臨床藥理學(xué)-抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用

1、第二節(jié) 常見抗腫瘤藥物的作用與特點(diǎn)一一二二三三四四五五六六干擾核酸代謝的藥物直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物抑制蛋白質(zhì)合成的藥物生物治療藥物其他抗腫瘤藥物二、直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物（一）烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺（二）破壞DNA的鉑類化合物順鉑卡鉑（三）破壞DNA的抗生素類藥物絲裂霉素-C博來霉素（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類依托泊苷（一）烷化劑環(huán)磷酰胺（CTX）【藥理作用】在體外無抗癌作用；在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，在腫瘤組織分解出環(huán)磷酰胺氮芥，才與DNA發(fā)生烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)，影響DNA功能，抑制腫瘤的生長。屬周期非特異性藥物，選擇性較高，抗瘤譜廣，毒性較

2、低。【體內(nèi)過程】口服吸收良好。在肝內(nèi)被CYP450催化氧化為4-羥基環(huán)磷酰胺，再開環(huán)成醛磷酰胺，后者主要代謝為丙烯醛和環(huán)磷酰胺氮芥。丙烯醛無抗腫瘤活動，但有膀胱刺激作用。代謝物主要從尿中排泄?！九R床應(yīng)用】惡性淋巴瘤急性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病對肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胸腺瘤等均有一定的療效。【不良反應(yīng)】骨髓移植消化道反應(yīng)出血性膀胱炎等泌尿道癥狀少數(shù)病人有頭昏、不安、幻覺、脫發(fā)。偶見色素沉著，長期使用可抑制性腺。（二）破壞DNA的鉑類化合物順鉑（順氯氨鉑，DDP）【藥理作用】DDP在體內(nèi)先將氯解離，然后與DNA上的堿基共價(jià)結(jié)合，形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)或單鏈類兩點(diǎn)的聯(lián)結(jié)而

3、破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。屬周期非特異性藥物，抗瘤譜廣?！倔w內(nèi)過程】超過90%的DDP與血漿蛋白結(jié)合，不易通過血腦屏障，在肝、腎、腸和睪丸等組織濃度較高。由尿中緩慢排出?！九R床應(yīng)用】睪丸腫瘤對頭頸部癌、甲狀腺癌及膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤療效也較好。對乳腺癌、肺癌、宮頸癌也有效。見效快，但緩解期短?！居梅ㄅc用量】iv或ivgtt：2030mg/d，45d為一療程，連用34個(gè)療程，療程間隔34w。亦可用大劑量法，50120mg/m2，34w/次，配合水化，使尿量保持在20003000ml。也可在動脈內(nèi)、胸腔內(nèi)和腹腔內(nèi)注射?！静涣挤磻?yīng)】消化道反應(yīng)骨髓移植耳毒性腎毒性其他：偶見過敏反應(yīng)、外周神

4、經(jīng)病變及肝功能損害等?？ㄣK（CBP）u 為第二代鉑類配合物，抗癌作用與順鉑相似，但抗惡性腫瘤活性較強(qiáng)，毒性較低。u 用于治療小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤等。u 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。（三）破壞DNA的抗生素類藥物博來霉素（BLM）【藥理作用】與銅或鐵離子絡(luò)合產(chǎn)生游離氧破壞DNA，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復(fù)制。屬周期非特異性藥物，抗瘤譜廣。【體內(nèi)過程】BLM靜注（15U/m2）后，血漿峰濃度可達(dá)15mU/ml，相和相t1/2分別為24min及4h。在皮膚、肺和淋巴等組織濃度較高。大部分經(jīng)腎排泄，腎功能不全時(shí)消除減慢?！九R床應(yīng)用】主要用于治療鱗狀上皮癌，另對淋巴瘤類，如霍奇金病

5、、非霍奇金淋巴瘤以及睪丸癌、黑色素瘤也有一定療效?！居梅ㄅc劑量】肌肉和靜脈注射1530mg/次，qd或每周23次，300600mg為一療程量?！局饕涣挤磻?yīng)】對造血系統(tǒng)影響輕微。?？沙霈F(xiàn)發(fā)熱、食欲不振、脫發(fā)、皮膚色素沉著等。少見而嚴(yán)重者為肺纖維化變性而致死，若有肺部癥狀者應(yīng)立即停藥，并給予腎上腺皮質(zhì)激素促其恢復(fù)。（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類喜樹堿（CPT）是從我國特有珙桐科植物喜樹中提取的生物堿。羥基喜樹堿和伊立替康為半合成喜樹堿的衍生物?！舅幚碜饔谩吭擃愃幬锿ㄟ^抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，干擾DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，主要作用于S期，為周期特異性藥物?！九R床應(yīng)用】對胃癌、結(jié)腸癌、絨毛膜上皮癌

6、有效 對急性和慢性粒細(xì)胞性白血病、膀胱癌、肝癌、頭頸部腫瘤等也有一定效果。【不良反應(yīng)】主要不良反應(yīng)為骨髓抑制 尿路刺激癥狀 其他：惡心、嘔吐、脫發(fā)等。喜樹堿藥物結(jié)構(gòu) 三、影響轉(zhuǎn)錄過程的藥物多柔比星（DOX；阿霉素，ADM)【藥理作用】ADM為蒽環(huán)類抗生素，嵌入DNA的相鄰堿基對之間，擾亂模板功能，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄過程，抑制mRNA的生成。周期非特異性藥物，抗瘤作用強(qiáng)，抗瘤譜廣，毒性較低，化療指數(shù)較高?！倔w內(nèi)過程】口服無效。注射后呈多相消除，t1/2分別為3h和30h。在心、肝、脾、肺和腎濃度較高，不能通過血腦屏障。在體內(nèi)主要通過肝代謝滅活，肝功能不全時(shí)藥物減量?！九R

7、床應(yīng)用】急性白血病 惡性淋巴瘤 乳腺癌 骨肉瘤及軟組織肉瘤 肺癌 其他癌癥?！居梅ㄅc劑量】iv：每次6075mg/m2，q3w。30mg/m2，連用3次，隔4w后復(fù)用。2530mg/m2，qw?？偭坎灰顺^450550mg/m2，以免發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制 消化道反應(yīng) 心臟毒性。四、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物（一）干擾氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿（三）影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物長春花堿類紫杉醇類（一）干擾氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門冬酰胺酶（ASP）【藥理作用】ASP能將門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨，而腫瘤細(xì)胞不能像正常細(xì)胞本身可合成門冬酰

8、胺，因此造成腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成受阻?！九R床應(yīng)用】主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病，對急性粒細(xì)胞型白血病和急性單核細(xì)胞白血病也有一定療效?！居梅ㄅc劑量】常用劑量為每日5001000U/kg，34周為一療程。【不良反應(yīng)】主要是過敏反應(yīng)，骨髓抑制和消化道癥狀較少見。（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿（HRT）【藥理作用】HRT抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，與烷化劑、抗嘌呤類無交叉耐藥性?！九R床應(yīng)用】對急性粒細(xì)胞型白血病和急性單核細(xì)胞白血病有較好療效，其次對惡性淋巴瘤有效。【用法與劑量】每日14mg，710日為一療程，停藥2周后可復(fù)用?！静涣挤磻?yīng)】骨髓抑制消化道反應(yīng)可致心肌缺

9、血，靜脈緩滴。三尖杉酯堿藥物結(jié)構(gòu)（三）影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物長春花堿類【藥理作用】長春花堿類通過與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，阻礙紡錘體形成，使有絲分裂停止于中期。作用于細(xì)胞增殖周期的M期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。【體內(nèi)過程】VCR在肝內(nèi)代謝，從膽汁排出。肝功能不全時(shí)減量?！九R床應(yīng)用】VCR對急性淋巴細(xì)胞白血病療效突出 VCR對惡性淋巴瘤療效較好 VCR對絨毛膜上皮癌、乳腺癌、神經(jīng)和腎母細(xì)胞瘤、腦瘤、平滑肌瘤和宮頸癌有一定療效?！居梅ㄅc劑量】iv：成人劑量12mg（或1.4mg/m2）。兒童75g/kg或2.0mg/m2，每周1次靜脈注射或沖入，2周為一周期。胸膜腔內(nèi)注射：每次13

10、mg，用生理鹽水2030ml稀釋后注入?！静涣挤磻?yīng)】VCR的神經(jīng)系統(tǒng)毒性較為突出，多在用藥后68周出現(xiàn)?？偭砍^25mg以上時(shí)，應(yīng)警惕出現(xiàn)永久性神經(jīng)系統(tǒng)損害。也有局部刺激、脫發(fā)、惡心、嘔吐及輕微的骨髓抑制。硫酸長春新堿藥物結(jié)構(gòu)紫杉醇類【藥理作用】抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞終止于G2和M期?！倔w內(nèi)過程】靜脈給藥，蛋白結(jié)合率為89%98%。紫杉醇主要在肝臟代謝，隨膽汁進(jìn)入腸道，經(jīng)糞便排除體外?！九R床應(yīng)用】卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的一線或二線治療。頭頸癌、食道癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤等?！居梅ㄅc劑量】單藥劑量為135200mg

11、/m2。聯(lián)合用藥劑量為135175mg/m2，34周重復(fù)。【不良反應(yīng)】1、過敏反應(yīng) 2、骨髓抑制 3、神經(jīng)毒性 4、心血管毒性 5、其他：肌肉關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道反應(yīng)和肝毒性等。紫杉醇藥物結(jié)構(gòu)微管微管u 微管是構(gòu)成細(xì)胞骨架的主要成分，存在于所有真核細(xì)胞中，與其他蛋白組裝成紡錘體、中心粒、鞭毛、神經(jīng)管等多種結(jié)構(gòu)。u 正常條件下，微管的聚合和解聚保持著動態(tài)平衡，因此細(xì)胞分裂高度可控,進(jìn)展有序。u 這種不穩(wěn)定的動力學(xué)特性使得微管在維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞遷移、細(xì)胞有絲分裂、胞內(nèi)物質(zhì)的輸送及信號傳導(dǎo)等細(xì)胞關(guān)鍵生物學(xué)過程中具有重要調(diào)節(jié)功能。u 微管在細(xì)胞分裂前期聚合成為紡錘體，而紡錘體在細(xì)胞有絲分裂過程中牽引染色

12、體向兩極移動進(jìn)入至兩個(gè)子細(xì)胞中，從而完成細(xì)胞增殖。微管蛋白微管蛋白u(yù) 由于微管在細(xì)胞有絲分裂過程中承擔(dān)的重要作用，微管蛋白逐漸成為醫(yī)藥工作者研究與開發(fā)抗癌藥物的重要靶點(diǎn)之一，而以微管蛋白為靶點(diǎn)的微管蛋白抑制劑也已成為臨床證實(shí)有效的抗腫瘤藥物。u 該類抑制劑的作用機(jī)制是在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中，通過抑制微管蛋白的聚合或者促進(jìn)微管蛋白的聚合而干擾細(xì)胞的有絲分裂過程，使細(xì)胞有絲分裂中斷，停滯于M期，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。參考文獻(xiàn)：席菁樂. 新型微管蛋白抑制劑的研發(fā)和抗腫瘤機(jī)制研究D. 南方醫(yī)科大學(xué). 2013.五、生物治療藥物（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼吉非替尼索拉非尼（二）單克

13、隆抗體曲妥珠單抗利妥昔單抗貝伐珠單抗（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼【藥理作用】選擇性抑制Bcr-Abl，Ckit和血小板衍生生長因子受體PDGFR等酪氨酸激酶，是ATP競爭性抑制劑，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，抑制Bcr-Abl的表達(dá)，從而阻止細(xì)胞增殖和腫瘤形成?！倔w內(nèi)過程】蛋白結(jié)合率約95%，經(jīng)CYP3A4（既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制劑）、1A2、2D6、2C9、2C19代謝。清除t1/2為18h，主要活性代謝產(chǎn)物t1/2為40h?！九R床應(yīng)用】主要用于費(fèi)城染色體呈陽性的慢性髓性白血?。–ML）及急性非淋巴細(xì)胞白血病、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，不良反應(yīng)小，耐受

14、性好?！居梅ㄅc劑量】1、CML：急變期和加速期患者推薦劑量為600mg/d，干擾素治療失敗的患者為400mg/d。2、GIST：不能切除和（或）轉(zhuǎn)移的惡性GIST推薦400mg/d?！静涣挤磻?yīng)】多數(shù)為輕至中度，主要有水腫，消化道癥狀、肌肉、骨骼疼痛、頭痛、皮疹、潮紅等。也有肝毒性和骨髓抑制作用。（二）單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）【藥理作用】曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆IgG1型抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）細(xì)胞外部位。抑制HER-2的活化，加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解。通過ADCC增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞作用。在原發(fā)性乳腺癌患者中有25

15、30%HER-2過度表達(dá)。【體內(nèi)過程】血清清除慢，半衰期長（1周）【臨床應(yīng)用】治療HER-2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，【用法與劑量】作為單一藥物或與其他藥物合用時(shí)，初次劑量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。維持劑量每周劑量為2mg/kg?！静涣挤磻?yīng)】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困難、心肌收縮減弱。骨髓抑制和肝損害較少發(fā)生。4參考文獻(xiàn)：National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer,version.2.2016,5/10/2016，2016：36.六

16、、其他抗腫瘤藥物激素及其拮抗劑維A酸三氧化二砷一一給藥方法的選擇第三節(jié) 常見抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用二二聯(lián)合用藥的選擇1、大劑量間隙給藥u 特別是周期非特異性藥物u 殺傷的癌細(xì)胞數(shù)多u 誘導(dǎo)G0期細(xì)胞轉(zhuǎn)入增殖期u 有利于機(jī)體造血功能恢復(fù)2、短期連續(xù)給藥u 適用于體積倍增時(shí)間短的腫瘤u 潑尼松、巰嘌呤、丙卡巴肼等u 毒性較大，有較大危險(xiǎn)性u 較長緩解期3、序貫給藥u 生長比率不高的腫瘤： 先用周期非特異性藥物，再用周期特異性藥物u 生長比率高的腫瘤： 先用周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物4、同步化后給藥u 一種特殊的序貫給藥法u 先使用作用S期的周期特異性藥物使癌細(xì)胞集中于G1期，再使用G1期敏感的藥物提高療效u 先用長春新堿使細(xì)胞停止于M期，約經(jīng)624h后，使癌細(xì)胞同步進(jìn)入G1期，再用環(huán)磷酰胺提高療效全部腫瘤細(xì)胞群增殖細(xì)胞群生長比率)(GF二、聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥目的：增加療效，降低毒性，消除和延遲耐藥的發(fā)生。并非所有聯(lián)合用藥都比單藥治療好?？鼓[瘤藥物的聯(lián)合用藥原則1、從抗腫瘤藥物作用原理考慮 序貫阻斷：阻斷同一代謝物合成的各個(gè)不同階段。 同時(shí)阻斷：阻斷