中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展課件

1、中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展研究進展 中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 第第6 6大最常見癌癥大最常見癌癥( (每年新發(fā)每年新發(fā)6363萬例）萬例） 死亡排在第死亡排在第3 3位的癌癥（每年死亡位的癌癥（每年死亡6060萬例）萬例） 發(fā)病率與死亡率之比達發(fā)病率與死亡率之比達1 1： 0.980.98 的癌癥的癌癥 發(fā)病率排第發(fā)病率排第2 2的癌癥，的癌癥，發(fā)病率與死亡率均居世界之首，發(fā)病率與死亡率均居世界之首，每每 年新發(fā)年新發(fā)3535萬，死亡萬，死亡32 32 萬，約占全世界肝癌死亡數的萬，約占全世界肝癌死亡數的 45% 45%53

2、%53%。 死亡率排在第死亡率排在第2 2位，在城市僅次于肺癌，在農村僅次于位，在城市僅次于肺癌，在農村僅次于 胃癌。胃癌。肝癌的發(fā)病及死亡率全球全球中國中國中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展湯釗猷院士將其概括有湯釗猷院士將其概括有5 5個個“最最”： 最難發(fā)現最難發(fā)現 最難診斷最難診斷 最難治療最難治療 發(fā)展最快發(fā)展最快 預后最差預后最差“癌中之王癌中之王”肝癌的特點肝癌的特點中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展* * 手術治療手術治療* * 化化療栓塞術療栓塞術* * 瘤內注射瘤內注射* * 微波固化微波固化* * 射頻消融射頻消融* * 激光熱療激光熱療* * 高強度聚焦超聲高強度聚焦超聲*

3、* 氬氦刀冷凍氬氦刀冷凍* * 伽馬刀以及三維適形放療伽馬刀以及三維適形放療 肝癌的治療：局部治療適合早中期患者適合早中期患者中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 客觀緩解率低于客觀緩解率低于20%20% 無生存獲益證據無生存獲益證據 一些新的化療方案在探索中一些新的化療方案在探索中 部分有效，不夠理想部分有效，不夠理想 已證明有生存獲益已證明有生存獲益 費用昂貴費用昂貴 毒副作用不容忽視毒副作用不容忽視 經驗證明有效，缺乏循證醫(yī)學證據經驗證明有效，缺乏循證醫(yī)學證據 符合中國人心理符合中國人心理 費用少費用少 毒副作用小毒副作用小肝癌的治療：全身治療全身化療全身化療生物治療生物治療靶向治療靶向治療

4、中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療適合于晚期患者或適合于晚期患者或不能局部治療患者不能局部治療患者中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 中醫(yī)藥治療肝癌作用中醫(yī)藥治療肝癌作用 有利于肝癌術后體質恢復有利于肝癌術后體質恢復 防止或降低術后復發(fā)轉移防止或降低術后復發(fā)轉移 與放、化療聯合，減毒增效與放、化療聯合，減毒增效改善患者癥狀，提高生存質量改善患者癥狀，提高生存質量延長生存時間延長生存時間中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 單個或多個癌基因或抑癌基因突變，單個或多個癌基因或抑癌基因突變，細胞信號通路異常，細胞無限生長，是細胞信號通路異常，細胞無限生長，是多因素、多步驟、多方位綜合作用的結多因素、多步驟、多方位綜合作

5、用的結果果 肝癌分子學發(fā)病機制肝癌發(fā)病涉及多種機制肝癌發(fā)病涉及多種機制中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展細胞跨膜信號轉導的一般模式 第一信使（生長因子、細胞因子、激素、神經遞質、抗原）第一信使（生長因子、細胞因子、激素、神經遞質、抗原）受體受體換能器（換能器（G G蛋白）蛋白）放大器（腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶等）放大器（腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶等）第二信使（第二信使（cAMP/cGMPcAMP/cGMP，IP3IP3，DAGDAG，Ca2+)Ca2+)蛋白激酶蛋白激酶/ /磷酸酶（磷酸酶（PKAPKA、PACPAC、PAG)PAG)蛋白質磷酸化蛋白質磷酸化/ /去磷酸化去磷酸化核內第三信使（轉錄因子，即

6、刻早期基因）核內第三信使（轉錄因子，即刻早期基因）基因復制、轉錄基因復制、轉錄中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 * * Raf/MEK/ERK Raf/MEK/ERK * * 血管生成通路異常血管生成通路異常 * * PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR * * Wnt/-catenin Wnt/-catenin細胞信號通路異常細胞信號通路異常細胞無限增殖細胞無限增殖凋亡受抑凋亡受抑中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展中醫(yī)藥的作用中醫(yī)藥的作用抑制肝癌細胞增殖抑制肝癌細胞增殖誘導肝癌細胞凋亡誘導肝癌細胞凋亡誘導肝癌細胞分化誘導肝癌細胞分化抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性抗腫瘤侵襲與黏附抗

7、腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤血管生成抗腫瘤血管生成調節(jié)機體免疫功能調節(jié)機體免疫功能腫瘤生長控制腫瘤生長控制生活質量改善生活質量改善生存延長生存延長中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抑制肝癌細胞增殖抑制肝癌細胞增殖細胞增殖最重要的通路細胞增殖最重要的通路生長因子生長因子受體受體小小G G蛋白蛋白啟動啟動MAPKMAPK鏈鏈MAPKMAPK轉錄因子轉錄因子生物效應生物效應EGFREGFRasc-RafMEKMAPKTCF細胞生長中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 砒霜（三氧化二砷 ） 斑蝥（斑蝥素） 蟾蜍（華蟾素） 青蒿（青蒿素 ） 柴胡（柴胡提取物 ） 大黃（大黃素） 莪術（莪術 油） 通關藤（消癌平 ）

8、抑制肝癌細胞增殖抑制肝癌細胞增殖藥物藥物作用機制作用機制砷離子與酶蛋白中的巰基和羥基結合砷離子與酶蛋白中的巰基和羥基結合三氧化二砷三氧化二砷酶活性受抑酶活性受抑干擾干擾DNADNA的合成與修復的合成與修復斑蝥素斑蝥素抑制癌細胞抑制癌細胞RNARNA和和DNADNA合成合成抑制癌細胞的生長和分裂抑制癌細胞的生長和分裂抑制癌細胞分裂、增殖抑制癌細胞分裂、增殖中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 細胞凋亡又稱細胞程序性死亡細胞凋亡又稱細胞程序性死亡, , 是在細胞相關基因的嚴是在細胞相關基因的嚴 格控制下由細胞內外環(huán)境變化或死亡信號觸發(fā)格控制下由細胞內外環(huán)境變化或死亡信號觸發(fā), , 導致體導致體 細胞產

9、生的一系列形態(tài)和生物化學方面改變而引起的細細胞產生的一系列形態(tài)和生物化學方面改變而引起的細 胞死亡胞死亡, , 是細胞衰老和死亡過程的主要形式。是細胞衰老和死亡過程的主要形式。 動態(tài)平衡動態(tài)平衡誘導細胞凋亡誘導細胞凋亡細胞凋亡細胞凋亡細胞增值細胞增值細胞凋亡細胞凋亡增殖與凋亡關系增殖與凋亡關系中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展Mitochondrial PathwayDeath Receptor PathwayFasLCaspase 3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase 8Caspase 8BIDoxidants ceramideothersBcl-2DCytochr

10、omecdATPProcaspase 9Apaf -1dATPApaf -1Caspase 9Procaspase 3apoptosomeDNA damageCellular targets死亡受體途徑與線粒體途徑的整合死亡受體途徑與線粒體途徑的整合中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 砒霜砒霜 馬錢子（馬錢子堿馬錢子（馬錢子堿 ，番木鱉堿，番木鱉堿 ） 蜂毒（蜂毒素）蜂毒（蜂毒素） 絞股藍（絞股藍總甙絞股藍（絞股藍總甙 ）蘭嶼肉桂（提取物）蘭嶼肉桂（提取物isoobtusilactone A isoobtusilactone A ） 土茯苓土茯苓 半枝蓮（提取物脫鎂葉綠甲酯酸）半枝蓮（提取物脫鎂

11、葉綠甲酯酸） 黃連解毒湯黃連解毒湯 誘導細胞凋亡誘導細胞凋亡藥物藥物作用機制作用機制三氧化二砷三氧化二砷BaxBax、Fax Bcl-2Fax Bcl-2馬錢子堿 細胞內Ca離子內流 線粒體膜去極化 Cox-2酶 、caspase-3絞股藍總甙 細胞內鈣離子濃度 ROS產生、MPT改變、ERK失活、Bax 、Bcl-2 凋亡凋亡中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展將分化不良的細胞轉化為正常細胞將分化不良的細胞轉化為正常細胞 守宮（硫酸多糖）守宮（硫酸多糖） 人參（人參總皂甙）人參（人參總皂甙） 肉桂（桂皮酸）肉桂（桂皮酸） 葛根（提取物）葛根（提取物） 鱟（鱟素鱟（鱟素 ） 苦參（苦參堿）苦參（苦

12、參堿） 北沙參北沙參 麥門冬麥門冬 誘導肝癌細胞分化誘導肝癌細胞分化誘導細胞分化誘導細胞分化藥物藥物作用機理作用機理守宮硫酸多糖 不影響肝癌細胞的存活 ，不誘導肝癌細胞凋亡可誘導肝癌細胞分化成熟 人參總皂甙 誘導HepG2細胞向正常細胞方面分化中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性端粒端粒端粒是真核細胞線形染色體末端端粒是真核細胞線形染色體末端的一段保護性的一段保護性DNADNA序列，在維持序列，在維持染色體的結構和功能，調控細胞染色體的結構和功能，調控細胞壽命，生長和分化有重要作用壽命，生長和分化有重要作用端粒酶端粒酶端粒酶能以自身的端粒酶能以自身的RNARNA為模板合

13、為模板合成端粒，補償細胞分裂時的染成端粒，補償細胞分裂時的染色體末端縮短，維持端粒長度色體末端縮短，維持端粒長度中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展活血軟堅方：丹參、鱉甲、川芎活血軟堅方：丹參、鱉甲、川芎益氣養(yǎng)陰方：黃芪、枸杞、女貞子益氣養(yǎng)陰方：黃芪、枸杞、女貞子健脾理氣方：白術、山楂、黨參、枳殼、茯苓等健脾理氣方：白術、山楂、黨參、枳殼、茯苓等1010味味 冬凌草甲素冬凌草甲素 苦參堿苦參堿 皂莢提取液皂莢提取液 三氧化二砷三氧化二砷 蝎毒蝎毒 ：端粒酶活性陰性：端粒酶活性陰性 ：86.1%86.1%陽性陽性 ：可完全抑制肝癌細胞株和肝癌小鼠瘤：可完全抑制肝癌細胞株和肝癌小鼠瘤 體組織活性，而體

14、組織活性，而5-FU5-FU則無作用。則無作用。抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性藥物藥物作用機制作用機制正常肝組織正常肝組織肝癌組織肝癌組織三氧化二砷三氧化二砷中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抗腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤侵襲與黏附 細胞-細胞黏附 細胞黏附分子細胞外黏附蛋白細胞骨架蛋白質 膜細胞-基質黏附膠原纖維粘多糖細胞表面蛋白聚糖核蛋白基質蛋白聚糖核蛋白多黏附蛋白中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抗腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤侵襲與黏附有功能性蛋白酶受體的細胞蛋白酶受體被阻斷的細胞 uPA受體 活化的蛋白酶（uPA）失活的蛋白酶（成熟uPA）腫瘤生長和轉移腫瘤生長但不轉移多種酶降解基質多種酶降解基質基質金屬蛋

15、白酶基質金屬蛋白酶纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑彈性蛋白酶彈性蛋白酶中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抗腫瘤侵襲與黏附抗腫瘤侵襲與黏附益氣健脾沖劑益氣健脾沖劑抑制瘤細胞抑制瘤細胞MMP-1的表達的表達 當歸、丹參、川芎嗪等當歸、丹參、川芎嗪等抑制纖溶酶原激活物抑制劑抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1RNA的表達的表達 人參皂苷人參皂苷Rg3 抑制肝癌細胞與抑制肝癌細胞與FN黏附黏附 ，CD44表達表達增強增強nm23基因的表達基因的表達 藥物藥物作用機制作用機制當歸當歸 丹參丹參 川芎川芎( (川芎嗪川芎嗪) ) 人參（人參皂苷人參（人參皂苷Rg3Rg3）蜂毒（蜂毒肽）益氣健脾沖劑蜂毒（蜂毒肽）益氣健脾

16、沖劑 中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成 轉化 血管生成 遷移和浸潤毛細管靜脈的淋巴細胞栓塞和循環(huán) 運輸在毛細血管床停留 附 著外滲進入器官的薄壁組織 對微環(huán)境的反應腫瘤細胞增殖和血管生成轉移灶的轉移多種細胞聚集（淋巴細胞，血小板等） 轉移中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展 血管內皮細胞生長因子（血管內皮細胞生長因子（VEGF)VEGF) 血小板源性生長因子（血小板源性生長因子（PDGFPDGF） 轉化生長因子（轉化生長因子（TGFTGF） 和和 堿性成纖維細胞生長因子（堿性成纖維細胞生長因子（FGFFGF） 上皮細胞生長因子（上皮細胞生長因子（EGFEGF） 肝細胞生

17、長因子（肝細胞生長因子（HGFHGF） 胎盤生長因子胎盤生長因子 促血管生成素促血管生成素 白介素（白介素（IL-4IL-4、IL-8)IL-8)抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成與肝癌血管生成的相關因子與肝癌血管生成的相關因子中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成 三氧化二砷三氧化二砷 人參皂甙人參皂甙Rg3 Rg3 干水翁花中提取的干水翁花中提取的ON- ON- 得力生注射液得力生注射液 復方中藥清香散復方中藥清香散 得力生注射液得力生注射液 上調細胞中內皮它丁的表達上調細胞中內皮它丁的表達 人參皂甙人參皂甙Rg3Rg3降低癌組織微血管密度和降低癌組織微血管密度和VEGF表

18、達表達 三氧化二砷三氧化二砷 降低肝移植瘤降低肝移植瘤VEGF的表達的表達 藥物藥物作用機制作用機制損傷形成血管的原始間充質細胞損傷形成血管的原始間充質細胞 破壞內皮細胞的結構和功能破壞內皮細胞的結構和功能 抑制血管形成抑制血管形成中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展腫瘤細胞數腫瘤細胞數:腫瘤重量腫瘤重量:臨床特征：臨床特征：治療方式：治療方式：調節(jié)機體免疫功能調節(jié)機體免疫功能 10106 610109 9101012121mg1mg1kg1kg1g1g（1cm)1cm)免疫治療免疫治療臨床發(fā)現臨床發(fā)現死亡死亡手術化療等手術化療等機體自身殺滅癌細胞能力機體自身殺滅癌細胞能力10105 5以下以下中醫(yī)藥治療肝癌的分子機制研究進展調節(jié)機體免疫功能調節(jié)機體免疫功能 機