炎癥和急性冠脈綜合征

1、    炎癥和急性冠脈綜合征            作者：劉曉紅，杜雷 時間：2007-11-22 14:45:00                     【關(guān)鍵詞】  急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征（ACS）是不穩(wěn)定型心絞痛、急

2、性心肌梗死、心源性猝死等急性冠狀動脈事件的總稱，其發(fā)病機制主要是因為冠狀動脈粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊破裂，誘發(fā)血栓形成。ACS是發(fā)達國家人口死亡的主要原因，是人們健康的超級殺手，在我國的發(fā)病率也逐步上升，常見于5060歲男性及6070歲女性，嚴(yán)重危害人們的身體健康 1。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化（AS）的應(yīng)答性反應(yīng)，在冠狀動脈損傷的早期起保護作用，但當(dāng)損傷持續(xù)存在時應(yīng)答性反應(yīng)則可能演變?yōu)檫^度的炎癥，并促成斑塊的形成。斑塊的進展與炎癥反應(yīng)的程度密切相關(guān) 2。傳統(tǒng)觀點一直認(rèn)為AS是一種非炎癥性的、退行性的和增生性的病變，經(jīng)典的脂肪浸潤學(xué)說認(rèn)為主要是血漿中的脂質(zhì)即低密度脂蛋白（LDL）、極低密

3、度脂蛋白（VLDL）等或其殘片侵入動脈壁，堆積在平滑肌細胞、膠原和彈性纖維之間，引起了平滑肌細胞的增生。但是，許多發(fā)生冠心病事件的患者血脂水平并非很高， Framingham Heart Study 26年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，超過1/3的冠心病患者總膽固醇水平<200 mgdl 3。那么，什么是AS的危險因素?什么機制導(dǎo)致了AS的發(fā)生發(fā)展呢?最近許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，認(rèn)為各種危險因素最終都損傷動脈內(nèi)膜，而AS的形成是動脈損傷做出反應(yīng)的結(jié)果。    1  炎癥反應(yīng)與AS的演進    隨著對冠脈造影、尸解及動物實驗

4、的大量研究，已證實粥樣硬化斑塊存在兩種狀態(tài)，即穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊。動脈粥樣硬化是多灶性疾病，ACS發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)是不穩(wěn)定斑塊，其發(fā)生率與不穩(wěn)定斑塊存在數(shù)目成正比。隨著20世紀(jì)80年代他汀類降脂藥物的問世，在國際上大規(guī)模、多中心的降脂研究中，動脈粥樣硬化斑塊輕度消退與臨床事件明顯減少之間無相關(guān)性，被廣泛接受的解釋是大多數(shù)急性冠脈事件與不穩(wěn)定斑塊的破裂有關(guān)，穩(wěn)定斑塊可以減少心血管事件的發(fā)生。AS的特征是斑塊不穩(wěn)定且呈多灶性，尸檢證實71的死者有多發(fā)潰瘍性斑塊，而20的死者病變4處。因此， ACS中有多發(fā)不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定斑塊共存 4。經(jīng)尸解和動物模型研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊的特征如下：斑塊表面有裂縫、糜爛

5、、潰瘍及破裂，在病理組織細胞水平上顯示偏心的管腔周緣；較大的脂質(zhì)池；具有較薄的纖維帽；局部巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞及新生血管增多，而平滑肌細胞因凋亡而減少，內(nèi)皮細胞功能紊亂；分子學(xué)特征為炎癥標(biāo)志物增加、基質(zhì)金屬蛋白酶表達、細胞內(nèi)核因子活化、熱休克蛋白表達。傳統(tǒng)的危險因素并不能很好預(yù)測心血管事件的危險性和不能反映出斑塊的穩(wěn)定程度。近幾年，越來越多的證據(jù)表明炎癥參與了AS，特別是ACS的發(fā)生發(fā)展，斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)破壞斑塊表面纖維組織的完整性，局部炎癥產(chǎn)生和釋放細胞因子，細胞因子刺激血管內(nèi)皮，改變內(nèi)皮的天然黏附和抗凝特性。而且，炎癥因子減少細胞外基質(zhì)的合成并增進其退化，從而促進斑塊的破裂。細胞因

6、子還刺激內(nèi)皮素在內(nèi)皮細胞和巨噬細胞中的合成，引起局部血管平滑肌的收縮。對死于ACS者粥樣硬化冠脈的組織學(xué)分析顯示，不穩(wěn)定或破裂的斑塊主要以泡沫細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞浸潤為特點。巨噬細胞和T淋巴細胞是破裂和腐蝕斑塊里的主要細胞類型，這些炎癥細胞具有活性，這就暗示著炎癥參與了斑塊的破裂 5。活化的炎癥細胞不僅出現(xiàn)于粥樣硬化斑塊中，而且作為全身性炎癥反應(yīng)標(biāo)志的炎性物質(zhì)在血循環(huán)中的水平也是升高的，新近的研究證明AS不僅僅是脂質(zhì)沉積病，炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生發(fā)展和粥樣斑塊的不穩(wěn)定化過程中扮演了主要角色。在AS發(fā)生機制和抗炎藥物治療方面的深入研究將可能在不久的將來為血管性疾病的防治提供全新的手段

7、 6。    2  全身性炎癥與ACS    在AS發(fā)生和發(fā)展過程中，感染因素作為潛在致病因素存在爭議。病原微生物如幽門螺桿菌、肺炎衣原體、巨細胞病毒感染是否參加了AS的發(fā)生和形成是近年來一直存在爭議的問題，在對一些冠脈造影正常的心肌梗死患者（myocardial infarction with angiographically normal coronary arteries,MINC）的研究中發(fā)現(xiàn)，許多患者在發(fā)病前兩周有過發(fā)熱性感染，主要是上呼吸道的感染。進一步研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌、巨細胞病毒、肺炎衣原體IsA抗體滴度和免

8、疫熒光測定在冠脈造影正常的心肌梗死患者與有冠狀動脈疾病患者中無顯著差別，但要比正常人高，推測發(fā)熱性感染與MINC患者的急性冠脈事件有關(guān) 7。還有研究提示幽門螺桿菌、巨細胞病毒、肺炎衣原體的感染可能為冠狀動脈疾病患者急性冠脈綜合征的病因?？赡艿臋C制是感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素和細菌抗體與內(nèi)皮細胞間的交叉免疫反應(yīng)而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。感染性抗原可以損傷內(nèi)皮細胞的功能，激活單核細胞和巨噬細胞分泌炎性細胞因子，這些炎性細胞因子反過來刺激活性氧和蛋白溶解酶的產(chǎn)生，從而影響斑塊的穩(wěn)定性，引起動脈粥樣斑塊的破裂 8。用光依賴性化學(xué)發(fā)光物（CL）和可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）研究多形核白細胞和T淋巴細胞的活性，

9、發(fā)現(xiàn)ACS患者的CL量是穩(wěn)定型心絞痛患者的兩倍，而多形核白細胞計數(shù)無增高，表明ACS患者多形核白細胞活性升高，與此相反，通過測定sIL-2R表明T淋巴細胞的活性在ACS患者中比穩(wěn)定型心絞痛患者顯著降低。這與粥樣斑塊局部炎癥的細胞激活方式相反，由此可見在ACS的發(fā)病中局部和全身炎癥過程是兩個相互獨立的過程，分別在ACS中起一定作用 9。最近研究顯示抗幽門螺桿菌、肺炎衣原體治療可以降低ACS的冠心病事件的死亡率和再發(fā)生率 10。    3  急性冠脈綜合征中炎癥標(biāo)記物    在ACS中炎癥標(biāo)志物的表達成為研究的又一熱點，局部釋放

10、的血栓素B2進入冠脈循環(huán)與近期缺血癥狀有關(guān)，不穩(wěn)定型心絞痛患者腎臟排泄LTE4、LTD4增多。這些發(fā)現(xiàn)與系統(tǒng)可見的炎癥介質(zhì)相一致。Biasucci等 11在排除心肌細胞損傷情況下測得CRP和血清淀粉酶A（SAA）在不穩(wěn)定型心絞痛中升高，而CRP和SAA由肝臟合成，缺乏特異性。在大規(guī)模流行病學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)健康人群中CRP升高將增加心肌梗死和腦卒中的危險性 12。目前研究最多的與心血管疾病相關(guān)的炎癥標(biāo)志物是C-反應(yīng)蛋白（CRP），CRP作為急性反應(yīng)物的作用很久以前就被認(rèn)識到了。在正常人血中CRP含量極微，不易檢出。CRP升高提示冠心病患者將來易發(fā)急性事件 13，最近的研究發(fā)現(xiàn)在不穩(wěn)定型心絞痛患者的急

11、性期反應(yīng)中，CRP升高與斑塊不穩(wěn)定的末端補體系統(tǒng)的激活有關(guān) 14。數(shù)據(jù)表明hs-CRP的價值明顯高于傳統(tǒng)的冠心病危險因素生化指標(biāo) 15。在女性中顯示了高敏CRP是單獨的最有力的RR預(yù)測因子 （RR=44，95CI，2289）。與之相反，作為公認(rèn)的低密度脂蛋白膽固醇的預(yù)測能力要小 （RR=24，95CI，1346）。而且，在對冠心病危險因素（肥胖、高血壓、糖尿病、家族史）的多變量指標(biāo)如血清淀粉酶A、白介素6和可溶性黏附分子1，都和未來冠脈事件的 RR相關(guān)，但是都遠遠弱于高敏CRP。Versaci等學(xué)者觀察了基礎(chǔ)CRP水平與不穩(wěn)定型心絞痛患者12個月內(nèi)轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，提示成功進行冠狀動脈內(nèi)支架術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛患者和單支冠脈病變者，正常CRP組發(fā)生心臟事件的危險性較小 16。Biasucci等認(rèn)為，CRP的上升與不穩(wěn)定型心絞痛患者住院期間及12年后新的急性冠脈事件發(fā)生的危險性增加