臨床藥理學-抗惡性腫瘤藥的臨床應用

1、第二節(jié) 常見抗腫瘤藥物的作用與特點一一二二三三四四五五六六干擾核酸代謝的藥物直接影響和破壞DNA結構及功能的藥物影響轉錄過程的藥物抑制蛋白質合成的藥物生物治療藥物其他抗腫瘤藥物二、直接影響和破壞DNA結構及功能的藥物（一）烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺（二）破壞DNA的鉑類化合物順鉑卡鉑（三）破壞DNA的抗生素類藥物絲裂霉素-C博來霉素（四）拓撲異構酶抑制劑喜樹堿類依托泊苷（一）烷化劑環(huán)磷酰胺（CTX）【藥理作用】在體外無抗癌作用；在體內經肝臟轉化為醛磷酰胺，在腫瘤組織分解出環(huán)磷酰胺氮芥，才與DNA發(fā)生烷化作用，形成交叉聯(lián)結，影響DNA功能，抑制腫瘤的生長。屬周期非特異性藥物，選擇性較高，抗瘤譜廣，毒性較

2、低。【體內過程】口服吸收良好。在肝內被CYP450催化氧化為4-羥基環(huán)磷酰胺，再開環(huán)成醛磷酰胺，后者主要代謝為丙烯醛和環(huán)磷酰胺氮芥。丙烯醛無抗腫瘤活動，但有膀胱刺激作用。代謝物主要從尿中排泄?！九R床應用】惡性淋巴瘤急性白血病和慢性淋巴細胞白血病對肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、神經母細胞瘤、胸腺瘤等均有一定的療效?！静涣挤磻抗撬枰浦蚕婪磻鲅园螂籽椎让谀虻腊Y狀少數病人有頭昏、不安、幻覺、脫發(fā)。偶見色素沉著，長期使用可抑制性腺。（二）破壞DNA的鉑類化合物順鉑（順氯氨鉑，DDP）【藥理作用】DDP在體內先將氯解離，然后與DNA上的堿基共價結合，形成雙鏈間的交叉聯(lián)結或單鏈類兩點的聯(lián)結而

3、破壞DNA的結構和功能。屬周期非特異性藥物，抗瘤譜廣?！倔w內過程】超過90%的DDP與血漿蛋白結合，不易通過血腦屏障，在肝、腎、腸和睪丸等組織濃度較高。由尿中緩慢排出?！九R床應用】睪丸腫瘤對頭頸部癌、甲狀腺癌及膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤療效也較好。對乳腺癌、肺癌、宮頸癌也有效。見效快，但緩解期短?！居梅ㄅc用量】iv或ivgtt：2030mg/d，45d為一療程，連用34個療程，療程間隔34w。亦可用大劑量法，50120mg/m2，34w/次，配合水化，使尿量保持在20003000ml。也可在動脈內、胸腔內和腹腔內注射?！静涣挤磻肯婪磻撬枰浦捕拘阅I毒性其他：偶見過敏反應、外周神

4、經病變及肝功能損害等。卡鉑（CBP）u 為第二代鉑類配合物，抗癌作用與順鉑相似，但抗惡性腫瘤活性較強，毒性較低。u 用于治療小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤等。u 主要不良反應為骨髓抑制。（三）破壞DNA的抗生素類藥物博來霉素（BLM）【藥理作用】與銅或鐵離子絡合產生游離氧破壞DNA，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA的復制。屬周期非特異性藥物，抗瘤譜廣。【體內過程】BLM靜注（15U/m2）后，血漿峰濃度可達15mU/ml，相和相t1/2分別為24min及4h。在皮膚、肺和淋巴等組織濃度較高。大部分經腎排泄，腎功能不全時消除減慢?！九R床應用】主要用于治療鱗狀上皮癌，另對淋巴瘤類，如霍奇金病

5、、非霍奇金淋巴瘤以及睪丸癌、黑色素瘤也有一定療效?！居梅ㄅc劑量】肌肉和靜脈注射1530mg/次，qd或每周23次，300600mg為一療程量?！局饕涣挤磻繉υ煅到y(tǒng)影響輕微。?？沙霈F發(fā)熱、食欲不振、脫發(fā)、皮膚色素沉著等。少見而嚴重者為肺纖維化變性而致死，若有肺部癥狀者應立即停藥，并給予腎上腺皮質激素促其恢復。（四）拓撲異構酶抑制劑喜樹堿類喜樹堿（CPT）是從我國特有珙桐科植物喜樹中提取的生物堿。羥基喜樹堿和伊立替康為半合成喜樹堿的衍生物。【藥理作用】該類藥物通過抑制DNA拓撲異構酶，干擾DNA合成，抑制腫瘤細胞增殖，主要作用于S期，為周期特異性藥物?！九R床應用】對胃癌、結腸癌、絨毛膜上皮癌

6、有效 對急性和慢性粒細胞性白血病、膀胱癌、肝癌、頭頸部腫瘤等也有一定效果?！静涣挤磻恐饕涣挤磻獮楣撬枰种?尿路刺激癥狀 其他：惡心、嘔吐、脫發(fā)等。喜樹堿藥物結構 三、影響轉錄過程的藥物多柔比星（DOX；阿霉素，ADM)【藥理作用】ADM為蒽環(huán)類抗生素，嵌入DNA的相鄰堿基對之間，擾亂模板功能，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉錄過程，抑制mRNA的生成。周期非特異性藥物，抗瘤作用強，抗瘤譜廣，毒性較低，化療指數較高?！倔w內過程】口服無效。注射后呈多相消除，t1/2分別為3h和30h。在心、肝、脾、肺和腎濃度較高，不能通過血腦屏障。在體內主要通過肝代謝滅活，肝功能不全時藥物減量?！九R

7、床應用】急性白血病 惡性淋巴瘤 乳腺癌 骨肉瘤及軟組織肉瘤 肺癌 其他癌癥?！居梅ㄅc劑量】iv：每次6075mg/m2，q3w。30mg/m2，連用3次，隔4w后復用。2530mg/m2，qw?？偭坎灰顺^450550mg/m2，以免發(fā)生嚴重的心臟毒性?！静涣挤磻抗撬枰种?消化道反應 心臟毒性。四、抑制蛋白質合成的藥物（一）干擾氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿（三）影響微管蛋白質裝配和紡錘絲形成的藥物長春花堿類紫杉醇類（一）干擾氨基酸供應的藥物L-門冬酰胺酶（ASP）【藥理作用】ASP能將門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨，而腫瘤細胞不能像正常細胞本身可合成門冬酰

8、胺，因此造成腫瘤細胞蛋白質合成受阻。【臨床應用】主要用于急性淋巴細胞白血病，對急性粒細胞型白血病和急性單核細胞白血病也有一定療效?！居梅ㄅc劑量】常用劑量為每日5001000U/kg，34周為一療程?！静涣挤磻恐饕沁^敏反應，骨髓抑制和消化道癥狀較少見。（二）干擾核蛋白體功能的藥物三尖杉酯堿（HRT）【藥理作用】HRT抑制蛋白質合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，與烷化劑、抗嘌呤類無交叉耐藥性?！九R床應用】對急性粒細胞型白血病和急性單核細胞白血病有較好療效，其次對惡性淋巴瘤有效?！居梅ㄅc劑量】每日14mg，710日為一療程，停藥2周后可復用?！静涣挤磻抗撬枰种葡婪磻芍滦募∪?/p>

9、血，靜脈緩滴。三尖杉酯堿藥物結構（三）影響微管蛋白質裝配和紡錘絲形成的藥物長春花堿類【藥理作用】長春花堿類通過與微管蛋白結合，抑制微管聚合，阻礙紡錘體形成，使有絲分裂停止于中期。作用于細胞增殖周期的M期，屬細胞周期特異性藥物?！倔w內過程】VCR在肝內代謝，從膽汁排出。肝功能不全時減量。【臨床應用】VCR對急性淋巴細胞白血病療效突出 VCR對惡性淋巴瘤療效較好 VCR對絨毛膜上皮癌、乳腺癌、神經和腎母細胞瘤、腦瘤、平滑肌瘤和宮頸癌有一定療效?！居梅ㄅc劑量】iv：成人劑量12mg（或1.4mg/m2）。兒童75g/kg或2.0mg/m2，每周1次靜脈注射或沖入，2周為一周期。胸膜腔內注射：每次13

10、mg，用生理鹽水2030ml稀釋后注入?！静涣挤磻縑CR的神經系統(tǒng)毒性較為突出，多在用藥后68周出現?？偭砍^25mg以上時，應警惕出現永久性神經系統(tǒng)損害。也有局部刺激、脫發(fā)、惡心、嘔吐及輕微的骨髓抑制。硫酸長春新堿藥物結構紫杉醇類【藥理作用】抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂，使細胞終止于G2和M期?！倔w內過程】靜脈給藥，蛋白結合率為89%98%。紫杉醇主要在肝臟代謝，隨膽汁進入腸道，經糞便排除體外?！九R床應用】卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌的一線或二線治療。頭頸癌、食道癌、精原細胞瘤、復發(fā)非霍奇金淋巴瘤等。【用法與劑量】單藥劑量為135200mg

11、/m2。聯(lián)合用藥劑量為135175mg/m2，34周重復。【不良反應】1、過敏反應 2、骨髓抑制 3、神經毒性 4、心血管毒性 5、其他：肌肉關節(jié)疼痛、胃腸道反應和肝毒性等。紫杉醇藥物結構微管微管u 微管是構成細胞骨架的主要成分，存在于所有真核細胞中，與其他蛋白組裝成紡錘體、中心粒、鞭毛、神經管等多種結構。u 正常條件下，微管的聚合和解聚保持著動態(tài)平衡，因此細胞分裂高度可控,進展有序。u 這種不穩(wěn)定的動力學特性使得微管在維持細胞形態(tài)、細胞遷移、細胞有絲分裂、胞內物質的輸送及信號傳導等細胞關鍵生物學過程中具有重要調節(jié)功能。u 微管在細胞分裂前期聚合成為紡錘體，而紡錘體在細胞有絲分裂過程中牽引染色

12、體向兩極移動進入至兩個子細胞中，從而完成細胞增殖。微管蛋白微管蛋白u 由于微管在細胞有絲分裂過程中承擔的重要作用，微管蛋白逐漸成為醫(yī)藥工作者研究與開發(fā)抗癌藥物的重要靶點之一，而以微管蛋白為靶點的微管蛋白抑制劑也已成為臨床證實有效的抗腫瘤藥物。u 該類抑制劑的作用機制是在快速分裂的腫瘤細胞中，通過抑制微管蛋白的聚合或者促進微管蛋白的聚合而干擾細胞的有絲分裂過程，使細胞有絲分裂中斷，停滯于M期，從而導致腫瘤細胞發(fā)生凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。參考文獻：席菁樂. 新型微管蛋白抑制劑的研發(fā)和抗腫瘤機制研究D. 南方醫(yī)科大學. 2013.五、生物治療藥物（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼吉非替尼索拉非尼（二）單克

13、隆抗體曲妥珠單抗利妥昔單抗貝伐珠單抗（一）酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼【藥理作用】選擇性抑制Bcr-Abl，Ckit和血小板衍生生長因子受體PDGFR等酪氨酸激酶，是ATP競爭性抑制劑，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，抑制Bcr-Abl的表達，從而阻止細胞增殖和腫瘤形成。【體內過程】蛋白結合率約95%，經CYP3A4（既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制劑）、1A2、2D6、2C9、2C19代謝。清除t1/2為18h，主要活性代謝產物t1/2為40h?！九R床應用】主要用于費城染色體呈陽性的慢性髓性白血?。–ML）及急性非淋巴細胞白血病、胃腸間質瘤（GIST）、小細胞肺癌、膠質母細胞瘤，不良反應小，耐受

14、性好?！居梅ㄅc劑量】1、CML：急變期和加速期患者推薦劑量為600mg/d，干擾素治療失敗的患者為400mg/d。2、GIST：不能切除和（或）轉移的惡性GIST推薦400mg/d?！静涣挤磻慷鄶禐檩p至中度，主要有水腫，消化道癥狀、肌肉、骨骼疼痛、頭痛、皮疹、潮紅等。也有肝毒性和骨髓抑制作用。（二）單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽?。舅幚碜饔谩壳字閱慰故且环N重組DNA衍生的人源化單克隆IgG1型抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）細胞外部位。抑制HER-2的活化，加速HER-2蛋白受體的內化和降解。通過ADCC增強免疫細胞攻擊和殺傷腫瘤靶細胞作用。在原發(fā)性乳腺癌患者中有25

15、30%HER-2過度表達。【體內過程】血清清除慢，半衰期長（1周）【臨床應用】治療HER-2過表達的轉移性乳腺癌，【用法與劑量】作為單一藥物或與其他藥物合用時，初次劑量為4mg/kg，90分鐘內靜脈輸入。維持劑量每周劑量為2mg/kg。【不良反應】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困難、心肌收縮減弱。骨髓抑制和肝損害較少發(fā)生。4參考文獻：National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer,version.2.2016,5/10/2016，2016：36.六

16、、其他抗腫瘤藥物激素及其拮抗劑維A酸三氧化二砷一一給藥方法的選擇第三節(jié) 常見抗腫瘤藥物的合理應用二二聯(lián)合用藥的選擇1、大劑量間隙給藥u 特別是周期非特異性藥物u 殺傷的癌細胞數多u 誘導G0期細胞轉入增殖期u 有利于機體造血功能恢復2、短期連續(xù)給藥u 適用于體積倍增時間短的腫瘤u 潑尼松、巰嘌呤、丙卡巴肼等u 毒性較大，有較大危險性u 較長緩解期3、序貫給藥u 生長比率不高的腫瘤： 先用周期非特異性藥物，再用周期特異性藥物u 生長比率高的腫瘤： 先用周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物4、同步化后給藥u 一種特殊的序貫給藥法u 先使用作用S期的周期特異性藥物使癌細胞集中于G1期，再使用G1期敏感的藥物提高療效u 先用長春新堿使細胞停止于M期，約經624h后，使癌細胞同步進入G1期，再用環(huán)磷酰胺提高療效全部腫瘤細胞群增殖細胞群生長比率)(GF二、聯(lián)合用藥的選擇聯(lián)合用藥目的：增加療效，降低毒性，消除和延遲耐藥的發(fā)生。并非所有聯(lián)合用藥都比單藥治療好?？鼓[瘤藥物的聯(lián)合用藥原則1、從抗腫瘤藥物作用原理考慮 序貫阻斷：阻斷同一代謝物合成的各個不同階段。 同時阻斷：阻斷