年產2000萬支10ml藿香正氣口服液生產工藝設計

1、制藥工程專業(yè)課程設計任務書設計題目：年產5000萬支10ml藿香正氣口服液生產工藝設計一、設計內容及要求1. 查閱收集資料和相關規(guī)范標準，確定藿香正氣口服液生產工藝、確定工藝流程及凈化區(qū)域劃分；2. 確定相關參數，進行物料衡算、能量計算及設備選型；3. 按GMP規(guī)范要求設計、繪制車間工藝流程圖及平面布置圖；4. 編寫設計說明書三、設計成果1. 設計說明書一份，包括工藝概述、工藝流程及凈化區(qū)域劃分說明、物料衡算、能量計算、工藝設備選型說明、工藝主要設備一覽表、車間工藝平面布置說明、車間技術要求；2. 車間工藝流程圖；3. 工藝平面布置圖一套4. 設備（多功能提取罐）結構圖目錄第一章 設計依據、設

2、計范圍與設計原則11.1 設計原則11.2 設計依據11.3 設計規(guī)范11.4 設計目的1第二章 生產規(guī)模及工藝流程22.1 生產規(guī)模22.2 生產制度22.3 生產工序2 2.4 藿香正氣口服液生產工藝流程2第三章 物料衡算63.1 原輔料物料衡算63.2 包裝用量6第四章 主要設備選型 84.1 生產設備選型說明84.2 主要設備參數及特點94.3 工藝設備一覽表12第五章 生產分析控制135.1 概述135.2 分析項目135.3 質量監(jiān)控13第六章 車間設計說明156.1布置原則156.2車間布置15第七章 車間技術要求197.1 限額領料197.2 根據處方正確計量稱量197.3 置

3、與過濾.197.4 洗瓶和干燥滅菌.197.5 灌裝于封口207.6 滅菌消毒207.7 燈檢和印包20參考文獻21致謝信22第一章 設計依據、設計范圍與設計原則其中包括設計規(guī)范、規(guī)定、技術措施，建設單位的要求，地理環(huán)境和室外氣象資料。潔凈區(qū)應控制的設計參數等。這些是設計的基礎。1.1 設計原則 本工程將遵循設計方案優(yōu)化，項目投資合理的原則，在充分體現企業(yè)盡量減少投資的指導思想基礎上，采用先進的生產技術和設備，是車間設計符合GMP要求，建成投產后能夠取得較高的經濟效益。本工程設計按照國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品生產質量管理規(guī)范，國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品包裝用材料，容器管理辦法，以及原國家醫(yī)

4、藥管理局頒發(fā)的醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范進行設計。土建消防電氣勞動保護，環(huán)境保護等均按國家的有關規(guī)定，規(guī)范使用設計。生產車間的設計按GMP要求，車間布置將潔凈區(qū)集中布置，潔凈度不同區(qū)域分別設置人凈設施和物凈設施，整個廠房設計空調凈化設施，生產車間平面布局按工藝流向合理緊湊，做到人，物分流，避免交叉感染。1.2 設計依據中國藥典（2005版）藥品生產與質量管理規(guī)范（1998年修訂）;潔凈廠房設計規(guī)范（GB 50019-2003）;采暖通風設計防火規(guī)范（GBJ16-87）1.3 設計規(guī)范1.確定藿香正氣口服液生產的工藝流程及凈化區(qū)域劃分；2.進行物料衡算、設備選型（以每天單班工作8h考慮）；3.按G

5、MP規(guī)范要求設計車間工藝平面圖；4.提取、配液工序的工藝流程圖（標出管道標號、管徑、管材）；5.編寫設計說明書。1.4 設計目的1.了解氨基酸行業(yè)的基本情況；2.熟悉氨基酸生產過程及其技術要求；3.了解車間及工藝設計的基本過程；4.學會如何設計及選取合適的設備；5.掌握AUTO CAD 畫圖技術。第二章 生產規(guī)模及工藝流程2.1生產規(guī)模本次設計為口服液生產車間，5000萬支10ml藿香正氣口服液2.2生產制度名稱 單位 數量 備注 年工作日 d 300日工作班次 班/d 2班工作小時 班/h 8 年產量： 口服液 瓶 5000萬 10ml/瓶包裝規(guī)格：玻璃瓶包裝：10瓶/盒，10盒/紙箱表2-

6、1口服液制劑生產物料計算基準表2.3生產工序 目前固體制劑仍以間歇式生產為主，班次不一。工藝路線選擇的原則是：工藝成熟，技術先進。對于制劑實現自動化、連續(xù)化、聯(lián)動化的密閉化生產是防止交叉污染、人為污染的質量措施，也是GMP設備實施的主要內容。但對于固體口服制劑，目前僅實現單機機械化生產，由于產品規(guī)模較難與其他設備相平衡，物料輸送及進料方式難以連線，所以較難實現整線連動，但單機的連續(xù)自動化程度某些設備已相當成熟。2.4藿香正氣口服液生產工藝流程【制法】以上十味，蒼術、陳皮、白芷加水蒸餾，收集蒸餾液，蒸餾后的水溶液濾過，備用；大腹皮加水煎煮二次，濾過；茯苓、厚樸加水煮沸后于80溫浸二次，濾過；生半

7、夏用水泡至透心后，另加干姜6.8g，加水煎煮二次，濾過。合并上述各濾液，濃縮至相對密度為1.10-1.20（50），加入甘草浸膏，混勻，加入2倍量乙醇使沉淀，濾過，濾液與厚樸乙醇提取液合并。回收乙醇，加入廣藿香油、紫蘇葉油及上述蒸餾液，混勻，加水使全量成1025ml，用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至5.8-6.2，靜置，濾過灌裝，滅菌，即得?？诜阂话阒苽溥^程是；：浸提精制濃縮配液分裝滅菌2.4.1前處理中藥制藥前處理工序一般包括藥材的挑選、洗藥、潤藥、切藥、干燥、粉碎等工序。應根據主流產品和生產工藝進行設備選型，按設備的性能和工作原理正確使用設備。通過工藝流程可見，在前處理階段，藥品質量和生產成本

8、已經基本定型。如果生產工藝和設備性能不能很好地結合，生產過程中就會出現產品質量不穩(wěn)定、原材料消耗大、生產成本高等問題。經過前處理和提取工序的加工，藥材變成了藥品的中間體，最終成為藥品。中藥制藥前處理和提取工序是生產中的關鍵工序，也是最容易被管理者忽視的工序。設備操作人員對設備的工作原理理解不到位，就不可能正確地使用設備。因此，設備和生產工藝的有機結合及設備的正確使用，是提高質量和效益的一個重要環(huán)節(jié)。2.4.2 中間制品中間制品工藝包括提取、醇沉、制品幾個部分，提取工序一般包括提取、濃縮、分離(醇沉/水沉、過濾、離心)等。（1） 檢查提取罐清潔狀態(tài)標志，清場合格證，罐上壓力表等是否正常。（2）

9、水提： 按批生產指令領取大腹皮204 kg，蒼術136kg， 陳皮 136kg， 白 芷 204kg，認真核對品名、批號、數量等相符后，升降機提升到多功能提取罐操作臺上，打開入孔蓋分別投料，并向罐內加入相當藥材總量10倍的飲用水，加熱煮沸，提取揮發(fā)油，用潔凈的塑料桶收集，稱重標明品名、批號、生產日期、重量、桶數、操作者交制劑車間。 將四種藥渣及藥液合并，加入生半夏136kg，干姜 6.8g，茯岑 204kg，并向罐內加入相當藥材總量10倍的飲用水加熱煮沸，保持微沸2h，過濾，藥液貯藏至貯液罐中，并向藥渣中加入藥材總量10倍飲用水，加熱煮沸保持微沸2h，過濾，藥液貯藏至貯液罐中,將兩次提取藥液減

10、壓濃縮至相對密度1.1-1.2(500C)的稠膏。將上述水提稠膏稱重標明品名、批號、生產日期、重量、桶數、操作者交制劑車間。（3）醇提：按批生產指令領取厚樸 136kg，認真核對品名、批號、數量等相符后，升降機提升到多功能提取罐操作臺上，打開入孔蓋投料，并向罐內加入相當藥材總量4倍的60%乙醇，進行熱回流提取2次，每次4小時，藥液過濾后貯藏至貯液罐中；提取結束后將藥液投入球型減壓濃縮罐中，減壓回收乙醇后，加入石蠟使溶解，再冷卻至石蠟浮液面，除去石蠟層，濃縮至相對密度1.2-1.25(700C)清膏，用不銹鋼桶收集并稱重標明品名、批號、生產日期、重量、桶數、操作者交制劑車間。 （4）煎煮時蒸汽壓

11、力控制在0.12-0.15Mpa；減壓濃縮時蒸汽壓力控制在0.1-0.12Mpa，真空度-0.06-0.08Mpa。當醇提結束時，應對提取罐進行加熱，將藥材中的乙醇回收回來后再進行出渣。（5）出渣：多功能提取罐內中藥渣控凈藥液后，打開罐底閥放出藥渣，用手推車運到藥渣場。（6）提取罐按其清潔規(guī)程清潔，提取室按提取室清場SOP清場。（7）醇沉：醇沉工藝的原理是中藥有效成分(如生物堿鹽類、苷類等)既溶于水又溶于乙醇，用適當濃度的乙醇經一次或多次沉降可以有效地除去粘液質、糊化淀粉、果膠等雜質。通常，當乙醇含量達50%60%時，可以除去淀粉等雜質;75%時可除去蛋白質等雜質;80%時幾乎可以除去全部蛋白

12、質、無機鹽類雜質。合并兩次提取液濃縮至2520L加70%乙醇7560L，回流提取一次，2 h/次，用半框過濾機過濾提取液，再將提取液濃縮，回收乙醇。（8）制品：將上述得到的提取濃縮液貯藏至貯液罐中，加入廣藿香油1600ml， 紫蘇葉油800ml，甘草浸膏17kg，加飲用水至2m3，合并混勻，即得到最終藥液。2.4.3 中藥制劑在藥品生產質量管理規(guī)范實施指南中明確規(guī)定：口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產環(huán)境的潔凈級別也不同。非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級，最終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級。然而，非最終滅菌口服液體藥品與最終滅菌口服液體藥品的工藝區(qū)別之一，就是灌

13、軋工藝后的滅菌過程。 在口服液制劑工藝要求下，其設備配置可有洗瓶機、隧道烘箱、灌軋機、鋁蓋消毒柜以及雙扉滅菌柜等。其中：對洗瓶機來說，主要考慮到不溶性微粒的控制；對隧道烘箱來說，主要考慮到熱分布試驗和風口過濾效果；對灌軋機來說，主要考慮到灌裝精度和軋蓋效果；對雙扉滅菌柜來說，主要考慮到熱分布和熱穿透試驗。 但是，口服液制劑生產工藝和設備合理配置的前題是非無菌藥品類生產，其最高潔凈級別也只有10萬級。通常用于暴露工序潔凈度為30萬級。我們只有以此前題為出發(fā)點，才能合理有效地把設備與工藝結合起來。從安瓿洗烘灌封聯(lián)動機組及糖漿劑設備演變而來的口服液制劑生產線，其特點是自動化程度較高、運行穩(wěn)定可靠和生

14、產效率高。主要組成由立式超聲波清洗機、遠紅外滅菌干燥機、口服液灌軋機等組成。玻璃瓶原料藥內蓋粗洗 粗洗精洗配制精洗過濾滅菌灌裝干燥滅菌封口滅菌燈檢包裝材料包裝入庫圖2-1 最終滅菌口服液劑的生產工藝流程第三章 物料恒算 物料恒算就是分析生產過程，定量了解生產全過程，揭示原料消耗定額和物料利用情況，了解產品收率是否達到最佳數值，設備的生產能力是多少，個設備之間的生產能力是否平衡等。3.1原輔料物料衡算口服液物料計算過程，根據制法配料，每1000ml 需要蒼術80g，陳皮80g，厚樸（姜制）80g，白芷120g，茯苓120g，大腹皮120g，生半夏80g，甘草浸膏10g，廣藿香油0.8ml，紫蘇葉

15、油0.4ml年產5000萬支10ml藿香正氣口服液，每年工作300天，每天兩班制，每班8小時則每日藿香正氣口服液產量=5000x104/300170000支/天每日產量=170000x10ml=1700L因此:每批填料量是每1000ml的：170000/1000=1700倍例：蒼術每批填料量=1700×80=136kg其他物料量如下：原料每天理論每批填料量（kg或ml）蒼術：136陳皮： 136茯苓：204白芷：204大腹皮：204生半夏： 136甘草浸膏：17廣藿香油1600紫蘇葉油: 800以上八味中藥物料量共計：1180kg、2400ml3.2 包裝用量每天西林瓶、瓶蓋用量=2

16、00x60x8x2=192000個年用量=192000x300=57600000個每天小紙盒用量=192000/10=19200個年用量=19200x300=5760000個物料計算過程如圖3-1水4760mL大腹皮204 kg水2040mL蒼術136kg 陳皮 136kg 白 芷 204kg+ 煎煮2次，濾過 蒸餾，濾過 + 干姜 6.8g水1360mL茯岑 204kg厚樸 136kg生半夏136kg水3400mL+ 煎煮2次，濾過 煮沸至80，濾過 + + 合并、濃縮至密度為1.1-1.2(50) 加入乙 醇3 倍量 混勻 濾過 濾液 廣藿香油 紫蘇葉油1600ml甘草浸膏17kg 混勻

17、合并，加水至2000L 用NaOH溶液調制PH 靜置 過濾 瓶裝 170000支滅 菌 灌裝 滅菌損 失0.1%封口、貼簽、包裝、10支/盒裝箱1箱說明書第四章 主要設備選型4.1生產設備選型說明設備選型是工藝設計的重要內容，國內制藥企業(yè)積極推進GMP認證，但對國內生產藥機設備卻沒有權威部門給予認證是否符合GMP，而國外生產的藥機設備價格昂貴，因此在設備選型問題上應堅持按GMP的要求，力求先進、質量可靠、運行平穩(wěn)、符合國情和企業(yè)實際情況。4.1.1.從設計角度看GMP對制劑設備的要求GMP認證達標中一個重要內容是設備驗證，它包括設備的安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）和投產后

18、的產品驗證（PV）四個階段，制劑設備要達標，關鍵在于制劑設備在設計、選型、制造和安裝上要符合GMP標準。 要達到GMP標準，制劑設備在具體設計中應體現符合產品生產及工藝要求、安全、穩(wěn)定、可靠以及易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和交叉污染的總體思想。在設計中，凡與藥品直接接觸的設備內表面及工作零件表面，盡可能不設計有臺、溝及外露的羅雙鏈接。設備內外表面應平整、光潔、無棱角、無死角、無凹槽、易清洗與消毒。同時，為不對裝置之外構成污染，設備應采取防塵、防漏、隔熱、防噪聲及防爆等措施。設備的選材應嚴格控制，凡與藥品直接接觸的零部件均應選用無毒、耐腐蝕、不與藥品發(fā)生化學反應、不

19、釋出微?；蛭剿幤返牟馁|。無菌設備的清洗，尤其是戒指接觸的部件必須滅菌，除采用一般方法外，最好配備就地清洗（GIP）,就地滅菌（SIP）的潔凈、滅菌系統(tǒng)等。同時設備設計還應滿足GMP對制劑設備在安裝、維修、保養(yǎng)、管理和驗證等方面的一系列要求。4.1.2.制劑設備設計贏實現機械化、自動化、程控化和智能化由于制劑工業(yè)GMP達標是哥復雜的系統(tǒng)工程，因此我國制劑設備的設計與制造應該沿著標準化、通用化、系列化和機電一體化方向發(fā)展，以實現生產過程的連續(xù)密閉、自動檢測。4.2 主要設備參數及特點設備機器特點機器參數全自動HDXP超聲波清洗機該機器是制劑生產線中主要不可缺少的設備，是清洗西林瓶的專用設備，該設

20、備是按照醫(yī)藥無菌粉針，凍干及口服液體產品設計而成，該設備主要采用超聲波清洗，高壓水噴淋、反沖、空氣吹干，無極變頻調整，運行平穩(wěn)。破瓶率低，能洗各種規(guī)格的瓶子，更換品種十分方便。適應范圍：西林瓶2-50ml（100-800只/min）工作電壓：380V 50HZ消耗功率：4KW超聲波功率：2KW壓縮空氣：壓力0.3MPa參考尺寸：2800×800×1850mm中藥多功能動態(tài)提取罐提取罐罐體與物料接觸部分采用304/316L制造，具有良好的耐腐蝕性，完全達到GMP標準。罐主體包括內筒、夾套層、保溫層、支耳、氣動出渣門等，提取罐保溫層以巖棉為保溫材料。具有效率高，操作方便等優(yōu)點提

21、取罐容積：5 m3水提溫度：90100醇提溫度：7883提取時間：56小時真空度：0.050.08Mpa使用壓力：0.080.2Mpa三效（外循環(huán)）濃縮機SN-2000三效（外循環(huán)）濃縮機與物料接觸部分全采用不銹鋼304/316L制造，具有良好的耐蝕性。外形美觀，具有蒸發(fā)速度快，濃縮比重大，密封收膏等特點。采用三效同時蒸發(fā)，二次蒸發(fā)得到反復使用，節(jié)約能源消耗。蒸發(fā)量：2000kg/h蒸汽壓力：0.09Mpa加熱面積：40蒸發(fā)室容積：2.5m3冷凝面積：100耗汽：2200kg/hRTN系列高效熱回流提取濃縮機組本設備適用于植物草藥、中藥材、動物、食品添加劑等物料的提取濃縮。可采用水、乙醇、甲醇

22、等溶劑進行浸泡提取，且具有有機溶劑的回收與濃縮的功能由于溶質高速溶出，提取時間短，濃縮與提取同步進行，故從投入藥材到濃縮出藥膏只需7-8小時，設備使用效率高。提取罐容積：3m3濃縮器蒸發(fā)量：1000kg/h提取時間：4-5h/批離子交換水處理設備離子交換水處理設備本產品適用于中小型去離子水，高純水，超純水處理系統(tǒng)。通過有機玻璃可以觀察樹脂運行狀況。在線電導儀隨時監(jiān)測水質，水的回收率較高，比較節(jié)約能耗。流量立方/小時：0.5流量立方/小時：300出水電導（µs/cm）：0.5-10配制：陽床-陰床-混合床SWG-40五層干燥滅菌機在國內率先采用隧道式多層往復輸送結構，使物料在干燥過程中

23、呈準動態(tài)狀態(tài)，可多次翻轉、移位。使物料干燥均勻得到了很大的提高，改善了長期以來中藥丸劑應用微波技術干燥不均的狀態(tài).一般微波頻率在300MHZ300GHZ不銹鋼板框式過濾器ZH-200 懸浮液用料泵送入濾機每個密閉的濾室，在壓力作用下，濾液透過濾層及濾布、經濾布出液口排出，濾渣則留在濾框內形成濾餅，從而達到固液分離的目的。 本機均采用1Crl8Ni 9Ti或316L優(yōu)質不銹鋼材料制造，耐腐蝕經久耐用。本機泵及輸入管部位由三折式卡環(huán)連接，堅固密封，折卸清洗方便。過濾面積(m2)：0.314層數：10水流量(T/h)：2電機功率(Kw)：1.1外型尺寸(mm)：650×400×7

24、00DGZ8全自動口服液灌裝軋蓋機 本機適用于藥廠小、中劑量的酊水、糖漿的灌裝和軋蓋。全機可完成自動理瓶、輸瓶、定量灌裝、理蓋、送蓋、軋蓋、出瓶等工序。凡與藥物接觸處，均采用不銹鋼或聚四氟乙烯材料。本機同時具有無瓶不灌、無瓶不送蓋，無級調速等功能。生產能力： 60-200 瓶/min灌裝裝量： 5-25 ml計量誤差： ±2%軋蓋合格率： 99%電機功率： 1.5kw 380v 50Hz外型尺寸： 2600×1400×2200 mm3WTB臥式貼標機選用該貼標機，對瓶子的適應性強，對于各種規(guī)格的瓶子都能自動地將不干膠貼標紙平整地滾貼在瓶子表面上，貼標過程穩(wěn)定。如遇

25、缺瓶，該機的控制系統(tǒng)又能控制不送出標紙，有效地防止了標紙的浪費，并且可根據瓶子和貼標紙的規(guī)格及特點對生產能力作無級調整，使貼標更加準確可靠。生產能力：40-200 瓶/min 貼標率：99%電源：220 v 50 Hz 功率：300 w設備重量：200 kg外型尺寸：1850×860×1400 mm3 DJ-B型半自動燈檢機廣泛適用于制藥行業(yè)中的小容量針劑、口服液、西林瓶的燈檢。進瓶料斗下瓶，通過絞龍分瓶，被測瓶子有序通過檢測區(qū)，然后進入出瓶盤，檢測區(qū)由放大鏡、測瓶通道和燈箱組成，發(fā)現有不合格瓶可立急停機，方便取出不合格瓶。采用調速馬達，速度可任意調節(jié)，電器控制采用腳踏開關

26、生產能力：50-200瓶/分鐘容器規(guī)格：10-30mm電 源：220V 50HZ外形尺寸：1800×600×1300(mm)機器凈重：100 kg4.3 工藝設備一覽表表4-2 工藝設備一覽表序號位號設備名稱型號規(guī)格外形尺寸數量/臺單機重量/kg單機電量/kw1V0101灌裝機 DGZ81300×700×140011401.52V0102輸液灌1500L1400×3010112003.03P0103輸送泵25FB-25760×350×35022.24M0104過濾器ZH-200650×400×70011.

27、15V0105高位灌0.15m3200×8001406M0106全自動洗衣機HDXP2800×800𴤽M0107遠紅外殺菌洗衣機SZA420/203050×1200×192021600278M0108八泵灌裝機BAGX2850×1400×1570213000.69M0109五層干燥滅菌機SWG-408500×1100×190010.5（220V）10T0110燈檢工作臺自制1200×600×800650100W/220V11L0111不干膠貼標記GLT21

28、10×1120×115013.012T0112包裝工作臺3000×800×800110014V0118配液灌2000L1600×316011500315P0119輸送泵25FB-25786×350×35012.216M0220過濾器117M0221理瓶機LP-10020.5518W0222液筒式洗衣機HHGX1800×900×245017.519M0223灌裝旋蓋機HHG10011.220M0224集瓶臺121M0225推瓶機J-005.522M0226貯瓶臺CRD1123V0227滅菌柜MQ-3.030

29、30×1850×245020.5(220V)24T0228燈檢工作臺自制1200×600×800150100W/220V25M0229不干膠制動貼簽機GLT2000×930×158011.85第五章 生產分析控制5.1 概述化驗室主要負責原料及其成品，半成品的理化分析及衛(wèi)生檢查。5.2 分析項目原材料分析：按廠標，國標及藥典標準進行分析。水質分析：對上水，純化水進行PH值，電導率計細菌，霉菌，大腸桿菌衛(wèi)生學檢查。5.3 質量監(jiān)控 1.取本品20ml ,用石油醚（30 60） 提取2次，每次25ml，合并石油醚提取液，低溫蒸干，殘渣加醋

30、酸乙酯1 ml使溶解，作為供試品溶液。另取百秋李醇對照品，加醋酸乙酯1 ml含1 mg的溶液，再取厚樸酚對照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（附錄）試驗，吸取供試品溶液10ul 、對照品溶液各5ul，分別點于同一羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠薄層板上，以石油醚（6090）醋酸乙酯-甲酸（85:15:2） 為展開劑，展開，取出。晾干，噴以百分之五香草醛硫酸溶液，于100加熱至厚樸酚，和厚樸酚斑點顯色清晰7。供試品色譜中，在與百秋李醇對照品色譜相應的位置上，顯相同的紫紅色斑點；在與厚樸酚、和厚樸酚對照品色譜相應的位置上，想相同顏色的斑點。2.取本品10ml，置分

31、液漏斗中，加石油醚(6090）10ml振搖，棄去石油醚液，水溶液用醋酸乙酯提取3次，每次10ml，合并醋酸乙酯提取液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取橙皮苷對照品，加甲醇制成飽和溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液510l、對照品溶液5l，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水（32:17:5）的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2%三氯化鋁甲醇溶液，吹干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。 檢查：相對密度 應不低于1.01。 pH值 應為4.5 6.5 。

32、其他 應符合合劑項下有關的各項規(guī)定。含量測定: 照高效液相色譜法測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-異丙醇-水（36:21:36）為流動相；檢測波長為294nm。理論板數按厚樸酚峰計算應不低于5000。對照品溶液的制備 取厚樸酚對照品、和厚樸酚對照品適量，精密稱定，分別加甲醇制成每1ml含厚樸酚0.1mg、和厚樸酚0.05mg的溶液，即得。供試品溶液的制備 精密量取本品5ml，加鹽酸2滴，用三氯甲烷振搖提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，蒸干，殘渣用甲醇溶解，轉移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。測定法 分別精密吸取對照品溶液與

33、供試品溶液各10l，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每1ml含厚樸以厚樸酚（C18H18O2）與和厚樸酚（C18H18O2）的總量計，不得少于0.30mg第六章 車間設計說明6.1布置原則 根據藥品生產質量管理規(guī)范及本項目生產工藝特點，確定了以下布置原則：按生產工藝流向合理布置，避免人物流交叉，減少污染。車間內區(qū)域劃分清楚，潔凈區(qū)域相對集中，使生產、管理方便。充分利用廠房高度，利用位差使物料在管道內垂直輸送，盡量縮短物料輸送距離，節(jié)約能源，降低消耗。6.2車間布置 根據藥品生產質量管理規(guī)范及本項目生產工藝特點，確定了一下布置原則; 1.按生產工藝流程合理布置，避免人物流交叉，減少污染。2.車間

34、內區(qū)域劃分清楚，潔凈區(qū)域相對集中，使生產、管理方便。3.充分利用廠房高度，利用位差使物料在管道內垂直輸送，盡量縮短物料輸送距離，節(jié)約能源，降低消耗。 本車間物流門設在車間東側，生產中使用的原料，輔料，包裝材料由此進入車間，經外清處理，通過物料氣閘運至個生產崗位。車間的生產成品由西北側的物流門運送至倉庫。 空調機房，動力，制水均布置在潔凈區(qū)周圍靠近凈化區(qū)域，以便空調風管及各種管路以最短距離輸送，減少投資，降低能耗。其他詳見設計圖紙。 整個車間工藝布局合理，區(qū)域劃分清晰，人，物流向分明，沒有交叉污染，符合“GMP”要求。 本工程將遵循設計方案優(yōu)化，項目投資合理的原則，在充分體現企業(yè)盡量減少投資的指

35、導思想基礎上，采用先進的生產技術和裝備，使車間設計符合GMP的要求，建成投產后能夠取得較高的經濟效益。 本工程設計按照國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品生產質量管理規(guī)范，國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品包裝材料，容器管理辦法，以及原國家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范進行設計。 土建，消防，電氣，勞動保護，環(huán)境保護等均按國家的有關規(guī)定，規(guī)范實用設計。 生產車間的設計按GMP要求，車間布置將潔凈區(qū)集中布置，潔凈度不同區(qū)域分別設置人凈設施和物凈設施，整個廠房設計空調凈化設施，生產車間平面布局按生產工藝流向合理緊湊，做到人，物分流，避免交叉污染。6.2.1 周圍環(huán)境 口服液制劑藥廠周圍的大氣條件良好，

36、另外水源要充足且清潔，從而保證制出的純水符合藥典規(guī)定標準生產廠房應遠離發(fā)塵量大的交通頻繁公路，煙囪和其他污染源，并位于主導風向的上風側。潔凈廠房周圍應綠化，盡量減少廠區(qū)內的露土面積。綠化有利于保護生態(tài)環(huán)境，改善小氣候，凈化空氣，起滯塵、殺菌、吸收有害氣體和提供氧氣的作用。6.2.2 廠房 生產廠房應根據工藝要求合理布局，人、物流分開。人流與貨流的方向最好相反進行布置，并將貨運出入口與工廠主要出入口分開，以消除彼此的交叉。生產車間上下工序的連接要方便。 能熱壓滅菌的口服液制劑的生產按GMP要求，藥液的配置、瓶子精選和干燥與冷卻、灌封或分裝及封口加塞等工序應控制在30萬級，可根據周圍環(huán)境空氣中含塵

37、濃度及制劑要求，采用初、中、中或初、中、亞高或初、中、高三級潔凈空調。不能熱壓滅菌的口服液體制劑的配置、濾過、灌封控制在10萬級，可采用初、中、高三級潔凈空調。其他工序為“一般生產區(qū)”，無潔凈級別要求，但也要注意潔凈衛(wèi)生、文明生產、符合要求。有潔凈度要求的潔凈區(qū)域的天花板、墻壁及地面應平整光滑、無縫隙，不脫落、散發(fā)或吸附塵粒，并能耐受清洗或消毒。潔凈廠房的墻壁與天花板、地面的交界處宜成弧形。控制區(qū)還應有防蚊蠅、防鼠等五防設施。6.2.3 人員要求 人員進入潔凈室必須保持個人清潔衛(wèi)生、不得化妝、佩戴首飾，應穿戴本區(qū)域的工作服，凈化服經過空氣吹淋室或氣閘室進入潔凈室。進入控制區(qū)域的物料，需除去外包

38、裝，如外包裝脫不掉則需擦洗干凈或室內包裝桶，并經物料通道送入室內。6.2.4 潔凈區(qū)域劃分說明 國家中醫(yī)藥管理局頒發(fā)的中成藥生產管理規(guī)范實施細則列出了口服液劑生產的工藝流程及區(qū)域劃分圖，對口服液劑的生產給出了一個清晰的全貌。 一般情況下藥液的配置、瓶子精選、干燥于冷卻、灌封或分裝及封口加塞等工序應控制在10萬級；不能熱壓滅菌的口服液體制劑的配置、濾過、灌封應控制在1萬級；其他工序為“一般生產區(qū)”，無潔凈級別要求，但要“清潔衛(wèi)生、文明生產”符合要求。6.2.5備料室的設置GMP要求藥品生產企業(yè)應設備料室，但除了-內酰胺類藥品的備料室應設在專門的廠房內，對一般藥品沒有說明備料室該置于何處，應該包括

39、哪些內容。GMP規(guī)定藥品生產企業(yè)生產區(qū)的運輸不應對藥品的生產造成污染。因此考慮總體和廠房布局時既要保證人流、物流分開，又要使無聊的運輸距離盡可能縮短。綜合固體制劑車間原輔料的處理量大，應設置備料室，并布置在倉庫附近，便于實現定額定量、加工和稱量的集中管理。生產區(qū)用料時有專人登記發(fā)放，可確保原輔料領用。車間與倉庫在一起，對GMP要求的原輔料前處理（領取、處理、取樣）等掐你準備工作充分，課減少或避免人員的誤操作所造成的損失，這比分體設計要好。倉庫布置了備料中心，原輔料在此備料，直接供車間使用。車間內不必再考慮備料工序，課減少生產中的交叉污染。6.2.6中間站的布置潔凈區(qū)內設置了與生產規(guī)模相適應的原

40、輔料、半成品存放區(qū)，有利于減少人為差錯，防止生產中混藥。中間站布置方式有兩種：第一種為分散式，優(yōu)點為各個獨立的中間站鄰近操作室，二者聯(lián)系較為方便，不易引起混藥，這種方式操作間和中轉間之間如果沒有特別要求，可以開門想通，避免對潔凈走廊的污染，缺點是不便管理。第二種為集中式，即整個生產過程中只設一個中間站，專人負責，劃區(qū)管理，負責對個工序半成品入站、驗收、移交，并按品種、規(guī)格、批號加蓋區(qū)別存放，明顯標志。此種布置優(yōu)點是便于管理，能有效地防止混淆和交叉污染；缺點是對管理者的要求較高。當采用集中式中間站時，生產區(qū)域的布局要順應工藝流程，不迂回、不往返，并使物料傳輸距離最短。在本次車間設計實例中采用的是

41、集中式中間站。6.2.7固體制劑車間產塵、散熱、散濕、臭味的處理固體制劑車間的顯著特點是產塵的工序多，班次不一。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、充填等崗位，如不能做到全封閉操作，則除了設計必要的捕塵、除塵裝置外，還應設計操作前室，以避免對鄰室或公用通道產生污染。配漿、容器具清洗等散熱、散濕量大的崗位，除設計排濕裝置外，也可設置前室，避免由于散濕和散熱量大二影響相鄰潔凈室的操作和環(huán)境空調參數。鋁塑包裝機工作室產生PVC焦臭味，骨應設置排風，排風口位于鋁塑包裝散合位置的上方。6.2.8容器具的清洗一般生產區(qū)布置潔具清洗、存放間。潔凈區(qū)內要設計容器具清洗、存放間，而且面積不能太小

42、。使用的中轉容器具應表面光潔，具有耐磨性和一清洗性，以不銹鋼制品為佳。清洗用水要根據被系物是否直接接觸藥物來選擇。但不論是否接觸藥物，凡進入無菌區(qū)的工器具、容器等均需滅菌。6.2.9參觀走廊的設置參觀走廊的設置不僅是人物流通道，保證率消防安全通道暢通；是潔凈區(qū)與外界有一定的緩沖，保證率生產區(qū)域的結晶；作為參觀走廊，是參觀者不影響生產，而且潔凈走廊的設置，使采用暖氣采暖成為可能，寶葫蘆潔凈區(qū)，避免冬季內墻結露。因為潔凈區(qū)靠外墻，不設窗，影響房間采光；若設雙層窗，無論如何密閉，灰塵也會進來，窗戶的清洗也成問題。6.2.10倉庫為了增大倉庫的貯存量，倉庫采用鋼制貨架、塑料托盤，貨物分區(qū)分架存放。倉庫

43、內設收發(fā)貨廳、原輔料區(qū)、包裝材料區(qū)、成品區(qū)等。第七章 車間技術要求 口服，液體制劑的配置、過濾、灌裝、封口、滅菌、包裝等工序，除嚴格按處方及工藝規(guī)程的要求外，還應注意以下要求和措施。7.1限額領料車間應按生產要求，限額領取原材料。所領取的原材料必須是合格產品，不合格原材料不得發(fā)放。進出車間的原材料必須有質監(jiān)部門的合格證或檢驗報告單，并卻包裝完好，品名、批名、數量、規(guī)格等相符，有記錄人、領料人和發(fā)料人簽字。在運輸過程中，外面加保護罩，容器需貼有配料的標志。7.2根據處方正確計量稱量按規(guī)定要求稱重計量，并填寫稱量記錄。稱量前，必須再次核對原輔料的品名、批號、數量、規(guī)格、生產廠家及合格證等，核對處方的計算數量，檢查衡器量是否經過校正活校驗。然后正確稱取所需要的原輔料至于清潔容器中，做好記錄并經工人符合簽字。剩余的原輔料應封口貯存，并在容器外標明品名、數量、日期及使用人等，在指定地點保管。7.3置與過濾在藥液配置前，要求配置工序必須有清場合格證，配料鍋以及容器、管道必須清洗干凈。此后，必須按處方及工藝規(guī)程和崗位技術安全操作法的要求進行。配置過程中所用的水(去離子水)必須是新鮮制取的，去離子水的貯存時間不能超過24h ，若超過24h ，必須重新處理后才能使用。如果使用了壓縮空氣或惰性氣體，使用前也必須進