als發(fā)病機制和病癥

1、ALS：一種進行性發(fā)展的致死性神經系統(tǒng)變性疾病，選擇性累及脊髓前角細胞和大腦皮質運動神經元。發(fā)病機制發(fā)病機制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說、自身免疫學說和神經營養(yǎng)因子學說。這里主要講的是銅鋅超氧歧化酶基因突變學說、興奮性氨基酸毒性學說。<1>銅鋅超氧歧化酶基因突變學說1. 目前基因研究已確定常染色體顯性遺傳型與銅/鋅超氧化物歧化酶(SODL)基因突變有關,突變基因定位于21號染色體。SOD1基因突變與ALS有關已經被公認,在散發(fā)病例中占1% 4%, 在家族遺傳性病例中占20%左右。目前關于MSOD1導致ALS的機理研究比較多，近年

2、來取得明顯進展。2. 超氧化物歧化 酶 (superoxide dismutase，SOD)是 一類廣泛存在于生物體 內的金屬酶 ， SOD1通過歧化反應將線粒體內的有毒物質氧化成為水和過氧化氫,從而起到解毒的作用 根據 SOD含金 屬的 不 同，將 其分 為 4種 ，分 別 為 Cu，ZnSOD(SOD1)、MnSOD(SOD2)、FeSOD(SOD3) NiSOD(SOD4)，其中 SOD1是細胞 中高水平表達的 SOD，是 SOD的主要 形式 3. ·SOD1突變導致其與鋅的結合力下降從而發(fā)生其對運動神經元的毒性。SODl的突變導致蛋白質活性部位空間構象發(fā)生變化，使得一些異常底

3、物進入活性部位。產生新的有毒物質。損傷運動神經元。·SOD1突變的蛋白凝集物破壞細胞器SOD aggregate or form aggregation and Cross-linked body with other protein. SODL自聚集或與其他蛋白形成聚集和交聯體。Bind with HSP70 Chaperones and Destroy the correct folding of newly-synthesized proteins結合HSP70分子伴侶破壞新合成的蛋白質的正確折疊inhibit the function of some Organelles，s

4、uch for Mitochondrion 、Peroxisome ect.抑制某些細胞器的功能，如線粒體、過氧化物酶體等<2>興奮性氨基酸毒性學說。1.實驗研究發(fā)現,如果SOD突變只出現在神經元,它不會引起肌萎縮性脊髓側索硬化癥。然而當神經元和非神經細胞或神經膠質細胞病變時, ALS發(fā)生。所以我們得出一個結論,神經膠細胞在ALS發(fā)生機制中扮演主要角色。2. 當中樞受傷后，產生的活性氧類能損傷鄰近的膠質細胞谷氨酸轉運體，小膠質細胞被迅速激活釋放毒性物質(如一氧化氮、谷氨酸等), 造成谷氨酸濃度過高。谷氨酸鹽是中樞神經系統(tǒng)的一種興奮性神經遞質，高水平的谷氨酸聚集在神經突觸間隙, 過度刺激突觸后膜細胞, 導致過度去極化，不能回復正常電位，所以其不能再次接受興奮。所以其肌肉會不受控制，從而萎縮。高濃度谷氨酸能產生特殊的神經毒性作用并誘發(fā)神經元死亡。如下圖：早期主要影響運動神經元本身后期，膠質細胞的作用則上升到更重要的位置，激活能明