心率失常的用藥

1、心律失常的臨床用藥一、概 述 心律失常分為過速型和過緩型，治療心律失常藥物通常系指防治心動(dòng)過速型心律失常的藥物。1、心臟沖動(dòng)起源異常（沖動(dòng)形成障礙）2、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常：引起心律失常的沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙可分為：單純傳導(dǎo)障礙折返激動(dòng)兩類 隨著心臟電生理學(xué)研究的進(jìn)展，對各種抗心律失常藥物作用機(jī)理和療效判定時(shí)，最好用心肌電生理學(xué)加以解釋。二、與心律失常有關(guān)的心肌電生理學(xué)知識(shí) 心肌細(xì)胞的電生理特性由心肌細(xì)胞膜的性質(zhì)所決定：1、不同心動(dòng)周期心肌細(xì)胞膜對各種離子具有選擇性通透作用2、心肌細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度是不同的，心肌細(xì)胞內(nèi)K+ 濃度約為細(xì)胞膜外30倍，而膜外Na+濃度約為細(xì)胞膜內(nèi)15倍n心室肌細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)下（即靜

2、止膜電位）：細(xì)胞內(nèi)外電位差90mv（心肌細(xì)胞內(nèi)90mv），是由于K+ 外流所致n動(dòng)作電位：包括除極時(shí)0位相，復(fù)極時(shí)1 234位相n0位相：當(dāng)心肌受到超過閾電位（60mv）刺激時(shí)開始除極，乃Na + 大量進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)所致，使90mv升至60mv（此時(shí)只產(chǎn)生局部電位不能擴(kuò)步傳導(dǎo)）n1位相：即復(fù)極的開始階段（尖峰電位），由于膜電位達(dá)20mv決定通透Na + 速度減慢（ Na + 快通道關(guān)閉）而選擇性讓 Cl進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（因?yàn)殪o電作用異性相吸）致使膜電位下降接近0mvn2位相：即復(fù)極的緩慢階段（平臺(tái)）， Ca2+ 慢通道開放，使Ca2+內(nèi)流與K + 外流基本持平，形成平頂狀，相當(dāng)于 EKG ST段n3

3、位相（復(fù)極的繼續(xù)階段）： Ca2+通道失活 Ca2+內(nèi)流停止，細(xì)胞膜對K +通透性增高， 致使K +大量外流，膜電位迅速下降，達(dá)靜息膜電位水平（90mv）， 3位相終點(diǎn)相當(dāng)于T波終點(diǎn)n4位相：復(fù)極完成，膜電位保持在90mv，此時(shí)膜內(nèi)Na+ Cl Ca2+增加而K +減少，保持心肌細(xì)胞的電穩(wěn)定性，必須借助于Na+ Ka+ ATP酶系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。三、心律失常發(fā)生機(jī)理（快速型心律失常）1、心肌自律性增高2、折返激動(dòng)形成 折返現(xiàn)象（興奮折返）是形成心律失常的重要原因之一 現(xiàn)以心室肌內(nèi)的蒲肯野氏纖維心室肌環(huán)路為例說明：3、兩者同時(shí)兼?zhèn)?名詞解釋：n絕對不應(yīng)期：0位相開始到3位相前部，即90mv 55mv這

4、段時(shí)間內(nèi)對任何強(qiáng)度的刺激均不發(fā)生反應(yīng)；n相對不應(yīng)期： 3位相后部稱相對不應(yīng)期，即55mv 60mv這段時(shí)間很短暫，給予非常強(qiáng)大刺激可引起反應(yīng)，但只限于局部去極化，不能擴(kuò)步傳導(dǎo)，不產(chǎn)生動(dòng)作電位；n有效不應(yīng)期(effective refractory period ERP)：是相對不應(yīng)期與絕對不應(yīng)期之和，有效不應(yīng)期縮短，可致心律失常；n動(dòng)作電位（action potential durationAPD）不少抗心律失常藥都是通過使有效不應(yīng)期（ERP）相對延長的作用機(jī)制而發(fā)揮作用的。有效不應(yīng)期相對延長的判斷:1、有效不應(yīng)期（ERP）與動(dòng)作電位（APD）時(shí)間往往有平行關(guān)系，即APD延長往往ERP也延長；

5、 APD縮短往往ERP也縮短；2、兩者的延長或縮短不是成固定比例，抗心律失常藥的藥效需要： 有效不應(yīng)期的延長大于動(dòng)作電位延長；有效不應(yīng)期的縮短小于動(dòng)作電位縮短，即ERP/APD1四、抗心律失常藥物的分類及作用 抗心律失常藥物通過直接或間接方式 、影響心肌細(xì)胞離子通道的功能， 、抑制異位起搏點(diǎn)自律性， 、改善沖動(dòng)傳導(dǎo)， 發(fā)揮抗心律失常作用。1、鈉通道阻滯劑（膜抑制藥） 包括： 奎尼丁（quinidine) 普魯卡因胺（procainamide), 雙異丙吡胺（disopyramide) 作用機(jī)制：主要降低心肌細(xì)胞膜對鈉的通透性，使0位相除極上升的速度及幅度減慢，傳導(dǎo)減慢，延長有效不應(yīng)期；降低4位

6、相除極的坡度，從而減慢自律性。奎尼?。╭uinidine)是奎寧的右旋異構(gòu)體。電生理作用：、主要作用是與心肌細(xì)胞膜上的鈉通道脂蛋白結(jié)合，使鈉通道變窄或關(guān)閉，阻止除極時(shí)Na+ 的內(nèi)流，使0位相除極速度減慢，傳導(dǎo)減慢，有效不應(yīng)期（ERP）延長。、阻止4位相Na+的內(nèi)流， 4位相坡度降低，從而降低了心臟的自律性。、奎尼丁（quinidine)同時(shí)也抑制了K+的外流，使復(fù)極時(shí)間相對延長，動(dòng)作電位（APD）延長。、該藥對Na+的抑制遠(yuǎn)遠(yuǎn)對K+的抑制，所以，ERP延長APD延長， ERP/ APD1藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、吸收：口服吸收良好約70，Tamx 12h，生物利用度（F）80、分布：Vd 24L/kg 有效

7、血濃范圍36 g/ml，蛋白結(jié)合率 85。 6 g/ml易致毒性反應(yīng)、代謝：90在肝內(nèi)代謝，轉(zhuǎn)化成3羥基奎寧丁等（具有藥理活性）、消除：代謝產(chǎn)物及原型均經(jīng)腎臟排泄， T 48h臨床應(yīng)用 多種快速型心律失常如轉(zhuǎn)復(fù)或預(yù)防房顫或房撲。藥物間相互作用1、奎尼丁與地戈辛合用：Quinidine可將digoxin從組織結(jié)合部位置換下來，亦降低了其清除率，使digoxin血濃升高，兩者合用應(yīng)減少digoxin的用量2、奎尼丁與乙胺碘呋酮合用：使Quinidine血藥濃度升高。禁忌癥 對奎寧及本品過敏者， 孕婦及乳母， 洋地黃中毒， 心源性休克， 嚴(yán)重肝、腎功能損害， 低血鉀藥物不良反應(yīng)（ADR）1、用藥時(shí)間

8、過長：可致金雞鈉反應(yīng)，出現(xiàn)頭痛、頭暈、眩暈、失聽、惡心、視力模糊等。2、心臟毒性：室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，多形性室速或室顫臨床注意事項(xiàng) 因該藥蛋白結(jié)合率高達(dá)85，所以，低蛋白血癥（腎病綜合征或肝硬化病人），血漿中游離部分增高，易致中毒。2、鉀外流促進(jìn)藥 包括： 利多卡因（lidocaine） 苯妥英鈉（phenytoin sodium）利多卡因（lidocaine）電生理作用：、利多卡因選擇性作用于心室肌的蒲肯野氏纖維，促進(jìn)4位相K+的外流，使4位相坡度降低，抑制自律性，該作用與血鉀濃度有關(guān)，當(dāng)?shù)外洉r(shí)，膜對K+的通透性降低，使K+外流受到抑制，故低K+時(shí)應(yīng)先糾正低血鉀。、利多卡因促使3位相K+的外流，使

9、動(dòng)作電位（APD）縮短、該藥對Na+通透性亦提高，使0位相上升速度增快，傳導(dǎo)時(shí)間縮短，使有效不應(yīng)期（ERP）亦縮短、該藥對K+的通透性遠(yuǎn)遠(yuǎn)對Na+的通透性，所以ERP的縮短小于APD的縮短， ERP/ APD1藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)n該藥po吸收良好，但肝臟首過作用高達(dá)70，難以達(dá)到臨床有效血濃范圍，故需靜脈注射，作用迅速，維持20min左右。n生物利用度 F 約35n達(dá)峰時(shí)間 Tamx 15-30minn蛋白結(jié)合率 6070nVd 1.7L/kgnT 正常人 12h；心衰者 26hn有效血濃范圍（控制室性心律失常)1.55g/mln潛在中毒范圍 ：5 g/ml 510 g/ml 定向力障礙，肌肉顫動(dòng)，驚

10、厥 12g/ml 心動(dòng)過緩，低血壓注意事項(xiàng)： 利多卡因是肝萃取率極高的藥物，70主要經(jīng)肝微粒體酶代謝，所以必然涉及到肝血流量及肝藥酶因素，凡是減少肝血流量因素（心衰，休克，肝功能異常，-R阻滯劑）均可使血藥濃度升高。臨床應(yīng)用：適用于AMI，心臟手術(shù)，心導(dǎo)管檢查，洋地黃中毒等所致室性心律失常。藥物不良反應(yīng)（ADR）n發(fā)生率63，多數(shù)與劑量有關(guān)n包括頭昏、倦怠、語言不清、肌肉顫動(dòng)、驚厥、神志不清及呼吸抑制n大劑量可致嚴(yán)重竇緩，傳導(dǎo)阻滯及心縮力下降3、延長動(dòng)作電位時(shí)程藥（復(fù)極抑制藥）包括： 乙胺碘呋酮（安律酮，胺碘噠隆 amiodarone） 索他洛爾（sotalol)乙胺碘呋酮電生理作用：、抑制動(dòng)

11、作電位（APD）3位相K+外流,延長復(fù)極時(shí)間，明顯延長APD及ERP但不影響傳導(dǎo)速度、有阻止Na+ 通道及Ca2 通道作用，降低竇房結(jié)及蒲肯野氏纖維自律性，延緩房室結(jié)及蒲肯野氏纖維的傳導(dǎo)、輕度拮抗腎上腺素能1-R 及-R的作用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n吸收：口服吸收遲緩n生物利用度 F 3165n生效時(shí)間：47dn消除： T 25d 停藥30d體內(nèi)濃度僅降低1634臨床評價(jià)：屬廣譜抗心律失常藥，對陣發(fā)性室上性及室性心動(dòng)過速，陣發(fā)性快速Af，頻發(fā)的房性及室性早搏效果較好藥物不良反應(yīng)（ADR）、角膜微粒沉著：本藥每個(gè)分子中有二個(gè)碘原子，故用藥2w后角膜表層有黃棕色碘色素微粒沉著，不影響視力，停藥后消退。、致甲狀

12、腺功能失調(diào)（甲抗或甲低）、光敏反應(yīng)：約10病人由于皮膚光敏反應(yīng)，面部出現(xiàn)藍(lán)灰色，停藥后可消退。、靜脈炎：靜脈給葯半數(shù)出現(xiàn)靜脈炎、致轉(zhuǎn)氨酶（S-GPT）升高，肝炎或脂肪浸潤、可致肺間質(zhì)或肺泡纖維性肺炎、偶爾有低血鈣或血肌酐升高4、鈣離子拮抗劑 維拉帕米（verapamil）地爾硫卓等， 阻滯心肌細(xì)胞膜Ca2 通道，抑制Ca2 內(nèi)流，能降低竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞自律性；減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長房室結(jié)不應(yīng)期，適用于治療室上性心律失常。 因?yàn)镃a2 內(nèi)流 0位相上升速度平臺(tái)降低，ERP延長利于消除折返維拉帕米（verapamil）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n吸收：口服吸收達(dá)90，肝首過作用明顯，生物利用度1020n分布：血漿蛋白結(jié)合率90n代謝：主要經(jīng)肝臟代謝（2-去甲基維拉帕米為活性代謝產(chǎn)物）n消除：7原形從腎排出，70代謝物從腎排出，15從腸道排出。藥物間相互作用n本品不宜與-R阻滯劑、奎尼丁合用因均有三負(fù)作用（負(fù)性肌力、負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)）可致心肌收縮力降低，心臟停搏及傳導(dǎo)障礙。n本品與digoxin合用時(shí)，可使digoxin