間質(zhì)性肺病治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

1、間質(zhì)性肺病治療現(xiàn)狀和進(jìn)展一、間質(zhì)性肺病治療的現(xiàn)狀不僅有許多種原因可導(dǎo)致彌漫性間質(zhì)性肺病 , 而且其病理特征也有多種不同 的表現(xiàn)。因此 , 需臨床醫(yī)生根據(jù)不同的病因所引起的不同臨床病癥、體征、實(shí)驗(yàn) 室檢查和影像學(xué)表現(xiàn) , 及其病理類型等多面作出正確的診斷后 , 在實(shí)施相應(yīng)的治 療"這樣不僅增加了治療的成功率 ,再很大程度上縮短了病程 , 同時(shí)又大大減輕了 患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力等等。 目前根據(jù)不同間質(zhì)肺病的種類采取的治療措施 有以下幾個(gè)方面。1感染性間實(shí)質(zhì)性肺炎以色列Krame在對(duì)45例免疫功能正常的彌漫性肺病患者進(jìn)行開(kāi)胸肺組織活檢 的臨床研究發(fā)現(xiàn) ,2 例患者診斷為感染性肺疾病 ,

2、占4.4%,結(jié)核和病毒感染各 1例。 而3例免疫功能低下的彌漫性肺病患者的開(kāi)胸肺組織活檢結(jié)果顯示, 感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括結(jié)核、 巨細(xì)胞病毒、 腺病毒和其它病毒、 曲霉菌、 卡肺孢子蟲(chóng)等。因此,對(duì)原因不明性彌漫性間實(shí)質(zhì)性肺病來(lái)說(shuō) , 不管其時(shí)否伴有免 疫功能低下 , 或在臨床上是否有明確的感染征象 , 均有感染的可能在無(wú)確切診斷 依據(jù)時(shí), 應(yīng)經(jīng)肺組織活檢病理確定 , 明確感染病因后選擇相應(yīng)特異性治療。否那么 , 可能因單一不適當(dāng)應(yīng)用激素和或免疫抑制劑產(chǎn)生嚴(yán)重后果。2 非感染性彌漫性肺間質(zhì)性病變?cè)诖_定因非感染性因素導(dǎo)致的彌漫性肺間實(shí)質(zhì)性病變后 , 那么可在綜合評(píng)估病 情后

3、可考慮選擇以下不同的治療措施。2.1 糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素在治療非感染性彌漫性肺間質(zhì)性疾病中的應(yīng)用較為廣泛 , 主要用 于肺泡或肺間質(zhì)中有炎性滲出性、增殖性改變的大局部良性病理生理過(guò)程 , 包括 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、風(fēng)濕免疫病所致的間質(zhì)性肺病、藥物所致的肺間質(zhì)性改變、 肺血管炎、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)等。 而對(duì)肺部已形成的纖維化改變或其他不伴有炎 性滲出性改變的疾病而言 ,那么療效甚微 ,有可能表現(xiàn)為以激素副作用為主的臨床 過(guò)程, 如特發(fā)行肺間質(zhì)纖維化晚期蜂窩肺、肺泡蛋白沉積癥和肺淋巴管平滑肌瘤 病等。由于非感染性彌漫性肺間實(shí)質(zhì)性病變的病因種類繁多 ,下面以/ 特發(fā)性肺間 質(zhì)纖維化所選擇的糖皮質(zhì)激

4、素的治療方案舉例說(shuō)明。由于IPF起病隱匿,常在出現(xiàn)病癥后才得以確診,確診后的自然病程為46年, 但目前的研究顯示5年存活率僅30%50% IPF治療的重點(diǎn)在于/如何抑制引起肺 損傷和纖維化的炎性反響 ,并不能逆轉(zhuǎn)已形成的纖維化。 在發(fā)病的初始階段 , 炎性 和免疫效應(yīng)細(xì)胞在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集 , 引起肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的反響加重 , 以及肺泡壁、血 管壁和氣管受累損傷 , 繼之出現(xiàn)不完全性修復(fù) , 進(jìn)而開(kāi)展為纖維化 , 最終肺實(shí)質(zhì)出 現(xiàn)不可逆重塑 , 并伴氣體交換功能障礙 , 出現(xiàn)臨床病癥。糖皮質(zhì)激素治療IPF在劑量、療程和療效等多方面，迄今尚無(wú)確切的臨床和實(shí) 驗(yàn)依據(jù)予以充分論證。業(yè)有的臨床資料顯示有近1

5、0%30%的IPF患者接受激素治療, 其中近 40%接受治療的患者在不同程度上有主觀病癥或客觀指征改善, 但治療反響常為局部或一過(guò)性改變 , 病情仍有反復(fù)或進(jìn)一步惡化 ,難以治愈, 因此一般強(qiáng) 調(diào)治療決策個(gè)體化 表1。對(duì)于診斷明確且無(wú)治療禁忌證的初治患者 , 原那么上應(yīng)首選糖皮質(zhì)激素 強(qiáng)的 松或甲基強(qiáng)的松龍 治療, 初始劑量為 1mg/kg/d, 持續(xù)治療 24個(gè)月平均3個(gè)月 后,根據(jù)客觀臨床參數(shù)包括呼吸困難評(píng)分、肺生理功能、胸部平片和HRC等進(jìn)行評(píng)價(jià)療效 , 因?yàn)榧に負(fù)嵛縿┲委熞部筛纳浦饔^病癥 , 故主觀改善指標(biāo)不應(yīng)作為 為評(píng)價(jià)療效的依據(jù)。對(duì)于病情穩(wěn)定或有好轉(zhuǎn)者 , 可根據(jù)臨床和生理功能參數(shù)

6、逐漸 減量 , 初始劑量治療 3個(gè)月后減至 0.5mg/kg/d,6 個(gè)月后減至 0.25mg/kg/d, 口服持 續(xù)治療6個(gè)月, 如療效顯著可維持治療 1表1-藥物強(qiáng)的松口服閒跆：卜l.5i呻 kg- 13 個(gè)月：d 5rng kg- 161月:血251理kg-1年謂藥心1 -I JSIhSSAO.-l£|_1曠噬特1 *d-1丨服創(chuàng)始5亦小1至少卜6個(gè)月岳情及善普維持17年.捋2周復(fù)査外周血?dú)庾畲髣└艉炁黟轎 ffl持血白純胞?4000/ P1和血d、或 < l50mg/ iSx> im oo(y ui環(huán)晴厭腰口服50111d至少如6個(gè)月.病惰改香占噬持加25mff

7、w1- 2年.每2周復(fù)直外周血象,用尢劑-4：* kg' 1 * d-1錐持It白H胞 4 000/U1和血小或 <l50md&> 100 000/Pl然水 fM 訕 口服 0.6* 1. 2m g bkl至少卜6個(gè)月，扁情改善可堆持1- 2年蚯:思占爾齡.性別和身高下的標(biāo)準(zhǔn)» K2年或更長(zhǎng)。如病情反復(fù)或惡化，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量或加用免疫抑制劑。其它類型彌 漫性間質(zhì)性肺病時(shí)，糖皮質(zhì)激素劑量、時(shí)間、療程的選擇可以此為參考，并進(jìn)行個(gè) 體化調(diào)整。2.2細(xì)胞毒性藥物免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺的治療適用于：激素治療 無(wú)效；出現(xiàn)激素的嚴(yán)重副反響；有激素治療

8、高危險(xiǎn)的人群如年齡70歲、高血壓病 和糖尿病控制不佳、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等；非感染性炎性反響重，病情開(kāi)展迅速。文獻(xiàn)報(bào)道治療有效率為 15% 50%美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)于 2000年推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺的治療方案。2.3免疫調(diào)節(jié)治療被動(dòng)免疫調(diào)節(jié)治療有些疾病在發(fā)病的過(guò)程中，體內(nèi)病灶局部或全身出現(xiàn)或 潛在存在體液免疫之間和或細(xì)胞免疫之間的失平衡。治療可根據(jù)不同疾病的發(fā) 病機(jī)制和病理根底等，可給予不同類型的細(xì)胞因子進(jìn)行增強(qiáng)或補(bǔ)充體內(nèi)相對(duì)或絕 對(duì)減少的細(xì)胞因子水平，亦或抑制體內(nèi)異常增高的細(xì)胞因子的作用。 例如,大局部 學(xué)者認(rèn)為IPF在纖維化形成的過(guò)程中表現(xiàn)為IL-4等Th2型

9、細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)和主導(dǎo) 作用,而IFN- 丫等Th1型細(xì)胞因子在纖維化肺組織局部的表達(dá)那么相對(duì)缺乏,因此,可給予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重組IFN- 丫治療,有些研究病例獲 得了較為有效的治療，而個(gè)別經(jīng)肌肉途徑進(jìn)行重組人IFN- 丫治療的IPF病例出現(xiàn) 急性呼吸衰竭"因此，筆者認(rèn)為經(jīng)呼吸道吸入IFN- 丫僅作用于局部，較為平安可行， 且副作用小。再者, 如肺泡蛋白沉積癥的發(fā)生目前主要認(rèn)為于體內(nèi)粒單細(xì)胞 -集落 刺激因子GM-CSF表達(dá)減少，或體內(nèi)出現(xiàn)GM-CS抗體，導(dǎo)致體內(nèi)尤其是肺泡內(nèi)吞 噬細(xì)胞的代謝功能明顯減弱 , 從而使肺泡內(nèi)產(chǎn)生大量磷脂樣物質(zhì)沉著。對(duì)確定由 GM-CS基

10、因表達(dá)缺陷或缺乏引起的PAP患者可給予GM-CS替代療法，一般給予重 組的GM-CSF8ug/kg/d幾肉或皮下治療,療程3個(gè)月左右。認(rèn)為也可考慮給予呼吸道 局部吸入重組GM-CS治療，但因藥物費(fèi)用較為昂貴,不宜推廣使用?，F(xiàn)階段GM2CSF 的替代療法對(duì)相應(yīng)基因缺陷的局部患者來(lái)說(shuō) ,有探索前景。主動(dòng)免疫調(diào)節(jié)治療 - 基因治療 對(duì)于可進(jìn)行被動(dòng)免疫治療的彌漫性肺間質(zhì)性 疾病來(lái)說(shuō) , 由于重組的細(xì)胞因子半衰期較短 , 需反復(fù)給予 , 且價(jià)格昂貴 , 存在一定 的毒副作用 , 也可考慮使用質(zhì)?；蚱渌d體將目的細(xì)胞因子基因?qū)塍w內(nèi) , 實(shí)現(xiàn) 局部或全身部位的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。如IPF給予IFN- 丫基因經(jīng)治理

11、或病毒載體實(shí)現(xiàn)在 呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)基因表達(dá) ,等等。2.4其它內(nèi)科治療對(duì)IPF來(lái)說(shuō),由于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑常難以到達(dá)滿意的 療效,因此臨床上仍不斷探索新的抗纖維化治療措施 ,如秋水仙堿、青霉胺、舒緩 素、抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸。因肺淋巴管平滑肌瘤病多發(fā)生于育齡期女性， 大多主張?jiān)囉迷型委煛?.5肺灌洗治療目前PA啲治療主要以全麻狀態(tài)下實(shí)施全肺灌洗。通過(guò)灌洗將沉 積在肺泡的外表活性物質(zhì)排去 , 從而改善肺通氣和換氣功能。全肺灌洗后臨床癥 狀、胸部影像學(xué)均有明顯改善。由于全肺灌洗技術(shù)的應(yīng)用，PAP患者的預(yù)后得到明 顯改善,約半數(shù)患者治療后病情明顯改善 ,有些患者需要重復(fù)屢次全肺灌洗治療

12、 , 但仍有少數(shù)PAP患者病情呈進(jìn)行性進(jìn)展,最終死亡。二、間質(zhì)性肺病治療的進(jìn)展1 干擾膠原生物合成的化合物膠原蛋白過(guò)度聚積是IPF的主要特征之一，在明確膠原蛋白合成和降解機(jī)制 的根底上,已開(kāi)發(fā)了一些在轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后水平和降解途徑上干擾膠原蛋白 的化合物,并在肺纖維化動(dòng)物模型上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。但是目前這些化合物大都無(wú)效 或毒性較大。2穩(wěn)定胞內(nèi)NA和ATP水平的化合物博萊霉素(BL)引起的肺損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型類似人IPF的病癥,有助于研究肺 部纖維化的生化機(jī)制和形態(tài)改變，尋找治療靶點(diǎn)。BL誘導(dǎo)的肺纖維化分為三個(gè)階 段：急性損傷階段；炎癥反響階段；慢性反響階段。BL誘導(dǎo)的肺纖維化早期會(huì)出現(xiàn) 中性粒細(xì)胞

13、的浸潤(rùn) ,它與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附后 ,遷徙浸入組織并釋放大量炎性介 質(zhì), 如活性氧族 (ROS), 進(jìn)而造成肺部損傷。同時(shí)中性粒細(xì)胞中含有的髓過(guò)氧化物 酶可氧化鹵化物生成相應(yīng)的次鹵酸鹽，其中次氯酸鹽(HOCI)能夠攻擊細(xì)胞膜，引 起NAD和ATP的耗竭，損傷細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。此外，BL結(jié)合胞內(nèi)DNA口 Fe2+所形成 的復(fù)合物能夠表現(xiàn)出酶的催化活性，降低胞內(nèi)分子氧的含量，并促進(jìn)多種ROS勺產(chǎn) 生,進(jìn)一步導(dǎo)致DN似鏈的斷裂。損傷后的DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖 聚合酶(PAP)的活性。PAR以 NAD為底物,促進(jìn)腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游離羧 基端的聚合，修復(fù)DNA勺損傷，但這同時(shí)又可使N

14、AD耗竭,能量傳送系統(tǒng)發(fā)生紊亂， 最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。NAD本身除了參與能量轉(zhuǎn)換外，還在維持細(xì)胞形態(tài)的完整性 方面發(fā)揮重要作用。正常情況下肺部纖維母細(xì)胞與完整上皮細(xì)胞密切連接 , 它的 增殖會(huì)受到上皮細(xì)胞限制。NAD和ATP的缺乏可引起上皮細(xì)胞的壞死,破壞上皮和 成纖維母細(xì)胞之間的關(guān)系 , 促使成纖維母細(xì)胞過(guò)度增生 , 以及膠原蛋白的大量合 成和聚積。煙酸作為NAD和NAD的前體物質(zhì),可維持細(xì)胞內(nèi)NAD的水平,阻止DNA勺損傷, 維持細(xì)胞活性，抑制BL誘導(dǎo)的纖維化作用。氨基乙磺酸那么能夠俘獲HOCI,產(chǎn)生抗氧 化作用 , 維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定 , 因此被用來(lái)對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化、 臭氧引起的肺損傷和 BL

15、 誘導(dǎo)的肺纖維化。煙酸和氨基乙磺酸作用機(jī)制不同 , 二者聯(lián)用時(shí) , 可增強(qiáng)療效。 3轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B抑制劑慢性間質(zhì)性肺損傷疾病中 , 肺部結(jié)構(gòu)和功能的改變與下呼吸道炎性細(xì)胞的浸 潤(rùn)和活化密切相關(guān) , 其中巨噬細(xì)胞起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化與某些細(xì)胞 因子的調(diào)節(jié)障礙及過(guò)量生成有關(guān)，其中TGF-B持續(xù)過(guò)量產(chǎn)生具有重要的作用:TGF- B可調(diào)節(jié)多種基因表達(dá),包括與器官生成、組織再生、纖維增生以及 ECM 相關(guān)的基因;TGF- B可刺激結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的生成，并增強(qiáng)其活性，刺激型膠原 蛋白、纖維連接蛋白以及蛋白多糖的生成;TGF- B抑制EC蛋白酶的表達(dá);TGF- B 促進(jìn)金屬蛋白酶的組織抑制因子的

16、表達(dá)。 通過(guò)以上機(jī)制TGF-B可影響EC啲代謝, 導(dǎo)致EC蛋白的過(guò)量聚積。在動(dòng)物肺纖維化模型中 TGF-B基因表達(dá)增加，同時(shí)DNA 合成以及絲裂原分化增加，患有IPF患者的肺泡巨噬細(xì)胞有大量 TGF-B mRN的表 達(dá)，肺上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞有顯著的TGF-B生成。正常情況下TGF-B與組織的損 傷修復(fù)密切相關(guān)，可促進(jìn)ECI蛋白在損傷部位的聚積，有利于纖維和疤痕的形成， 但這種作用發(fā)生在肺部那么會(huì)產(chǎn)生致命后果。因此 TGF-B可能成為有效治療IPF的 靶點(diǎn)之一 , 包括以下治療措施 :氨基乙磺酸和煙酸：NF- kB是一種對(duì)氧化劑敏感的轉(zhuǎn)錄因子 ，可被R0激 活,NF2JB舌化進(jìn)入細(xì)胞核后，與細(xì)胞

17、因子啟動(dòng)子區(qū)的NF-kB結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后促 進(jìn)多種細(xì)胞因子的表達(dá)。BL誘發(fā)的肺纖維化模型有大量的ROS勺生成，因而可顯著 活化NF2JB刺激TNF-a、IL-1、TGF-B等細(xì)胞因子的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氨基乙磺 酸和煙酸聯(lián)用時(shí),可顯著降低ROS勺生成，減少NF- k B的活化，降低TGF-B等促纖 維生成細(xì)胞因子的基因表達(dá)以及相應(yīng)蛋白在支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的含量，減輕肺部的纖維化。吡非尼酮(pirfenidone):吡非尼酮不僅能夠治療BL和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的大鼠或小鼠的肺纖維化 , 同時(shí)還能夠在發(fā)病的早期阻止這種病癥的發(fā)生 , 顯著改善肺 部功能。在臨床研究中也觀察到吡非尼酮對(duì)于纖維化的早

18、期和晚期都有很好的治 療作用。目前吡非尼酮正在日本和墨西哥進(jìn)行隨機(jī)和雙盲臨床實(shí)驗(yàn)。 吡非尼酮抑 制肺纖維化的形成主要通過(guò)以下機(jī)制：對(duì)H2Q.和OH等活性氧族的直接去除， 劑量依賴性地抑制脂質(zhì)過(guò)氧化；抑制肺部的急性炎癥反響；抑制TNF-a、TGF-y和 PDG等生成，阻斷它們促進(jìn)肺纖維化的作用；抑制NF2JB勺活化，進(jìn)而抑制BL誘導(dǎo) 的肺部TGF-B和前膠原蛋白mRN的高表達(dá)。NF-k B的反義寡核苷酸：人工合成的NF-k B反義寡核苷酸可減輕BL誘導(dǎo)的 小鼠肺纖維化，其原理在于抑制了 TGF-B等多種前炎癥因子的轉(zhuǎn)錄活性，因而對(duì) IPF等多種肺部疾病都有潛在的治療作用。但 NF-k B為一種重

19、要的核轉(zhuǎn)錄因子， 作用非常廣泛 , 阻斷后可能導(dǎo)致全身毒性。另外它易于被胞內(nèi)內(nèi)切酶降解失活 , 存在給藥途徑的限制。干擾素 (INF-C)： INF2C 能夠降低巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞中類胰島素生長(zhǎng)因子 的表達(dá),抑制成纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用 ,抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子 ,進(jìn)而 抑制成纖維母細(xì)胞的增生和膠原蛋白的合成 "近來(lái)，又發(fā)現(xiàn)INF2C能夠降低炎病癥 態(tài)下肺部TGF-B和前膠原蛋白基因的高表達(dá)。臨床實(shí)驗(yàn)中觀察到 INF-C和低劑量 潑尼松龍聯(lián)合使用優(yōu)于單獨(dú)使用后者的效果。但由于 INF2C只能通過(guò)肌肉和皮下 注射給藥,并且使用INF-C可產(chǎn)生類流感綜合癥和慢性肺部疾病(如肺氣腫、

20、肺容 量增大以及肺部炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)等 )等副作用，因此限制了 INF-C在臨床上的應(yīng) 用?？筎GF-B抗體、可溶性TGF- B受體和核心蛋白多糖：阻斷TGF-B的活性可 以降低肺纖維化的程度。如抗TGF-B抗體可顯著降低肺和腎的纖維化，TGF- B受 體拮抗劑可減少肺膠原蛋白的聚積，氣管滴注TGF-B可溶性受體可顯著抑制肺纖 維化的形成。但是,TGF- B的大量降低可能導(dǎo)致致命性的類自身免疫性疾病，如 TGF-B 1基因敲除小鼠出生后快速死亡；另外，外源性抗體輸入時(shí),機(jī)體會(huì)產(chǎn)生相 應(yīng)的免疫反響，會(huì)阻斷抗TGF-B抗體的作用。上述原因使得二者不能成為臨床長(zhǎng) 期使用的藥物。為此,人們觀察了核心蛋白

21、多糖的抗纖維化作用 ,核心蛋白多糖是 一種分子量較低的蛋白多糖，具有結(jié)合并降低各種類型TGF-B生物活性的作用。 反復(fù)氣管滴注給藥時(shí) ,可阻止肺纖維化的形成。 由于這種給藥方法不夠理想 ,可改 用噴霧方式。核心蛋白多糖是一種天然產(chǎn)物 ,也可通過(guò)人工重組的方法獲得 ,引起 各種免疫反響的危險(xiǎn)性較小。TGF-B介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制劑：激活的TGF-B受體可使Smad和Smad蛋白磷酸化，然后與Smad4吉合形成復(fù)合物,再轉(zhuǎn)入核內(nèi),從而刺激TGF-B的 轉(zhuǎn)錄。近來(lái)發(fā)現(xiàn)Smad能夠與TGF-B受體結(jié)合,抑制Smad和Smad與受體的結(jié)合及 磷酸化。Nakad等利用重組5型腺病毒載體將外源性Smad

22、用于小鼠肺纖維化模型 時(shí),發(fā)現(xiàn)它可抑制型前膠原蛋白mRN的表達(dá)，降低羥脯氨酸的含量，減輕肺纖維化 病癥。但是因?yàn)榛蜣D(zhuǎn)入的效率較低 ； 腺病毒載體本身可引起肺部的炎癥和免疫 反響;并且長(zhǎng)期抑制TGF-B生物學(xué)作用會(huì)產(chǎn)生難以預(yù)料的后果；所以這種治療方 法不具有臨床推廣價(jià)值。4 抗整合素抗體a4整合素是淋巴細(xì)胞外表的異源二聚體分子具有與細(xì)胞和基質(zhì)黏附的特 性。a 4整合素亞基CD49與B1(CD29或B7亞基結(jié)合形成的二聚體分別稱為緩慢抗 原24(A4B1,VeryLateAntigen24VLA24)和A4B7體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),在炎癥和免疫 系統(tǒng)疾病,尤其是在過(guò)敏性疾病中CD49(對(duì)中性粒細(xì)胞的

23、聚集具有重要作用，A4B1和A4B7是淋巴細(xì)胞發(fā)揮病理作用的關(guān)鍵性整合素。采用淋巴細(xì)胞整合素CD211aCD211特異性單抗和整合素A4的抗體都能夠抑制BL誘導(dǎo)的肺纖維化，證實(shí)了整合 素在肺部病理及生理學(xué)方面的作用，也為IPF等肺部疾病的治療提供了一種新的 方法。5 血小板活化因子受體拮抗劑血小板活化因子(PAF)是一種重要磷脂類介質(zhì)，它涉及多種肺部炎癥疾病，如 慢性肺損傷引起的支氣管肺發(fā)育不良、肺氣管阻滯和間質(zhì)性纖維化。PAF與其特異性的G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合后，可活化多種蛋白激酶，引起細(xì)胞內(nèi)鈣的活化，促進(jìn) 單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，如花生四烯酸、TNFA IL1和IL6等,促進(jìn)中性 粒細(xì)

24、胞外表黏附分子的表達(dá)。另外，臭氧可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞PAF受體的表達(dá)，慢 性接觸可引起肺纖維化。PAFg體拮抗劑WEB208可抑制BL和胺碘酮引起的肺纖維 化。BL作用后的動(dòng)物肺泡巨噬細(xì)胞中功能性 PAFg體表達(dá)增加，在PAF的作用下, 其鈣離子活化作用增強(qiáng)，并可促進(jìn)過(guò)量促纖維生成細(xì)胞因子的釋放。因此，用PAF 受體拮抗劑干擾細(xì)胞內(nèi)鈣釋放對(duì)IPF有很好的治療作用，有待于進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)和 研究。6 NO合酶抑制劑肺纖維化中的最初細(xì)胞損傷是炎性細(xì)胞所釋放的R0引起的"活化的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生NO,N和超氧自由基結(jié)合可生成過(guò)亞硝酸鹽 ，它們與氧自由基均具有一 定的細(xì)胞毒性，可介入肺部疾病的產(chǎn)生，如

25、N佻成增加會(huì)伴有肺泡纖維化、哮喘和 支氣管擴(kuò)張等疾病的發(fā)生。新近研究發(fā)現(xiàn),BL引起的肺纖維化鼠的肺中誘導(dǎo)型NO 合酶(iNOS)mRN過(guò)表達(dá),NOS蛋白含量增加，BALF中NO勺水平增大，其原理是由于 NF- k B的活化,調(diào)節(jié)了 iNOS勺基因轉(zhuǎn)錄。氨基乙磺酸和煙酸聯(lián)用可顯著抑制 BL所 誘導(dǎo)的iNOS mRN的過(guò)表達(dá)及NO勺生成,提示抑制NO勺過(guò)度生成可成為抑制肺纖 維化的重要靶點(diǎn)。特異性iNOS抑制劑氨基胍可顯著減輕BL誘導(dǎo)的肺纖維化病癥, 證實(shí)了這種假設(shè)。7花生四烯酸類物質(zhì)和C2亞油酸(GLA)花生四烯酸類物質(zhì)對(duì)于肺纖維化的發(fā)生具有重要作用 "研究中發(fā)現(xiàn)IPF患者 的肺中52

26、脂氧酶的活性增強(qiáng),白三烯(LTs)的生成顯著增加,肺間質(zhì)細(xì)胞以及成纖 維母細(xì)胞的增殖,膠原蛋白生成增加；而PGE勺作用那么與LTs相反,它在肺中的含量 明顯高于在血漿中的含量，其作用在于維持正常肺EC內(nèi)環(huán)境的平衡，因此它是一 種重要的內(nèi)源性抗肺纖維化物質(zhì)。環(huán)氧酶22(Cyclooxyge nase22,COX22)基因缺失 的人肺部成纖維母細(xì)胞PGE生成缺乏，對(duì)TGF-B的敏感性增加,可促進(jìn)肺纖維化 的產(chǎn)生。C2亞油酸在鏈加長(zhǎng)酶的作用下生成GLAC聚體(DGLA),后者分別在環(huán)氧酶 的催化下生成PGE1在15脂氧酶的催化下生成15-HETrE。PGE和15-HETrE都有抗 炎和抗纖維生成的作

27、用,其中15-HETrE還可抑制5脂氧酶的活性,減少LTB4勺生 成。GLA勺副作用微弱，而生物活性強(qiáng)大，因此值得進(jìn)一步的臨床研究。8 半胱氨酸前藥谷胱甘肽(GSH)是機(jī)體內(nèi)俘獲氧自由基的重要物質(zhì)。IPF患者的BALF中GS的 含量顯著降低，使炎癥反響階段ROSI起的肺部損傷增加。外源性半胱氨酸不能進(jìn) 入細(xì)胞內(nèi),并可被快速水解失活,因此不能成為有效藥物。但其前藥N2乙酰2L半胱 氨酸(NAC)那么不會(huì)被快速水解，可進(jìn)入胞內(nèi)促進(jìn)GS的生成,保護(hù)肺部免受ROS勺損 傷。目前只有氣管滴注NA(具有抑制肺纖維化的作用而皮下和腹腔注射無(wú)效，這可 能與不同給藥途徑后半胱氨酸的生物利用度不同有關(guān)。 一種新型

28、的半胱氨酸前藥 Z2196腹腔注射后生物利用度較高,因而具有較強(qiáng)的抗肺纖維化作用。9 基因治療基因治療是近年來(lái)開(kāi)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，隨著IPF發(fā)病機(jī)制中相關(guān)分子機(jī)制廣泛深入的研究，已發(fā)現(xiàn)了一些有價(jià)值的疾病相關(guān)基因，在IPF的家族中已發(fā)現(xiàn) 母嬰同出現(xiàn)肺外表活性蛋白C 基因的突變，因而使患者肺內(nèi)外表活性蛋白減少或 缺乏。在散發(fā)的IPF患者中亦發(fā)現(xiàn)了一些易患基因,如IL21A受體基因和TNF2AS因 等。其實(shí)IPF疾病相關(guān)基因可能涉及到氧化、抗氧化、蛋白酶/蛋白酶抑制劑、TH1/TH2血管生成/抗血管生成基因間的平衡,因此這些基因都有可能成為IPF 基因治療的靶基因。以上的問(wèn)題 ,可以相信不久的將來(lái)

29、這一新技術(shù)肯定會(huì)大大改 善IPF的基因治療水平。研究證實(shí)單一的基因治療或基因敲除對(duì)實(shí)驗(yàn)性IPF動(dòng)物有治療作用，目前基因治療IPF的研究主要目的亦是保護(hù)肺泡上皮、對(duì)抗肺纖維化。已經(jīng)證實(shí)：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)作為潛在的促肺泡上皮的有絲分裂原可刺激肺泡上皮增殖及損傷 肺泡上皮的再上皮化，應(yīng)用含HG基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)基因治療博萊霉素誘導(dǎo)的 鼠肺纖維化 , 結(jié)果明顯抑制小鼠肺內(nèi)膠原的沉積和肺纖維化。TGF-B作為一種強(qiáng)烈的致纖維化因子,其在IPF發(fā)病中的作用已經(jīng)被肯定,對(duì) 抗TGF-B的作用亦成了 IPF基因治療的熱點(diǎn)。核心蛋白聚糖(decorin,又名修飾素) 是一種富含亮氨酸的蛋白聚糖，是一種T

30、GF-B的抑制劑，具有潛在的抗纖維化作 用,給經(jīng)博萊霉素刺激后的小鼠肺內(nèi)羥脯氨酸水平明顯下降 ,明顯抑制了肺纖維 化。Nakac等給博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的氣管內(nèi)注入含 Smad7一種TGF-B 信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控信號(hào)分子)cDNA勺腺病毒載體,小鼠肺組織型前膠原mRN表達(dá) 明顯受抑，羥脯氨酸含量顯著下降，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)沒(méi)有纖維化的改變，說(shuō)明Smad7 轉(zhuǎn)基因可阻斷博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的發(fā)生。IFN2C乍為一種TH1細(xì)胞因子不僅 可抑制TGF- B及其它致纖維化細(xì)胞因子的表達(dá),調(diào)控TH1/TH2平衡，并可上調(diào)Smad及肺泡上皮細(xì)胞外表的HG受體的表達(dá)，具有潛在的抗纖維化作用，IPF患者 的肺泡巨噬細(xì)胞IFN2C表達(dá)明顯降低,且IFN2C1W臺(tái)療IPF已顯示了一定的療效,因 此IFN2C轉(zhuǎn)基因治療IPF正成為研究的熱點(diǎn)并有望取得突破性進(jìn)展?；蛑委熥钣邢Ｍ念I(lǐng)域是“基因矯正 ,即設(shè)計(jì)寡核甘酸和改變了的功能 失常的單一核酸結(jié)合并矯正錯(cuò)誤的核甘酸 , 這一理念已在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中