新型糖尿病治療藥物GLP的研究

1、重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目 申 請(qǐng) 書(shū)項(xiàng)目名稱(chēng)：新型糖尿病治療藥物GLP-1的研究申 請(qǐng) 者：*指導(dǎo)教師：*單 位：*電 話(huà)：*重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)管理中心申請(qǐng)日期 ：*年*月*日研究項(xiàng)目項(xiàng)目名稱(chēng)新型糖尿病治療藥物GLP-1的研究所屬學(xué)科藥物化學(xué)申請(qǐng)金額 8000元起止時(shí)間*年*月至*年*月 項(xiàng)目性質(zhì)學(xué)生自選研究課題型科研小組成員姓名性別年級(jí)電話(huà)及電子郵箱指導(dǎo)教師研究?jī)?nèi)容和意義簡(jiǎn)介(400500字)胰高血糖素樣肽一1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依賴(lài)方式作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素

2、基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激細(xì)胞的增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡，從而增加胰島細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。這些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。 GIP不具備降低胰高血糖素分泌、抑制攝食和胃排空等GLP-1所具備的功能。此外，在T2DM患者中并未觀察到GIP缺乏，但發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似于GIP抵抗的狀況，使GIP作用減弱。因此DPP-4抑制劑升高GIP的作用對(duì)T2DM并無(wú)明顯的治療價(jià)值。其他受DPP-4降解的肽類(lèi)水平升高后產(chǎn)生的作用尚待研究。而GLP-1類(lèi)似物可較DPP-4抑制劑更加強(qiáng)效、特異地升高GLP-1水平，更充分地發(fā)揮降糖作用。一、

3、立論依據(jù)(項(xiàng)目的研究意義和國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，附參考文獻(xiàn))30年前的中國(guó)人可能不會(huì)想到，糖尿病這種“富貴病”會(huì)在中國(guó)成為一大公共健康難題，困擾上億中國(guó)人。糖尿病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的殺手，目前中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已居世界第二位。2007 年全國(guó)為3980 萬(wàn)􀏁預(yù)計(jì)2025 年將達(dá)5930 萬(wàn)人。2006 年􀏁糖尿病位居中國(guó)住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)糖尿病人數(shù)將達(dá)到人口的三分之一。近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。1980年全國(guó)14省市30萬(wàn)人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.7%。 1994年全國(guó)19省市21

4、萬(wàn)人的調(diào)查，2564歲年齡段糖尿病的患病率為2.5%（人口標(biāo)化率為2.28%），糖耐量減低（IGT）為3.2%（人口標(biāo)化率為2.12%）。 20072008年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織下，全國(guó)14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7% 這一數(shù)字與同等發(fā)展水平國(guó)家的數(shù)據(jù)相近，比1980年增加了近3 倍。 2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查同時(shí)調(diào)查了糖尿病的流行情況。“世界糖尿病日”，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院糖尿病研究總院調(diào)查資料顯示，中國(guó)的糖尿病患者人數(shù)已達(dá)4000萬(wàn)左右，占世界糖尿病人群總數(shù)的五分之一，患病率居世界第二位，并且以每天至少3000

5、人的速度增加，每年增加超過(guò)120萬(wàn)人，至2010年中國(guó)糖尿病人口總數(shù)猛增至8000萬(wàn)至1億人。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志評(píng)論文章警告說(shuō)，如果不迅速采取預(yù)防性措施，中國(guó)可能面臨大規(guī)模的慢性病流行。糖尿病是胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足產(chǎn)生的內(nèi)分泌代謝疾病。采取的對(duì)癥治療方式是血糖高就降血糖的方法，這種方法可以控制血糖指標(biāo)，但患者要終生服藥而且隨著病情的發(fā)展會(huì)產(chǎn)生高血壓、冠心病、高血脂、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及病足等并發(fā)癥2。糖尿病目前雖還沒(méi)有根治方法，但絕不是不治之癥。糖尿病完全是一種可防可治的疾病。傳統(tǒng)對(duì)糖尿病的綜合治療有“五駕馬車(chē)”的說(shuō)法，即糖尿病知識(shí)教育、飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、自我監(jiān)測(cè)血糖、藥物治療3。隨著醫(yī)

6、學(xué)的不斷發(fā)展，患病率的不斷上升，對(duì)糖尿病的治療有了新的探索，目前治療糖尿病的藥物主要有以下幾類(lèi)：1雙胍類(lèi)：此類(lèi)藥物能減少肝糖生成，促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速糖的無(wú)氧酵解，減少糖在腸道中的吸收。有降脂和減少尿酸作用。適用于2型糖尿病，尤其肥胖者應(yīng)為首選藥物。二甲雙胍的主要副作用為胃腸道反應(yīng)。胃腸道癥狀見(jiàn)于10%病人，可有腹部不適、厭食、惡心、腹瀉，偶有口干或金屬味。許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線(xiàn)用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使體重下降。在UKPDS試驗(yàn)二甲雙胍還被顯示可減少肥胖2型糖

7、尿病患者心血管事件和死亡。2. 磺脲類(lèi)：此類(lèi)藥物主要作用于胰島B細(xì)胞表面的磺脲類(lèi)受體，促進(jìn)胰島素分泌。適用于胰島B細(xì)胞尚有功能，而無(wú)嚴(yán)重肝、腎功能障礙的糖尿病患者磺脲類(lèi)藥物如果使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類(lèi)藥物還可以導(dǎo)致體重增加。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類(lèi)藥物可以使HbA1c降低1%-2%，是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥。3. 苯甲酸衍生物類(lèi)促泌劑：包括瑞格列奈及那格列奈。本類(lèi)藥物主要通過(guò)刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可降低HbA1c 0.3%-1.5%。此類(lèi)藥物需在餐

8、前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其它降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類(lèi)除外）。格列奈類(lèi)藥物的常見(jiàn)副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類(lèi)藥物輕。4.糖苷酶抑制劑：能選擇性作用于小腸粘膜刷狀緣上的葡萄糖苷酶，抑制多糖及蔗糖分解成葡萄糖，延緩碳水化合物的消化，減少葡萄糖吸收。能改善餐后血糖的高峰。主要包括阿卡波糖伏格列波糖等。-糖苷酶抑制劑可使HbAlc下降0.5%-0.8%，-糖苷酶抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。5噻唑烷二酮類(lèi)（胰島素增敏劑）：通過(guò)激活核受體PPAR，增強(qiáng)周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，如增加脂肪組織葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制血漿FFA釋放，抑制肝糖釋放，加強(qiáng)骨骼肌合成葡萄糖等來(lái)減

9、輕胰島素抵抗。適應(yīng)于以胰島素抵抗為主的肥胖2型糖尿病。臨床試驗(yàn)顯示，噻唑烷二酮類(lèi)藥物可以使HbA1c下降1.0%-1.5%。主要包括羅格列酮；吡格列酮。體重增加和水腫是噻唑烷二酮類(lèi)藥物的常見(jiàn)副作用。噻唑烷二酮類(lèi)藥物的使用還與骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些類(lèi)藥物大多有較大的副作用，還對(duì)人體存在很多的危害。是由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依賴(lài)方式作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激細(xì)胞的增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡，從而增加胰島細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。這些功能都有利于降低餐

10、后血糖并使血糖維持在恒定水平。GLP-1具有保護(hù)細(xì)胞的作用 GLP-1可作用于胰島細(xì)胞,促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、胰島素的合成和分泌1,并可刺激胰島細(xì)胞的增殖和分化,抑制胰島細(xì)胞凋亡,增加胰島細(xì)胞數(shù)量2-5。此外,GLP-1還可作用于胰島細(xì)胞,強(qiáng)烈地抑制胰高血糖素的釋放,并作用于胰島細(xì)胞,促進(jìn)生長(zhǎng)抑素的分泌,生長(zhǎng)抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。研究證明,GLP-1可通過(guò)多種機(jī)制明顯地改善2型糖尿病動(dòng)物模型或患者的血糖情況,其中促進(jìn)胰島細(xì)胞的再生和修復(fù),增加胰島細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著,這為2型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。GLP-1具有葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用 作為一種腸源性激

11、素,GLP-1是在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的,其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴(lài)性,Nauck等6對(duì)10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進(jìn)行了研究,并在空腹?fàn)顟B(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑,結(jié)果顯示,患者在輸注GLP-1后,其胰島素和C肽水平顯著增加,胰高血糖素水平顯著降低,空腹血糖水平在4小時(shí)后變?yōu)檎?。在血糖水平正常?雖然仍持續(xù)輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會(huì)再升高,血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進(jìn)一步下降。這說(shuō)明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí),則不會(huì)使其進(jìn)一步降低。GLP-1的這種葡

12、萄糖濃度依賴(lài)性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障,從而免除了人們對(duì)現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。參考文獻(xiàn)：1.“良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）原則”特性研究- 現(xiàn)代測(cè)量與實(shí)驗(yàn)室管理2. 藥物GLP準(zhǔn)則下的管理工作初探-國(guó)外醫(yī)藥：3.我國(guó)GLP建設(shè)與實(shí)施的現(xiàn)狀-科技廣場(chǎng)二、研究方案1.研究目標(biāo)、研究?jī)?nèi)容、研究方法：（1）申請(qǐng)本實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)在于制造出更方便用于臨床的GLP-1類(lèi)似物（2）在實(shí)驗(yàn)室參照文獻(xiàn)方法合成GLP-1，研究文獻(xiàn)方法的可行性并重復(fù)實(shí)驗(yàn)，尋找延緩GLP-1快速降解的方法或物質(zhì)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)使GLP-1能過(guò)在人體內(nèi)濃度保持在有效水平，并維持較長(zhǎng)時(shí)間。 （3）采用常用的

13、化學(xué)試劑為起始原料，溶劑為主要反應(yīng)對(duì)象，革除一類(lèi)溶劑、減少重金屬的使用，保證產(chǎn)品適合臨床需要的質(zhì)量要求。同時(shí)創(chuàng)造新的合成方法，爭(zhēng)取提高收率，降低制備成本。2.擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題：（1）驗(yàn)證文獻(xiàn)合成路線(xiàn)的可行性，掌握GLP-1合成方法，對(duì)合成中的一些關(guān)鍵問(wèn)題通過(guò)實(shí)驗(yàn)過(guò)程給予解決。 （2）解決GLP-1進(jìn)入人體后，可被廣泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期僅為12分鐘，無(wú)法長(zhǎng)期維持在其有效濃度的問(wèn)題。3.可行性分析：GLP-1合成技術(shù)路線(xiàn)都有明確的文獻(xiàn)報(bào)道，見(jiàn)立論依據(jù)中的參考文獻(xiàn)，資料內(nèi)容翔實(shí)可信，具有很大的可行性；不過(guò)需要自行查找DPP-4抑制劑的資料進(jìn)行設(shè)計(jì)，根據(jù)所學(xué)藥物化學(xué)基礎(chǔ)

14、知識(shí)理論，從機(jī)理上講是可以實(shí)現(xiàn)的，唯一缺乏的就是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這也是該實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新的關(guān)鍵所在。5.技術(shù)關(guān)鍵： 原料的精確萃取和提煉，GLP-1合成過(guò)程中的嚴(yán)密監(jiān)控，以及DPP-4抑制劑的可行性探索6.研究工作進(jìn)度安排：該實(shí)驗(yàn)擬進(jìn)行一年半左右，大體合成制備GLP-1類(lèi)似物需要一年左右，另半年安排合成新衍生物，具體安排取決于時(shí)間、人員、地點(diǎn)并適時(shí)調(diào)整。7.本實(shí)驗(yàn)特色和創(chuàng)新：本實(shí)驗(yàn)特色在于對(duì)一個(gè)在藥理活性、作用機(jī)理等方面都有別于已有傳統(tǒng)抗糖尿病藥物的新藥GLP-1進(jìn)行合成制備研究，重點(diǎn)在于從提高產(chǎn)率方面改善其合成步驟，從制備新衍生物方面降低其副作用、提高其藥理活性。8.預(yù)期研究結(jié)果： 預(yù)期通過(guò)一系列的改進(jìn)措

15、施后，GLP-1的產(chǎn)率有所改進(jìn)，適于大規(guī)模制備。在制備新衍生物方面取得成功，形成新衍生物的系統(tǒng)制備方法并得到數(shù)個(gè)新衍生物的合格樣品，為藥理活性驗(yàn)證打下樣品基礎(chǔ)；同時(shí)大幅度的提高GLP-1的活性和臨床運(yùn)用價(jià)值。三、研究基礎(chǔ)1. 1.與本項(xiàng)目有關(guān)的工作基礎(chǔ)GLP-1抗糖尿病新藥國(guó)外已有臨床應(yīng)用的品種，故比全新的糖尿病治療靶點(diǎn)而言研制風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。我們的指導(dǎo)老師長(zhǎng)期從事抗糖尿病藥物的研發(fā)，故有一定的經(jīng)驗(yàn)可供借鑒。我們調(diào)研了學(xué)校的藥學(xué)和化學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，只要學(xué)校支持基本實(shí)驗(yàn)條件都已具備。我們小組的同學(xué)都積極參與該項(xiàng)目的工作，能正確處理學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)理論知識(shí)和基本技能與創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)研究之間的關(guān)系，保證有充裕的課余時(shí)間（含假期）投入項(xiàng)目工作。我們小組的同學(xué)都已自學(xué)了與本課題相關(guān)的內(nèi)容。2.已具備的實(shí)驗(yàn)條件，尚缺少的實(shí)驗(yàn)條件和擬解決的途徑已聯(lián)系了藥化教研室和藥學(xué)和化學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)設(shè)備已具備。小組成員已具備一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，且有課外實(shí)驗(yàn)和科研經(jīng)驗(yàn)。四、經(jīng)費(fèi)預(yù)算申請(qǐng)資助金額8000元自籌經(jīng)費(fèi)來(lái)源及金額學(xué)校支 出 科 目金 額計(jì) 算 根 據(jù) 及 理 由合 計(jì)8000根據(jù)研究?jī)?nèi)容與技術(shù)路線(xiàn)