細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、1病理生理學(xué)病理生理學(xué)（第十章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 （Abnormal cell signal transduction and disease） 2 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)3第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)概概 念念 cell signal transduction：細(xì)胞通過(guò)位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過(guò)程。 4 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)組組 成成 上游成分（受體識(shí)別）：受體或能接受信號(hào)的其他成分 中游成分（信號(hào)傳遞）：細(xì)胞內(nèi)

2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 下游成分（細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器5 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)基本過(guò)程基本過(guò)程（一）信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細(xì)胞信號(hào)（1）按信號(hào)的性質(zhì)分1）物理信號(hào)：光、電、機(jī)械、環(huán)境應(yīng)激2）化學(xué)信號(hào)：A 體液因子 B 氣味因子C 細(xì)胞的代謝產(chǎn)物 D 進(jìn)入體內(nèi)的藥物、毒物6 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)基本過(guò)程基本過(guò)程（一）信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細(xì)胞信號(hào)（2）按信號(hào)引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分1）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號(hào)2）促進(jìn)細(xì)胞分化的信號(hào)3）促進(jìn)細(xì)胞凋亡的信號(hào)4）調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、功能的信號(hào)5）誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)7 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理

3、學(xué)病理生理學(xué)基本過(guò)程基本過(guò)程（一）信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)2.細(xì)胞受體（1）膜受體 占大多數(shù)（2）漿受體（3）核受體8 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)膜受體包括膜受體包括 G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR） 酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶家族（RTK） 細(xì)胞因子受體超家族 絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族（PSTK） 死亡受體家族 離子通道型受體 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體 黏附分子 9 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 是由細(xì)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式有：

4、 通過(guò)配體調(diào)節(jié) 通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié) 通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié)10 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是 可逆性的磷酸化調(diào)節(jié) 1.經(jīng)可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白活性 2.經(jīng)調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng)11 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶能通過(guò)對(duì)各種效應(yīng)蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運(yùn)輸?shù)鞍?、骨架蛋白等）進(jìn)行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)

5、致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝變化等效應(yīng)12 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)（二）信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié) 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性：（1）促進(jìn)原存在于胞漿的轉(zhuǎn)錄因子（NF-B等）的激活和核轉(zhuǎn)位（2）增強(qiáng)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（AP-1等）與DNA的結(jié)合能力（3）提高轉(zhuǎn)錄因子（CREB等）的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等13 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 受體與配體的分離 受體的下調(diào)（受體數(shù)量）：膜受體的內(nèi)化降解 受體的減敏（受體親和性）：膜受體的脫磷酸化（

6、蛋白磷酸酶作用） G蛋白的失活：GTP酶的水解14 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）信號(hào)的終止（三）信號(hào)的終止G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白的概述 概念：指可與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族 分類：由、和亞單位組成的異三聚體 小分子G蛋白（只具有G蛋白亞基的功能） 15 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupling receptors，GPCR）系7次跨膜受體。16 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控蛋白的活性調(diào)控 G蛋白通過(guò)與

7、GTP結(jié)合（激活態(tài)）和GDP結(jié)合（失活態(tài)）狀態(tài)的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止。 17 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)G G蛋白分子開(kāi)關(guān)蛋白分子開(kāi)關(guān) 當(dāng)G蛋白偶聯(lián)受體被配體激活后，G上的GDP為GTP所取代，這是G蛋白激活的關(guān)鍵步驟。此時(shí)G蛋白解離成GTP-G和G兩部分，它們可分別與效應(yīng)蛋白作用，直接改變其功能，如離子通道的開(kāi)閉；或通過(guò)產(chǎn)生第二信使影響細(xì)胞的反應(yīng)。 G上的GTP酶水解GTP，終止G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此時(shí)，G與G又結(jié)合成無(wú)活性的三聚體。 18 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控蛋白的活性調(diào)控19 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生

8、理學(xué)病理生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控蛋白的活性調(diào)控 G G蛋白循環(huán)示意圖蛋白循環(huán)示意圖 G G蛋白活性調(diào)節(jié)示意圖蛋白活性調(diào)節(jié)示意圖 20 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)G蛋白的介導(dǎo)途徑蛋白的介導(dǎo)途徑GDPACNEGTP AdRATPcAMPG proteinmembrance（一）（一）cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途徑（途徑（cAMP-PKA）21 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) cAMPcAMP對(duì)對(duì)PKAPKA的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用 （一）（一）cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途徑（途徑（cAMP-PKA）22 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)-

9、受體受體 GsGsACAC cAMPcAMPPKAPKA效應(yīng)靶蛋白磷酸化效應(yīng)靶蛋白磷酸化IRG-IRG-受體受體 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子磷酸化磷酸化靶基因靶基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 AT-IIAT-II受體受體 2 2- -受體受體 GiGi ACACcAMPcAMP PKA PKA效應(yīng)靶蛋白磷酸化效應(yīng)靶蛋白磷酸化 M M2 2- -受體受體 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化轉(zhuǎn)錄因子磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄 （一）（一）cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途徑（途徑（cAMP-PKA）23 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) cAMPcAMP介導(dǎo)的介導(dǎo)的PKAPKA通路活化（抑制）作用通路活化（抑制）作用 （一）（一）

10、cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途徑（途徑（cAMP-PKA）24 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）（二）IP3-鈣調(diào)蛋白激酶途徑（鈣調(diào)蛋白激酶途徑（IP3-CaMPK）25 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) AT-AT-受體受體 PIPPIP2 2 1 1- -受體受體 GqaPLCGqaPLC ET-ET-受體受體 IPIP3 3 肌漿網(wǎng)膜肌漿網(wǎng)膜CaCa2+2+通道通道 SM SM釋放釋放CaCa2+2+與鈣與鈣調(diào)蛋白結(jié)合調(diào)蛋白結(jié)合鈣調(diào)蛋白激酶鈣調(diào)蛋白激酶(CaMPK)CaMPK) 效應(yīng)靶蛋白磷酸化效應(yīng)靶蛋白磷酸化 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子磷酸化磷酸化靶基因

11、靶基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄（三）（三）DG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑（途徑（DG-PKC） 26 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) AT-AT-受體受體 PIPPIP2 2 1 1- -受體受體 GqaPLCGqaPLC ET-ET-受體受體 DG DG 細(xì)胞膜細(xì)胞膜CaCa2+2+通道通道 Ca Ca2+2+內(nèi)流內(nèi)流蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC）效應(yīng)靶蛋白磷酸化效應(yīng)靶蛋白磷酸化 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子磷酸化磷酸化靶基因靶基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一類能催化蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。 共同結(jié)構(gòu)特征是羧基端有典型的TPK結(jié)構(gòu)

12、和自身磷酸化位點(diǎn)。該酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)傳遞信息，導(dǎo)致生物效應(yīng)。 TPK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分受體途徑和非受體途經(jīng)兩大類。 27 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）（一）受體酪氨酸蛋白激酶（受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑）途徑 經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶途徑（Ras-MAPK途徑） 經(jīng)PLC激活蛋白激酶C途徑（PLC-PKC途徑） 經(jīng)磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途徑（PI-3K-PKB途徑）28 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（一）（一）受體

13、酪氨酸蛋白激酶（受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑）途徑 RPTK是由50多種受體組成的超家族，其共同的結(jié)構(gòu)特征是單次跨膜受體，胞內(nèi)區(qū)含有TPK。 配體以生長(zhǎng)因子為代表，主要有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）等，與生長(zhǎng)發(fā)育、分化、免疫、腫瘤等有密切關(guān)系。 29 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（一）（一）受體酪氨酸蛋白激酶（受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑）途徑 生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，使受體發(fā)生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一類含有SH2區(qū)的蛋白質(zhì)識(shí)別，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)向細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。30 人

14、民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（Jak-STAT途徑）途徑） 非受體TPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑指的是：膜受體本身無(wú)TPK活性，但膜受體的胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)TPK結(jié)合的位點(diǎn)。 配體以細(xì)胞因子為代表，包括白介素(IL)、干擾素(INF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及生長(zhǎng)激素(GH)等，主要參與免疫、造血和生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)。 31 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（Jak-STAT途徑）途徑） 非受體TPK的調(diào)節(jié)機(jī)制差異較大，JAK激酶是起重要作用的非受體酪氨酸蛋白

15、激酶之一。 JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生長(zhǎng)激素,干擾素為例說(shuō)明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 32 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（Jak-STAT途徑）途徑）33 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)GH+R受體二聚化 JAKSTAT中酪氨酸磷酸化STAT二聚化并入核與靶基因DNA上游的相應(yīng)序列結(jié)合靶基因轉(zhuǎn)錄 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）signal transducer and activator of transcription（二）（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受

16、體酪氨酸蛋白激酶途徑（Jak-STAT途徑）途徑）34 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)生長(zhǎng)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路生長(zhǎng)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 （二）（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（Jak-STAT途徑）途徑）35 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) IFNIFN receptor receptor（細(xì)胞膜）（細(xì)胞膜） JakJak STAT STAT（細(xì)胞質(zhì)）（細(xì)胞質(zhì)） 與與DNADNA啟動(dòng)子活化序列結(jié)合（細(xì)胞核）啟動(dòng)子活化序列結(jié)合（細(xì)胞核） 靶基因表達(dá)靶基因表達(dá)36 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)絲絲/蘇氨酸蛋白激酶介

17、導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TGF Ser/ThrPKR Ser/ThrPKR ( (PSTKPSTK) ) ( (PSTKPSTK) ) Smad protein 靶基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞膜細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核細(xì)胞核37 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)絲絲/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 配體與死亡受體結(jié)合，介導(dǎo)其形成三聚體，通過(guò)多種接頭蛋白啟動(dòng)：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引發(fā)細(xì)胞凋亡通路2.激活核轉(zhuǎn)錄因子KB 啟動(dòng)抑制細(xì)胞凋亡通路38 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

18、死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 39 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 激活caspases家族蛋白酶(凋亡 酶),引發(fā)細(xì)胞凋亡通路 激活核轉(zhuǎn)錄因子KB(NF-KB),啟動(dòng)使細(xì)胞免于凋亡的通路membranceTRADDFADDDEDRIPTRAF2TNF40 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1.胞膜GC受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ANP GTP 離子通道離子通道 排鈉、利尿排鈉、利尿 BNP cGMP PKG PDEGC 血管舒張血管舒張細(xì)胞膜細(xì)胞膜41

19、 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2.胞質(zhì)胞質(zhì)sGCsGC受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 GTP AchR NOSNOsGC sGC COHO RLPS cGMP L-Arg PKG Heme 內(nèi)皮依賴性內(nèi)皮依賴性調(diào)節(jié)血管緊張性調(diào)節(jié)血管緊張性非內(nèi)皮依賴性非內(nèi)皮依賴性 VECVSMCMC42 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)簡(jiǎn)言之簡(jiǎn)言之 GTPGTP 胞漿可溶性胞漿可溶性 膜顆粒性膜顆粒性 NO -NO -GC GC - - - - GC GC - R+- R+細(xì)胞因子細(xì)胞因子 cGMP

20、cGMP 靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化43 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)黏附分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑黏附分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖概念：細(xì)胞內(nèi)受體（胞漿內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在胞漿內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類型：類固醇激素受體家族：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。 44 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)漿受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑漿受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑45 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)作用機(jī)制作用機(jī)制46 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)作用機(jī)制

21、作用機(jī)制 R-HSP + R-HSP + 配體配體 R-R-配體配體 + HSP+ HSP 受體受體二聚體二聚體入核與入核與HREHRE結(jié)合結(jié)合 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 性激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路性激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概念：細(xì)胞內(nèi)受體（胞核內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類型：甲狀腺素受體家族：甲狀腺素、維生素D和維A酸受體等。 47 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑48 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu)49 人民衛(wèi)生出

22、版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)作用機(jī)制作用機(jī)制 近年來(lái)研究表明，不同信息分子、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)近年來(lái)研究表明，不同信息分子、不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間還存在交叉對(duì)話（相互調(diào)節(jié)），從而構(gòu)途徑之間還存在交叉對(duì)話（相互調(diào)節(jié)），從而構(gòu)成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。50 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 配體入核配體入核 + R-DNA + R-DNA R- R-配體配體 + DNA+ DNA 與與HREHRE結(jié)合結(jié)合 靶基因轉(zhuǎn)錄靶基因轉(zhuǎn)錄51第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生

23、出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 疾病時(shí)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可涉及受體、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié) 受體異常與疾病受體病（受體異常癥）52 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 概念：因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 表現(xiàn) 上調(diào)-受體數(shù)量增多 下調(diào)-受體數(shù)量減少 增敏-靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)或過(guò)度 減敏-靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失 53 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病（一）遺傳性受體?。ㄒ唬┻z傳性受體病 概

24、念：由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病54 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 家族性高膽固醇血癥（FH） LDL受體合成障礙 LDL受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 LDL受體與配體結(jié)合障礙 LDL受體內(nèi)吞缺陷55 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)類類 型型 ADH V2受體合成減少 ADH V2受體敏感性下降56 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥 -甲狀腺素受體編碼基因突變57 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征（二）自身免疫性受體?。ǘ┳陨砻庖咝?/p>

25、受體病 概念：體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病58 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 重癥肌無(wú)力 Ach受體抗體59 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)類類 型型 刺激性TSH受體抗體甲亢 抑制性TSH受體抗體甲減60 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病許多疾病過(guò)程中，可因配體的含量、PH、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。其中有的是損傷性變化，有的是代償性調(diào)節(jié)61 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）繼發(fā)性受體異常（三）繼發(fā)性受體異常（一）

26、霍亂 霍亂是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病。 霍亂弧菌通過(guò)分泌毒性極強(qiáng)的霍亂毒素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。62 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾?。ㄒ唬┗魜y（一）霍亂 霍亂毒素選擇性催化Gs亞基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將結(jié)合的GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP，胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，小腸上皮細(xì)胞內(nèi)Cl-、Na+和水持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水。63 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）肢端肥大癥和巨人癥（二）肢端肥大癥和巨人癥 生長(zhǎng)激

27、素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)。 GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長(zhǎng)抑素的調(diào)節(jié)，GHRH與垂體細(xì)胞上的受體結(jié)合后經(jīng)激活Gs，導(dǎo)致AC活性升高和cAMP積聚，促進(jìn)腺垂體分泌GH。 GH分泌增多可刺激骨骼過(guò)度生長(zhǎng)，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。 64 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）肢端肥大癥和巨人癥（二）肢端肥大癥和巨人癥65 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué) 垂體腺瘤垂體腺瘤 （一）NO與IRI（二）NF-B與炎癥Nuclear factor-kappa B（NF-B）66 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社

28、 病理生理學(xué)病理生理學(xué)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病TNF、佛波酯、佛波酯 受體受體 神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺PK NF-B內(nèi)毒素、內(nèi)毒素、IL-1 解離、入核解離、入核靶基因靶基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄炎癥介質(zhì)合成、釋放炎癥介質(zhì)合成、釋放67 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)LPSLPS介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病68 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)TLR4TLR4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與

29、疾病胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病69 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制示意圖炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制示意圖胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾?。ㄒ唬┓且葝u素依賴性糖尿病 同義詞：2型糖尿病 類型 胰島素受體異常：遺傳性、自身免疫性、繼發(fā)性 胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：PI3K、IRS70 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病71 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信

30、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路72 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病型糖尿病的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常型糖尿病的受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3KPKBrasinsulinTyrPKTyrPKIRSIRSmembrance（二）心肌肥大（二）心肌肥大 特征：心肌細(xì)胞增殖、肥大，伴細(xì)胞表型改變（胎兒期基因激活及某些功能性基因抑制） 原因（1）激素信號(hào)：NE、AT-II、ET等（2）生長(zhǎng)因子如PDGF、FGF等（3）機(jī)械性因素（牽拉刺激）73 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（二）心

31、肌肥大（二）心肌肥大 途徑（1）MAPK通路（2）PLC-PKC通路（3）PI3K通路（4）JAK-STAT通路 （5）胞內(nèi)鈉、鈣濃度74 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）高血壓病（三）高血壓病 特征：血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）從收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型 VSMC增殖、肥大 原因（1）NE、AT-II、ET等 （2）生長(zhǎng)因子如PDGF（3）機(jī)械性因素75 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（三）高血壓?。ㄈ└哐獕翰?途徑（1）G蛋白介導(dǎo) （2）TPK介導(dǎo)（3）整合素介導(dǎo)76 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)高血壓的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常高血壓

32、的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常77 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)TyrPKintegrinsGPCRGrb2SosrasrafMEKMAPKNE AGT ETPDGFmechanicalbiochamicalGqPCLPCLDGPKCDGPKCIP3IP3Ca 2+Ca 2+AP-1mRNA（四）腫瘤（四）腫瘤 腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的 腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細(xì)胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征 腫瘤晚期則主要是控制細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移性78 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（四）腫瘤（四）腫瘤 近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個(gè)環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常 79 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)（1）生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多：1）自分泌機(jī)制在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。2）已證明多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子，如TGF、FGF、PDGF等。而腫瘤細(xì)胞通常具有上述生長(zhǎng)因子的受體。3）因此腫瘤細(xì)胞可通過(guò)自分泌機(jī)制導(dǎo)致自身的增殖。 80 人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社 病理生理學(xué)病理生理學(xué)1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng)促