溶出度講稿課件

1、 藥品溶出度研究方法溶出度講稿1 溶出度（Dissolution rate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。 溶出度講稿2 一般認(rèn)為，難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)定溶出度檢查項(xiàng)。另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制訂過程中，也需對所開發(fā)劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗(yàn)法應(yīng)是在不同時(shí)間、不同地點(diǎn)對同一制劑的溶出度測定,或不同的操作者之間的測定, 試驗(yàn)結(jié)果必須具有良好的重現(xiàn)性。 溶出度

2、講稿3溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)。 1、試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片） 溫度：370.5 轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）, 磷酸鹽緩沖液（pH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機(jī)溶劑）如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。溶出度講稿4 2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放曲線，以 考察溶出/釋放的均一性。 至少三批以上樣品的溶出/釋放曲線，以考察 批間溶出/釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出/釋放 均一性試驗(yàn)，并比較每個時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù) 據(jù)和

3、RSD值，必要時(shí)應(yīng)在不同pH值介質(zhì)中比較。溶出度講稿5 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實(shí)測 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%。 溶出度講稿6溶出度研究試驗(yàn)主要包括以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)的選擇，（2） 溶出介質(zhì)體積的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗(yàn)證，（6） 溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等。* 原料藥晶型的影響。 溶出度講稿71、溶出介質(zhì)的選擇： 通常情況下，溶出介質(zhì)首選水 ，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3

4、8）、人工胃液或人工腸液；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。 通過比較主藥在各介質(zhì)中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)；采用加有表面活性劑、有機(jī)溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)，提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，說明介質(zhì)選擇的合理性。 溶出度講稿82、溶出介質(zhì)的體積選擇： 溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個劑量單位以溶劑900ml或1000ml為最普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/23/4。為了滿足某些特殊

5、制劑的要求，中國藥典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度測定法第三法），小杯法常用體積為100250ml。 規(guī)格較小的品種，為滿足在溶出量測定時(shí)藥物濃度的需要，在測定溶出度時(shí)，將兩?；驍?shù)粒片劑或膠囊投入1個溶出杯中，這種溶出度試驗(yàn)法是不可行的。因?yàn)榇藭r(shí)的溶出度測定已是數(shù)粒片劑或膠囊的平均溶出度，并沒有客觀地反映出每粒片劑或膠囊的溶出情況。通常小劑量藥物的藥效或毒性一般都較高，采用以上方法不能保證藥品的有效性和安全性的。 溶出度講稿93、轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇： 一般情況下，片劑多選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應(yīng)進(jìn)行兩種方法的對比試驗(yàn)，以確定最佳方法。 溶出度講稿104、轉(zhuǎn)速的

6、選擇： 各國藥典中收載的溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。一般認(rèn)為槳法50轉(zhuǎn)/分相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。轉(zhuǎn)速過快，可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜，如確實(shí)需要選擇高轉(zhuǎn)速，應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。 溶出度講稿115 、溶出度測定方法的驗(yàn)證： 方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容與含量測定基本相同，應(yīng)進(jìn)行專屬性試驗(yàn)（輔料、膠囊殼的干擾試驗(yàn)）、線性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等。 在方法學(xué)驗(yàn)證中，試驗(yàn)所用的

7、溶媒應(yīng)為溶出介質(zhì)，即應(yīng)考查輔料、膠囊殼在溶出介質(zhì)中的干擾，藥物在溶出介質(zhì)中的線性、回收率及穩(wěn)定性等。溶出度講稿126、取樣點(diǎn)和限度的確定： 通過溶出度均一性試驗(yàn)（ 考察同一批樣品的溶出曲線）和重現(xiàn)性試驗(yàn)（ 考察至少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點(diǎn)和限度。為避免多次取樣造成的誤差，測定溶出曲線時(shí)取樣點(diǎn)不宜過多，通常為56個點(diǎn)，小規(guī)格的制劑因采用100250 ml溶出介質(zhì)，所以溶出曲線一般可選34個時(shí)間點(diǎn)。限度應(yīng)綜合考慮溶出曲線拐點(diǎn)和一般性要求。 溶出度講稿13 用近年來為FDA所推薦的相似因子法進(jìn)行比較，相似因子法計(jì)算公式如下： n代表取樣點(diǎn)數(shù)，Rt和Tt分別代表t時(shí)間實(shí)際和預(yù)

8、測結(jié)果的累積釋放量，當(dāng)2值在50-100時(shí)，可認(rèn)為兩條釋放曲線是相似的，越接近100，相似程度越大。溶出度講稿14 膠囊殼的干擾試驗(yàn)經(jīng)常被忽視。在 USP26、BP2000和中國藥典2005年版附錄中，對空膠囊的干擾試驗(yàn)均有明確的規(guī)定。經(jīng)試驗(yàn)考察，若空膠囊的干擾在2%以下時(shí)，可忽略不計(jì)；大于2%時(shí)，應(yīng)對溶出度測定結(jié)果進(jìn)行校正；大于25%時(shí)，則不能通過校正消除干擾， 溶出試驗(yàn)無效，應(yīng)重新選擇溶出度測定方法。 溶出度講稿15 另一個被忽視的問題是濾膜吸附情況的考察。在溶出度測定中，溶出液通常經(jīng)過濾膜（中國藥典規(guī)定濾膜孔徑不大于0.8m）濾過以得到澄清的溶液，試驗(yàn)所用濾膜應(yīng)是惰性的，不能明顯吸附溶出

9、液中的有效成分，也不能被溶出介質(zhì)溶出干擾測定的物質(zhì)。因此在溶出度研究時(shí)，一定要首先考察試驗(yàn)所用濾膜對主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下時(shí)可忽略不計(jì)； 超過2%時(shí)應(yīng)考慮選用其他濾過方法或更換適宜的溶出介質(zhì)。 溶出度講稿16 溶出度研究中還應(yīng)注意溶出度試驗(yàn)儀的校正、溶出介質(zhì)的脫氣以及在操作中要嚴(yán)格執(zhí)行SOP，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，以全面正確和客觀地反映藥物的溶出情況。 溶出度講稿17 溶出度儀器的適用性實(shí)驗(yàn)或者稱儀器的校正一般是針對如下幾個方面:1 槳或籃的高度2 溶出杯的中心度3 儀器的水平4 儀器的垂直度5 槳桿的搖晃度6 水浴溫度7 轉(zhuǎn)速8 溶劑的脫氣等溶出度講稿18 每次實(shí)驗(yàn)工作均需

10、調(diào)整這些包括(1)槳或籃的高度。(2)溶出杯的中心度。(3）溶劑的脫氣程度。 10mg的潑尼松片作為一種內(nèi)部的校正片，檢驗(yàn)方法為：取本品6片槳法,50rpm/min,500ml脫氣水為溶劑,經(jīng)30分鐘時(shí)取樣,限度為每片應(yīng)為標(biāo)示量的28-44%,6片的平均值應(yīng)為標(biāo)示量的30-40%。溶出度講稿19釋放度(緩控釋制劑) 時(shí) 間 點(diǎn) 和 釋 放 度 范 圍 的 選 擇 應(yīng) 能 反 映 制 劑 的 釋 放 速 度 和 程 度 特 征 ， 釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上，必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改。至少三個點(diǎn)，0.5-2小時(shí)（不得過 30%，考察有否突釋），中間點(diǎn)（約50%，確定釋藥特性），最后點(diǎn)（大于75%，考察釋藥是否完全）。溶出度講稿20腸