出

10、，中等或大劑量白蛋白治療可使皮層梗死面積平均減小85。他觀察到，白蛋白治療組鼠結(jié)構(gòu)特征保留的皮層神經(jīng)元可吸收人白蛋白，對神經(jīng)元具有直接的保護作用。認(rèn)為皮層的保護是肯定的，但皮層下的作用不肯定。 綜上所述，中等或大劑量白蛋白能顯著減小皮層及紋狀體的梗死面積，保護受傷的神經(jīng)元，并能消除腦水腫。3 腦卒中與心臟的關(guān)系 法國Drouet教授認(rèn)為，動脈血栓是一系統(tǒng)性疾病，身體任何部位發(fā)生的動脈血栓的病理變化是相同的。因此，動脈血栓病的預(yù)防和治療是全身性的，不能只看到局部。他在發(fā)言中指出，絕大多數(shù)缺血事件都是由于動脈血栓導(dǎo)致的，大約有14是下肢動脈病變，缺血性卒中占50以下。下肢動脈血栓尚未出現(xiàn)臨床癥狀前

11、，全身動脈已有了同樣的病理基礎(chǔ)，例如冠狀動脈。 31心臟病引起的腦卒中 加拿大學(xué)者Hachishi教授指出，腦卒中與心臟的關(guān)系主要是心臟病導(dǎo)致的腦卒中和腦卒中后引起的心臟病。心臟病引起腦卒中已有眾多報道，卵圓孔末閉（PFD）和細菌性心內(nèi)膜炎是明確的青年腦卒中的危險因素。 這類腦卒中患者的治療應(yīng)設(shè)法穩(wěn)定動脈硬化成分和血栓成分，前者主要是危險因素（高血壓、糖尿病房血脂癥、吸煙及長期伏案工作等）和斑塊的穩(wěn)定性（他汀類藥物治療）。而血栓成分治療的關(guān)鍵是血小板。組織灌注動脈發(fā)生栓子后，不一定堵塞血管，但需要相當(dāng)長的時間去穩(wěn)定栓子。在此期間（幾小時、幾天或幾周），小碎片從損傷處播散（膽固醇檢），損害遠端的

12、毛細血管床。這些進行性的遠端損害伴隨著微栓子形成過程，臨床并不出現(xiàn)癥狀，漸漸地造成缺血損傷5,6。冠狀動脈受損形成心肌病，腦小動脈受損可形成血管性癡呆。32腦卒中后發(fā)生的心臟病 美國學(xué)者Alherts教授指出，腦卒中患者的再發(fā)率每年為812，而發(fā)生心肌梗死的危險會升高23倍。的確，腦卒中 30 d之后，死于心血管病的機會較死于腦血管事件的要多。預(yù)防全身性動脈血栓（缺血性卒中、TIA，心肌梗死和血管性死亡）對于腦血管病患者來說也是一個非常重要的任務(wù)。二期預(yù)防用藥仍以抗血小板為主，否則會發(fā)生腦卒中、心肌梗死或血管性死亡7 心律失常、心肌酶譜增高（尤其是CPK）、血漿兒茶酚胺和去甲腎上腺素增高是已觀

13、察到的現(xiàn)象，特別是去甲腎上腺素增高的同時，并不伴隨皮質(zhì)激素的增加，提示去甲腎上腺素很大程度上是心臟神經(jīng)末端釋放的。新近的研究發(fā)現(xiàn)，一些腦卒中患者恢復(fù)良好，但突然死于心臟并發(fā)癥，可能與上述心臟病變有關(guān)。突然死亡的腦卒中患者與心臟的關(guān)系尚待研究。 尸檢時發(fā)現(xiàn)，許多有局灶性心肌損傷者的病理所見與動物模型注入兒茶酚胺后的病理改變也是一致的。加拿大Hachiski教授和美國Berroir教授也對島葉梗死增加病死率的原因進行了分析。他們研究了502例經(jīng)MRI證實的腦梗死患者，設(shè)505例對照。結(jié)果顯示，腦梗死組心律紊亂、ST段改變、。動室顫動和心動過緩都高于對照組，提出島葉受損是心臟合并癥的關(guān)鍵。右半球島葉

14、損傷可伴隨血漿去甲腎上腺素水平的增加、心電圖 QT問期延長、ST段下降和心律紊亂。刺激人類島葉皮層后發(fā)現(xiàn)，領(lǐng)葉占位病變時，右側(cè)島葉可誘導(dǎo)心肌缺血發(fā)作以及血壓升高，這種現(xiàn)象較左側(cè)島葉受刺激時更明顯。研究結(jié)果顯示，腦梗死患者的左室高電壓、心室顫動和ST段改變是死亡率增加的主要原因。島葉皮層受累伴隨QT間期延長及心室收縮過度，也是死亡率增加的因素。并提出島葉受累可能使心電圖改變的機會增加64 腦卒中與偏頭痛的關(guān)系41偏頭痛發(fā)作伴發(fā)腦卒中 偏頭痛的發(fā)病率女性為 10 14，男性為 810。腦卒中的發(fā)病率女性為155·10001·年-1，男性為 37·1000-1·

15、;年-1；其中50歲患者的發(fā)病率為1·1000-1·年-1， 50歲的發(fā)病率為 20· 1000-1·年-1。75的腦卒中患者的發(fā)病年齡大于 65歲。這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)對于判斷腦卒中偏頭痛有鑒別診斷的意義。42腦卒中發(fā)作伴隨偏頭痛 臨床表現(xiàn)主要為頭痛和偏癱的患者，有以下幾種可能性：（1）腦卒中偶然發(fā)生的偏頭痛患者；（2）腦卒中發(fā)生于先兆偏頭痛患者的發(fā)作期；（3）腦卒中誘發(fā)偏頭痛先兆發(fā)作；（4）治療偏頭痛后引發(fā)腦卒中事件。判斷是腦卒中或TIA發(fā)作伴隨頭痛或偏頭痛，還是偏頭痛發(fā)作伴隨偏癱事件的手段是：（1）影像學(xué)檢查：CT、MRA是否發(fā)現(xiàn)梗死灶；（2）病史提供

16、腦卒中發(fā)生在偏頭痛的先兆之前；（3）神經(jīng)系統(tǒng)體征與偏頭痛先兆相似時，應(yīng)注意排除其他原因引起的腦卒中；（4）觀察病程，腦卒中患者頭痛消失后偏癱并不消失；然而，偏頭痛患者的偏癱可隨頭痛的減輕而消失。5 腦卒中與血壓的關(guān)系5l腦卒中與高血壓 以色列學(xué)者Bornstein強調(diào)，急性缺血性腦卒中的血壓管理至關(guān)重要，特別是動態(tài)血壓監(jiān)測和治療。不少患者到達急救室后血壓升高，這可能是腦梗死發(fā)生后的自動調(diào)節(jié)。此時的降壓治療必須在維持足夠的腦灌注壓前提之下實施。對于高血壓患者，收縮壓保持在180 mmHg以下，舒張壓在100105 mmHg以下時，可不考慮使用降壓藥。如過高可用藥，推薦用藥：口服卡托普利62512

17、5mg或靜脈注射Labetolo1520 mg。52腦卒中與低血壓 有學(xué)者提到血壓與局部腦灌注量的關(guān)系，保持一定的灌注量能保護部分腦組織，挽救組織并保護其功能與結(jié)構(gòu)的完整性。同時，血壓與再出血或再梗死的關(guān)系也十分密切，過高容易引起再出血，大多是梗死后出血，也可合并腦干等出血；過低則容易引起梗死（有時因腦出血治療不當(dāng)，過分降壓出現(xiàn)腦梗死），梗死往往不在出血區(qū)附近，原因可能是出血區(qū)顱內(nèi)壓高。 血壓與顱內(nèi)壓也直接相關(guān)，血壓高則滲出多，腦水腫程度重。因此，正確管理血壓是治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵。6 腦卒中與體溫的關(guān)系 80年代就有學(xué)者提出，體溫升高和感染可能影響腦卒中后患者的恢復(fù)。動物實驗結(jié)果提示，

18、375以上的體溫可增加梗死灶的體積。因此，臨床上將體溫控制在375以下對腦卒中患者的預(yù)后有幫助。7 腦卒中的影像學(xué)進展 美國學(xué)者Albers提出，彌散成像一灌注成像（DWIPWI）對腦卒中的早期診斷意義越來越被肯定。有學(xué)者提出，腦卒中后30 min即可在PWI上顯像，意味著有可逆性缺血損傷；DWI的改變則提示不可逆損傷的存在。DWI的缺血影像出現(xiàn)時，MRI的T。像同時也表現(xiàn)出缺血。提示DWI和PWI之差是治療時間窗或半暗帶的客觀影像學(xué)依據(jù)。TIA或腦梗死的病程早期均有這一過程。 Rothwell教授對頸動脈病變與腦、心缺血的關(guān)系進行了深入的研究。高危末發(fā)患者群的頸動脈超聲研究結(jié)果提示，頸動脈壁

19、的硬化、內(nèi)膜和中股增厚及早期斑塊形成是腦卒中的先兆，同時也是冠心病的先兆。提出中年以上未發(fā)病的高危個體有必要進行頸動脈超聲檢查。8 青年和婦女的腦卒中81青年腦卒中 法國Bousser教授和瑞士Devuyst教授等指出，80年代有學(xué)者提出，PFO是青年腦卒中的重要危險因素，特別是隱源性腦卒中。Bogousslavsky新近研究發(fā)現(xiàn)，PFO和房間隔動脈瘤是55歲以下人群缺血性腦卒中的主要病因。經(jīng)PFO的右向左分流是死亡率增高的原因。82婦女腦卒中 Bousser教授還對婦女腦卒中進行了流行病學(xué)調(diào)查研究。她指出，由于女性的平均壽命比男性長10年，在流行病學(xué)的普遍研究中，女性發(fā)生腦卒中的機會因此增多

20、。新近報道的腦卒中發(fā)病率，女性為16，男性為8。另外，強調(diào)口服避孕藥是青年女性明確的腦卒中危險因素8。 Traystman等觀察到，大腦中動脈阻塞的雄性小鼠，腦梗死面積明顯大于雌性。針對這一現(xiàn)象，他在實驗室將雌性小鼠卵巢切除，結(jié)果顯示，術(shù)后的雌性小鼠梗死面積較未手術(shù)者明顯增大，與雄性小鼠比較無差異。提示雌性激素對梗死灶體積有顯著影響9。9 腦卒中的流行病學(xué)進展 日本京都大學(xué)中島教授報道了日本腦卒中的15年發(fā)展規(guī)律。秋田腦研究所研究了19841998年日本北部120萬人口，發(fā)現(xiàn)腦卒中的發(fā)病率從29降低至25，腦梗死的發(fā)病率從59升高到64，但蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）的發(fā)病率無變化。腦梗死平均發(fā)病

21、年齡，男性為683歲，女性為725歲；腦出血平均發(fā)病年齡，男性為628歲，女性為675歲；SAH平均發(fā)病年齡，男性為566歲，女性為637歲。 俄羅斯 Neretin教授報道了莫斯科地區(qū)5年來青年腦卒中的發(fā)病情況。青年腦卒中的發(fā)病率占該地區(qū)全部腦卒中患者的139，其中缺血性腦卒中占646，出血占188，TIA占166。主要危險因素為：動脈硬化、吸煙、飲酒、高血脂、高纖維蛋白血癥、糖尿病和口服避孕藥。10 教育全民重視腦卒中早期治療的重要性 積極建立綠色通道，建立腦卒中救治中心，盡快實現(xiàn)腦卒中防治的新飛躍。 加拿大著名腦卒中專家Hachinshi教授在第五屆國際卒中會議上指出，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯

22、示，腦卒中的死亡率占人類總死亡率的21，因此，盡早治療腦卒中尤為重要。急性腦卒中的治療主要是控制血壓、治療腦水腫、注意體溫與腦卒中的關(guān)系，特別是急性腦梗死后的控制，這些都是減少出血和降低病死率的關(guān)鍵。他強調(diào)治療應(yīng)著重神經(jīng)保護劑和抗栓聯(lián)合治療，這樣有可能延長治療時間窗，為挽救腦細胞爭取時間。參考文獻l Larrue V, Von Kummer R, del Zoppo G. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Stroke, l997,28:957960.2 Belayev L, Saul I, Huh PW, et al.

23、Neuroprotective effect of high-dose albumin therapy against global ischemic brain injury in rats. Brain Res, l999, 845: l07 -l l l.3 Belayev L, Alonso OF, Huh PW, et al. Posttreatment with high-dose albumin reduces histopathological damage and improves neurological deficit fOllowing fluid percussion brain injury in rats. J