藥物化學-第十二章-合成抗感染藥

1、v 感染性疾病是由病毒、細菌、衣原體、支原體、真菌等病原微感染性疾病是由病毒、細菌、衣原體、支原體、真菌等病原微生物或寄生蟲感染人體所引起的局部或全身性疾病。在人的一生物或寄生蟲感染人體所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中會有多次患感染性疾病的經(jīng)歷，感染性疾病發(fā)病率高、傳生中會有多次患感染性疾病的經(jīng)歷，感染性疾病發(fā)病率高、傳播速度快、遍布臨床各科室、對人民健康及社會造成的危害極播速度快、遍布臨床各科室、對人民健康及社會造成的危害極大。大。實例：實例： 手足口病是由腸道病毒引起的手足口病是由腸道病毒引起的傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒有有2020多種（型），其中以

2、柯薩奇病多種（型），其中以柯薩奇病毒毒A16A16型（型（Cox A16Cox A16）和腸道病毒）和腸道病毒7171型（型（EV 71EV 71）最為常見。）最為常見。蔓延至中國蔓延至中國最早爆發(fā)最早爆發(fā)中國爆發(fā)中國爆發(fā)目前情況目前情況1997199820082012 在馬來西亞集中爆發(fā)了手足口病，有31名兒童喪命。 在臺灣有78名兒童因此病喪生，總計有150萬人受到傳染。 安徽阜陽集中爆發(fā)，25000人受到感染，其中42人喪生。 中國境內(nèi)約有150萬人感染此病，431人喪生。手足口?。ㄊ肿憧诓。℉and foot and mouth disease HFMD）是一種兒童傳染病，又名發(fā)疹性水

3、皰性口腔炎。該是一種兒童傳染病，又名發(fā)疹性水皰性口腔炎。該病以手、足和口腔粘膜皰疹或破潰后形成潰瘍?yōu)橹饕∫允帧⒆愫涂谇徽衬ぐ捳罨蚱茲⒑笮纬蓾優(yōu)橹饕R床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。臨床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。v 抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物（或稱化學治療藥）。在人類與感染性疾病的抗爭中，抗感染藥物得到了治療藥）。在人類與感染性疾病的抗爭中，抗感染藥物得到了廣泛的應用和快速的發(fā)展，是臨床上非常重要的一大類藥物。廣泛的應用和快速的發(fā)展，是臨床上非常重要的一大類藥物。 第一節(jié)第一節(jié) 第二節(jié)第二節(jié) 第三

4、節(jié)第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物抗結(jié)核藥物抗結(jié)核藥物合成抗感染藥合成抗感染藥 第四節(jié)第四節(jié)抗真菌藥物抗真菌藥物 第五節(jié)第五節(jié)抗病毒藥物抗病毒藥物學習目標 v1掌握掌握磺胺嘧啶磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑、甲氧芐啶甲氧芐啶、諾諾氟沙星氟沙星、氧氟沙星氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸鏈霉素硫酸鏈霉素、對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉、異煙肼異煙肼的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。v2理解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類、構(gòu)效關系和理解磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類、構(gòu)效關系和理化性質(zhì)。理化性質(zhì)。v 3了解抗真菌藥和抗病毒藥的結(jié)構(gòu)特點了解抗真菌藥和抗病毒藥的結(jié)構(gòu)特點

5、。 第1節(jié) 磺胺類藥物v一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關系關系v二、磺胺類藥物的理化性質(zhì)二、磺胺類藥物的理化性質(zhì)v三、代表藥物和抗菌增效劑三、代表藥物和抗菌增效劑v 磺胺類藥物（磺胺類藥物（SulfonamidesSulfonamides）是一類具有對氨基苯磺酰胺是一類具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過抑結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，通過抑制細菌繁殖而抗菌。本類藥制細菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣，對多種球菌及物抗菌譜廣，對多種球菌及某些桿菌都有抑制作用，可某些桿菌都有抑制作用，可用于治療上呼吸道、泌尿道、用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、流行性腦脊髓膜炎等腸道、流行

6、性腦脊髓膜炎等細菌性感染疾病。細菌性感染疾病。20122012輝煌已過輝煌已過經(jīng)典長存經(jīng)典長存19461946合成高峰合成高峰19321932臨床實用臨床實用19081908合成母體合成母體一、磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)、分類與構(gòu)效關系（一）結(jié)構(gòu)（一）結(jié)構(gòu) 磺胺類藥物都是磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺( (簡稱磺胺簡稱磺胺) )（12-12-1 1）的衍生物，此類藥物的）的衍生物，此類藥物的結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式為為(12-2)(12-2)：H2NSO2NH2(12-1)R1NHSO2NH R241(12-2) 1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染年，發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、

7、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染 1933年，發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例年，發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例 1939年，獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎年，獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎Gerhard Domagk u開創(chuàng)了細菌感染性疾病化學治療的新紀元；開創(chuàng)了細菌感染性疾病化學治療的新紀元；u啟示從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥；啟示從體內(nèi)代謝產(chǎn)物中尋找新藥； u開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑；開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑；u啟發(fā)從研究藥物的副作用來發(fā)現(xiàn)新藥。啟發(fā)從研究藥物的副作用來發(fā)現(xiàn)新藥。 磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine, SD u對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙

8、球菌、肺炎球菌等均對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。有抑制作用。u易滲入腦脊液中，為治療和預防流行性腦膜炎的易滲入腦脊液中，為治療和預防流行性腦膜炎的首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位。首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位。H2NSO2NHNN磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZu抗菌譜廣，抗菌作用強，抗菌譜廣，抗菌作用強，T1/2=11T1/2=11小時，現(xiàn)多與小時，現(xiàn)多與TMPTMP合用，組成合用，組成復方新諾明復方新諾明，其抗菌作用可增強數(shù)倍至其抗菌作用可增強數(shù)倍至數(shù)十倍，廣泛用于治療呼數(shù)十倍，廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道吸道

9、感染、菌痢及泌尿道感染等。感染等。H2NSO2NHNOCH312345復方磺胺甲復方磺胺甲噁噁唑唑 = = SMZSMZTMPTMPu是指與抗菌藥物配伍使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個是指與抗菌藥物配伍使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和。藥物分別給藥的作用總和。 甲氧芐啶甲氧芐啶 TMP u對革蘭氏陽性菌和陰對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有廣泛的抑制性菌均有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物作用，與磺胺類藥物合用可使其抗菌作用合用可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用。還甚至有殺菌作用。還可增強多種抗生素的可增強多種抗生素的抗菌作用?？咕饔谩NSO2NH

10、R241R1磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺衍生物，其基本結(jié)構(gòu)通式為：磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺衍生物，其基本結(jié)構(gòu)通式為：對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸（PABA）二氫葉酸二氫葉酸合成酶合成酶二氫葉酸二氫葉酸結(jié)合結(jié)合抑制抑制 v對氨基苯磺酰胺是必需基團對氨基苯磺酰胺是必需基團v苯環(huán)為必需基團苯環(huán)為必需基團vN1單取代，取代基多為五元或六元雜環(huán)單取代，取代基多為五元或六元雜環(huán)vN4位較少取代位較少取代 R1NHSO2NH R241磺胺類藥物的分類 v局部感染用磺胺藥局部感染用磺胺藥v全身性感染用磺胺藥全身性感染用磺胺藥v腸道感染用磺胺藥腸道感染用磺胺藥 弱堿性弱堿性自動氧化自動氧化雜環(huán)取代基反應雜環(huán)取代

11、基反應重氮化重氮化- -偶合反應偶合反應酸性，成鈉鹽酸性，成鈉鹽與金屬離子反應，成銅鹽與金屬離子反應，成銅鹽磺胺類藥物的理化性質(zhì)（一）磺酰胺的性質(zhì)（一）磺酰胺的性質(zhì) v1 1酸性酸性 v2 2重金屬離子取代反應重金屬離子取代反應 芳香第一胺的性質(zhì) v1 1弱堿性弱堿性 v2 2自動氧化反應自動氧化反應 v3 3重氮化偶合反應重氮化偶合反應 v4 4與芳醛縮合反應與芳醛縮合反應 v 磺胺類藥物多為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，幾磺胺類藥物多為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎無味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。乎無味，難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。重氮化重

12、氮化- -偶合反應偶合反應還原性還原性酸堿兩性酸堿兩性分子中芳香伯胺基分子中芳香伯胺基顯弱堿性，磺酰胺顯弱堿性，磺酰胺基顯弱酸性，可溶基顯弱酸性，可溶于酸或堿溶液（氫于酸或堿溶液（氫氧化鈉和碳酸鈉）氧化鈉和碳酸鈉）中，但其弱酸性比中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所碳酸的酸性弱，所以磺胺類藥物鈉鹽以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液與其他酸性注射液不能配伍使注射液不能配伍使用用。芳香伯胺易被空氣芳香伯胺易被空氣中的氧氧化，在日中的氧氧化，在日光及重金屬催化下，光及重金屬催化下，氧化反應加速，遇氧化反應加速，遇光色漸變暗，特別光色漸變暗，特別是其鈉鹽在堿性條是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化，氧件下更易

13、氧化，氧化產(chǎn)物主要為偶氮化產(chǎn)物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本化合物。因此，本類藥物應遮光、密類藥物應遮光、密封保存封保存芳香伯胺可發(fā)生重芳香伯胺可發(fā)生重氮化氮化- -偶合反應，在偶合反應，在酸性溶液中與亞硝酸性溶液中與亞硝酸鈉進行重氮化反酸鈉進行重氮化反應生成重氮鹽，重應生成重氮鹽，重氮鹽在堿性條件下氮鹽在堿性條件下與與- -萘酚偶合，生萘酚偶合，生成橙紅色或猩紅色成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。偶氮化合物沉淀?；酋０坊系臍湓酋０坊系臍湓颖容^活潑，與氫子比較活潑，與氫氧化鈉成鈉鹽后可氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子（如銀被金屬離子（如銀、銅等）取代，生、銅等）取代

14、，生成不同顏色的金屬成不同顏色的金屬鹽沉淀，可利用此鹽沉淀，可利用此性質(zhì)進行該類藥物性質(zhì)進行該類藥物的鑒別。如磺胺甲的鑒別。如磺胺甲zaozizaozi001001唑鈉鹽水唑鈉鹽水溶液與硫酸銅生成溶液與硫酸銅生成草綠色沉淀。草綠色沉淀。與金屬離與金屬離子反應子反應磺胺嘧啶（SD） v本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末，幾乎不溶于本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末，幾乎不溶于水水，易溶于氫氧化鈉試液和氨試液，能溶于稀鹽，易溶于氫氧化鈉試液和氨試液，能溶于稀鹽酸溶液。酸溶液。 v本品具本品具芳香第一胺基，遇光易氧化變色芳香第一胺基，遇光易氧化變色。v本品具有本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應芳香第

15、一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應，生成橙紅色沉淀，生成橙紅色沉淀。v本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀，放置本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀，放置后變?yōu)樽仙笞優(yōu)樽仙?NNH2NSO2NH磺胺甲噁唑（SMZ） v 本品為白色結(jié)晶性粉末。本品為白色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水，易溶于幾乎不溶于水，易溶于稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。v本品具本品具芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物芳香第一胺基，遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而變黃并和氧化偶氮化合物而變黃并逐漸加深。逐漸加深。v本品具有本品具有芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化偶合反應，芳香第一胺基，可發(fā)生重氮化

16、偶合反應，生成橙紅色沉淀生成橙紅色沉淀。v本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用，產(chǎn)生草綠色本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用，產(chǎn)生草綠色銅鹽沉淀銅鹽沉淀。 NOCH3H2NSO2NH甲氧芐啶（TMP） v本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。幾乎不溶于水，易溶于冰醋酸。幾乎不溶于水，易溶于冰醋酸。v本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液，即生成棕褐色本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液，即生成棕褐色沉淀。沉淀。v本品為本品為抗菌增效劑抗菌增效劑NNH3COCH2H2NNH2H3COH3COv SDSD、SMZSMZ在體內(nèi)代謝產(chǎn)在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的乙?；x產(chǎn)物水生的乙?；x

17、產(chǎn)物水溶性小，可在尿路（尤溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起蛋白尿、血尿晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等腎損害、尿痛、尿少等腎損害。學以致用學以致用為避免磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)的為避免磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)的損害，應采取哪些措施？損害，應采取哪些措施？ 避免長期用藥，一般不超過避免長期用藥，一般不超過7 7日；日； 囑咐患者多飲水，每天排尿量在囑咐患者多飲水，每天排尿量在1200ml1200ml以上；以上； 口服碳酸氫鈉，簡化尿液?？诜妓釟溻c，簡化尿液。u掌握重點藥物掌握重點藥物磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑甲氧芐啶甲氧芐啶u熟悉發(fā)展歷程、構(gòu)效關系熟悉發(fā)

18、展歷程、構(gòu)效關系u熟悉作用機制和增效原理熟悉作用機制和增效原理u了解代謝拮抗概念及應用了解代謝拮抗概念及應用學習小結(jié)學習小結(jié)具有具有1,4-1,4-二氫二氫-4-4-氧代吡啶氧代吡啶-3-3-羧酸羧酸 （吡酮酸類（吡酮酸類 ）基本結(jié)構(gòu)的合成）基本結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。抗菌藥，廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。NOR8R6R1COOHR7BA12345678吡哌酸等抗菌吡哌酸等抗菌譜擴大，對變譜擴大，對變形桿菌和綠膿形桿菌和綠膿桿菌也有效桿菌也有效, ,副作用較少。副作用較少。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替

19、沙星等，除替沙星等，除對革蘭陰性菌對革蘭陰性菌有強大的抗菌有強大的抗菌作用，增強了作用，增強了抗革蘭陽性菌抗革蘭陽性菌、支原體、衣、支原體、衣原體、軍團菌原體、軍團菌以及分支桿菌以及分支桿菌的活性的活性 。萘啶酸、吡咯萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用耐藥性，作用時間短，中樞時間短，中樞副作用較大，副作用較大，現(xiàn)已不用?，F(xiàn)已不用。諾氟沙星、環(huán)丙諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，等?？咕V廣，對對G G- -菌、菌、G G+ +菌作菌作用強用強, ,對支原體、對支原體、衣原體、軍團菌衣原體、軍團菌及分支菌也有效及分支菌也有效，耐藥性低，

20、毒，耐藥性低，毒副作用小。副作用小。藥物以氫鍵和藥物以氫鍵和DNADNA螺旋酶螺旋酶-DNA-DNA復合物結(jié)合，形成三者的三重復合物結(jié)合，形成三者的三重復合物，使復合物，使DNADNA螺旋酶活性喪失，細菌螺旋酶活性喪失，細菌DNADNA超螺旋合成受阻。超螺旋合成受阻。 作用機制作用機制靶點：靶點：DNADNA螺旋酶螺旋酶 拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶IVIVNORCOOH12345678ABA A環(huán)、環(huán)、3 3位羧基及位羧基及4 4位酮基為抗菌位酮基為抗菌活性必需結(jié)構(gòu)?；钚员匦杞Y(jié)構(gòu)。B B環(huán)可作改變，環(huán)可作改變，苯環(huán)、吡啶環(huán)、苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)均可嘧啶環(huán)均可 構(gòu)效關系構(gòu)效關系1 1位乙基、環(huán)丙基取位

21、乙基、環(huán)丙基取代活性最佳代活性最佳8 8位位F F取代活性增強，甲取代活性增強，甲氧基取代光毒性減小氧基取代光毒性減小7 7位哌嗪基、吡咯基位哌嗪基、吡咯基取代活性增加取代活性增加6 6位以位以F F取代最佳取代最佳5 5位氨基取代抗菌活性最強，位氨基取代抗菌活性最強，其他基團取代活性降低其他基團取代活性降低 金屬離子螯合：軟骨毒性，金屬離子螯合：軟骨毒性，3 3- -羧基羧基- -4 4- -酮基酮基光毒性：光毒性：6 6，8-8-二氟喹諾酮二氟喹諾酮結(jié)晶尿：水溶性小結(jié)晶尿：水溶性小胃腸道刺激：胃腸道刺激：3 3位羧基位羧基中樞滲透性、藥物相互作用中樞滲透性、藥物相互作用 結(jié)構(gòu)與毒性結(jié)構(gòu)與毒

22、性NOR8R6R1COOHR7BA12345678 諾氟沙星諾氟沙星Norfloxacin Norfloxacin u抗菌譜廣，對抗菌譜廣，對G G+ +菌和菌和G G- -菌都有較強的抑制作用，特別是對菌都有較強的抑制作用，特別是對綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。NNC2H5OCOOHHNFv 酸堿性酸堿性：在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。v 穩(wěn)定性穩(wěn)定性：在室溫下相對穩(wěn)定；在室溫下相對穩(wěn)定；但但遇光變色（光照分解，哌遇光變色（光照分

23、解，哌嗪開環(huán)）嗪開環(huán)）。v 鑒別（鑒別（叔胺叔胺基團）基團）與丙二酸和醋酐反應，顯紅棕色。與丙二酸和醋酐反應，顯紅棕色。v 鑒別（鑒別（有機氟有機氟）本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配合物。素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配合物。諾氟沙星諾氟沙星 鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸環(huán)丙沙星CiprofloxacinHydrochloride u抗菌譜廣，對所有細菌的活性比諾氟沙星強，優(yōu)于某些第三代頭孢菌素?？咕V廣，對所有細菌的活性比諾氟沙星強，優(yōu)于某些第三代頭孢菌素。u可用于呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)的感染?？捎糜诤粑?、泌尿及消化系統(tǒng)的感染。NOF

24、OHONHN，HCl，H2O 左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacinu為氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的為氧氟沙星的左旋體，抗菌活性是氧氟沙星的2 2倍。倍。u抗菌譜廣，抗菌活性強。用于呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染?？咕V廣，抗菌活性強。用于呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染。u口服吸收迅速，毒副作用小?？诜昭杆?，毒副作用小。NONCOOHFONH3CCH3Hu不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。u孕婦、哺乳期婦女、孕婦、哺乳期婦女、1818歲以下未成年人禁用該類藥物。歲以下未成年人禁用該類藥物。u用藥期間應避免紫外線和日光暴曬。用藥期間應避免紫

25、外線和日光暴曬。u服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。u避免對胃腸道的刺激，應飯后避免對胃腸道的刺激，應飯后1515分鐘服用。分鐘服用。應如何合理的使用喹諾酮類藥物？應如何合理的使用喹諾酮類藥物？ 課堂活動課堂活動結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌：有特殊細胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)：有特殊細胞壁的耐酸桿菌，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。定。結(jié)核病結(jié)核?。河山Y(jié)核桿菌感染引起的一種常見的：由結(jié)核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病慢性傳染病，可累及全身各個，可累及全身各個器官和組織，其中以器官和組織，其中以肺結(jié)核肺結(jié)核最常見。最常見。病理特點病理特點：結(jié)核結(jié)節(jié)和干

26、酪樣壞死，易形成空洞。結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼：多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。吸系統(tǒng)表現(xiàn)。u合成抗結(jié)核藥合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等u抗生素類抗結(jié)核藥抗生素類抗結(jié)核藥鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等鏈霉素、卡那霉素、利福霉素等利利 福福 平平 H3COCOHOH3COCH3OCHNOHOHCH3ONHOOCH3CH3NNCH3OHOHH3CCH3CH3萘萘結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：1、含含27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺 2

27、、1, 4-萘二酚萘二酚廣譜廣譜結(jié)核桿菌、麻風桿菌和結(jié)核桿菌、麻風桿菌和G+球菌、球菌、G-菌菌機制機制特異性地抑制細菌特異性地抑制細菌依賴于依賴于DNA的的RNA多聚酶，阻礙多聚酶，阻礙mRNA合合成成理化性質(zhì)理化性質(zhì)穩(wěn)定性穩(wěn)定性v1,41,4萘二酚結(jié)構(gòu)：在堿性條件下萘二酚結(jié)構(gòu)：在堿性條件下易氧化成醌型化合物。易氧化成醌型化合物。穩(wěn)定性穩(wěn)定性v醛縮氨基哌嗪在強酸中易在醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=NC=N處分解，生成縮合前的醛基和氨處分解，生成縮合前的醛基和氨基哌嗪?；哙骸Ｒ虼吮酒返囊虼吮酒返膒HpH應控制在應控制在4 46.56.5之間。之間。v又名雷米封又名雷米封v本品為無色結(jié)晶或白色或

28、類白色的結(jié)晶性本品為無色結(jié)晶或白色或類白色的結(jié)晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。粉末，味微甜后苦。易溶于水。NCONHNH2肼基肼基 異異 煙煙 肼肼 水解性（酰肼基）：水解性（酰肼基）：遇遇酸或堿，水解成異煙酸酸或堿，水解成異煙酸和游離肼而變質(zhì)，毒性和游離肼而變質(zhì)，毒性增加。增加。配合反應（酰肼基）：配合反應（酰肼基）：與銅、鐵、鋅離子等金與銅、鐵、鋅離子等金屬離子發(fā)生配合反應，屬離子發(fā)生配合反應，避免與金屬器皿接觸。避免與金屬器皿接觸?？s合反應（肼基）：縮合反應（肼基）：與與香草醛縮合成異煙腙，香草醛縮合成異煙腙，析出黃色結(jié)晶。析出黃色結(jié)晶。還原性（肼基）：還原性（肼基）：被弱氧被弱氧化劑氨

29、制硝酸銀作用，析化劑氨制硝酸銀作用，析出銀（銀鏡反應）。出銀（銀鏡反應）。 異煙肼性質(zhì)異煙肼性質(zhì)金屬離子絡合金屬離子絡合水解反應水解反應還還 原原 性性N4AgNO34AgN24HNO3CONHNH2COOH2KBrO332KBr3H2ONNCONHNH2COOHNH2O+3+3N2+u對結(jié)核桿菌具有強大的抑制和殺滅作用對結(jié)核桿菌具有強大的抑制和殺滅作用，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。，為抗結(jié)核病的首選藥物之一。u適用于各型肺結(jié)核，特別適用于結(jié)核性適用于各型肺結(jié)核，特別適用于結(jié)核性腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作腦膜炎。與其它抗結(jié)核藥合用具協(xié)同作用可減少耐藥。用可減少耐藥。u口服后迅速被吸收，食

30、物可以干擾或延口服后迅速被吸收，食物可以干擾或延誤吸收，因此應空腹使用。誤吸收，因此應空腹使用。對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉u機制：為機制：為二氫葉酸合成酶抑制劑二氫葉酸合成酶抑制劑，能使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)，能使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成受阻而死亡。合成受阻而死亡。u應用：耐藥性，復發(fā)性結(jié)核治療。應用：耐藥性，復發(fā)性結(jié)核治療。u性質(zhì)：酚羥基性質(zhì)：酚羥基與三氯化鐵生成紫色配位物。與三氯化鐵生成紫色配位物。 芳伯氨基芳伯氨基重氮化偶合反應重氮化偶合反應NH2OHOONa，2H2Ou2個手性碳。臨床上用其個手性碳。臨床上用其右旋體右旋體（活性比內(nèi)消旋體（活性比內(nèi)消旋體強強12倍，為左旋體的倍，為左旋體的200-

31、500倍）。倍）。u鑒別：本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應，生鑒別：本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應，生成深藍色絡合物。成深藍色絡合物。u多與異煙肼、鏈霉素合用多與異煙肼、鏈霉素合用 。 鹽酸乙胺丁醇鹽酸乙胺丁醇 H3CHNNHCH3HHOHOH，2HCl淺表真菌感染淺表真菌感染皮膚、黏膜、皮皮膚、黏膜、皮下組織下組織居住環(huán)境不好居住環(huán)境不好氣候潮濕氣候潮濕衛(wèi)生條件差衛(wèi)生條件差真菌感染真菌感染 深部真菌感染深部真菌感染黏膜深部、內(nèi)臟、黏膜深部、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨泌尿系統(tǒng)、腦、骨髓髓抗生素抗生素免疫抑制劑免疫抑制劑白血病、艾滋病白血病、艾滋病u抗生素類抗真菌藥抗生素類抗真菌藥 多烯類：多烯類

32、：兩性霉素兩性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素 非多烯類：（少用）非多烯類：（少用）u合成類抗真菌藥（重點）合成類抗真菌藥（重點） 咪唑類：克霉唑、益康唑、酮康唑咪唑類：克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑類：三氮唑類：氟康唑、氟康唑、伊曲康唑伊曲康唑兩性霉素兩性霉素B B u 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；7 7個共軛雙鍵的發(fā)色團；結(jié)構(gòu)中有一個共軛雙鍵的發(fā)色團；結(jié)構(gòu)中有一個氨基和羧基，兼有酸堿兩性。個氨基和羧基，兼有酸堿兩性。u 治療危重深部真菌感染的首選藥治療危重深部真菌感染的首選藥u 肝、腎毒性大肝、腎毒性大v 黃色粉末黃色粉末v 酸堿兩性酸堿兩性v 還原性還原性v 水解性水解

33、性OOOOHH3CNH2OHOHOHOHOHOHOHOHHOOOOHH3CCH3H3COH與真菌與真菌細胞膜的麥角甾醇結(jié)合，形成跨膜的孔洞，膜細胞膜的麥角甾醇結(jié)合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改變，內(nèi)容物外泄導致真菌死亡。的通透性改變，內(nèi)容物外泄導致真菌死亡。兩性霉素兩性霉素B B作用機制作用機制麥角甾醇麥角甾醇細胞膜細胞膜跨膜孔洞跨膜孔洞近年發(fā)展起來的一類合成的唑類抗真菌近年發(fā)展起來的一類合成的唑類抗真菌藥。于藥。于6060年代末問世，如克霉唑和咪康年代末問世，如克霉唑和咪康唑。隨后大量的唑類藥物被開發(fā)，可以唑。隨后大量的唑類藥物被開發(fā)，可以治療淺表性真菌感染，還可口服治療全治療淺表性真菌感染

34、，還可口服治療全身性真菌感染。身性真菌感染。合成抗真菌藥合成抗真菌藥u 咪唑康咪唑康 （達克寧）廣譜可口服。（達克寧）廣譜可口服。u 酮康唑酮康唑 （采樂洗劑）高效低毒廣譜，血藥濃度高，（采樂洗劑）高效低毒廣譜，血藥濃度高，對深部真菌療效高但有肝毒性，被氟康唑取代。對深部真菌療效高但有肝毒性，被氟康唑取代。u 益康唑益康唑 具有旋光性，使用消旋體，抑制真菌細具有旋光性，使用消旋體，抑制真菌細胞色素胞色素P-450，抑制真菌細胞內(nèi)麥角甾醇的生物合，抑制真菌細胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的陰道炎和皮成而起作用，主要用于念球菌引起的陰道炎和皮膚癬治療。膚癬治療。咪咪 唑唑 類類

35、(12-11)CNNCl克霉唑克霉唑咪康唑咪康唑ClClCHOCH2ClNN益康唑益康唑酮康唑酮康唑氟氟 康康 唑唑u 三氮唑類廣譜抗真菌藥，三氮唑類廣譜抗真菌藥， 口服吸收良好；口服吸收良好；u 生物利用度可達生物利用度可達90%90%以上；以上；u 副作用小，無致畸和肝臟毒性；副作用小，無致畸和肝臟毒性；u 可穿透中樞，適用于真菌感染引起的腦膜炎?？纱┩钢袠?，適用于真菌感染引起的腦膜炎。NNNCFNNNOHCH2FH2C硝酸益康唑硝酸益康唑結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：p1- 1-（2- 2-（4- 4-氯苯基）甲氧基）氯苯基）甲氧基）-2-2-（2,4-2,4-二氯苯基）乙二氯苯基）乙基）基）-1

36、H-1H-咪唑咪唑 硝酸鹽硝酸鹽p乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，乙醇的取代物（羥基為氯苯醚，C-1C-1被二氯苯基取代，被二氯苯基取代，C-2C-2與咪唑基聯(lián)結(jié)）與咪唑基聯(lián)結(jié)）pC-1C-1是手性碳，臨床使用消旋體。是手性碳，臨床使用消旋體。該類藥物通過抑制真菌細胞色素該類藥物通過抑制真菌細胞色素P450P450，抑制真菌細胞內(nèi)麥角甾醇的生，抑制真菌細胞內(nèi)麥角甾醇的生物合成而起作用。物合成而起作用。氮唑類抗真菌藥作用機制氮唑類抗真菌藥作用機制羊毛甾醇羊毛甾醇14-14-去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇細胞色素細胞色素P450P450脫甲基酶脫甲基酶氮唑類抗真菌藥氮唑類抗真菌藥病毒：病毒：l病原微生物

37、中最小的一種病原微生物中最小的一種( (蛋白質(zhì)外殼和核酸內(nèi)核蛋白質(zhì)外殼和核酸內(nèi)核) )l利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和增殖利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和增殖l被某種因子激活，就可在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或引起被某種因子激活，就可在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生毒性或引起疾病疾病l流感、流感、SARSSARS、禽流感、艾滋病等、禽流感、艾滋病等抗病毒藥物抗病毒藥物 影響病毒復制周期的某個環(huán)節(jié)影響病毒復制周期的某個環(huán)節(jié) 理想：只干擾病毒復制，不影響正常細胞代謝理想：只干擾病毒復制，不影響正常細胞代謝實際：抗病毒藥物在達到治療劑量是對人體產(chǎn)生毒性，至今沒實際：抗病毒藥物在達到治療劑量是對人體產(chǎn)生毒性，至今沒 有

38、一種抗病毒藥物可達到此目的有一種抗病毒藥物可達到此目的 只是對病毒抑制，不能直接殺滅只是對病毒抑制，不能直接殺滅 一些病毒性疾病，只能用疫苗預防，沒有治療藥物一些病毒性疾病，只能用疫苗預防，沒有治療藥物研究抗病毒藥物的困難研究抗病毒藥物的困難 病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細胞進行復制病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細胞進行復制 某些病毒極易變異某些病毒極易變異u三環(huán)胺類三環(huán)胺類 鹽酸金剛烷胺鹽酸金剛烷胺u核苷類（重點）核苷類（重點） 阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定阿昔洛韋、泛昔洛韋、齊多夫定u其他類其他類 利巴韋林、利巴韋林、 膦甲酸鈉、奈韋拉平、干擾素膦甲酸鈉、奈韋拉平、干擾素分分 類類 鹽酸金剛烷胺鹽酸金剛烷胺u 抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可抑制病毒早期復制和阻斷病抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可抑制病毒早期復制和阻斷病 毒的脫殼等，為毒的脫殼等，為抑制病毒復制初始時期的藥物抑制病毒復制初始時期的藥物u 用于預防亞洲用于預防亞洲A A型流感病毒感染型流感病毒感染u 用于抗震顫麻痹（利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應）用于抗震顫麻痹（利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應）Amantedine Hydrochloride 三環(huán)胺類三環(huán)