急性冠脈綜合征抗栓治療的進展

1、急性冠脈綜合征抗栓治療的進展    急性冠狀動脈綜合征（ACS）為冠心病急性發(fā)病的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機理主要是因斑塊破裂繼發(fā)血栓形成所致，臨床類型包括ST段抬高急性心肌梗死（AMI）以及無ST段抬高AMI和不穩(wěn)定型心絞痛（UA），后兩者常被稱為無ST段抬高ACS。ST段抬高AMI約8090最終演變?yōu)镼波性AMI，無ST段抬高AMI中約80演變?yōu)榉荙波性AMI。ST段抬高AMI    1.溶栓治療    在無條件進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的醫(yī)院，溶栓治療仍是首選治療，在AMI發(fā)病3小時內(nèi)行溶

2、栓治療，其梗死相關(guān)血管的再通率高，死亡率明顯降低，其臨床療效與直接介入治療相當(dāng)。因此發(fā)病在3個小時內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，應(yīng)即刻進行溶栓治療，而不應(yīng)行轉(zhuǎn)運PCI治療。在AMI發(fā)病312小時內(nèi)行溶栓治療雖然其療效不如直接PCI，但臨床仍能獲益，對于有條件行轉(zhuǎn)運PCI的城市（轉(zhuǎn)運時間小于2小時）可行轉(zhuǎn)運PCI治療。在AMI發(fā)病12小時后進行溶栓治療則無臨床益處。成功溶栓治療后應(yīng)行早期冠狀動脈造影及PCI治療，早期PCI治療可降低院內(nèi)再梗死發(fā)生率和2年的死亡率。在溶栓藥物方面，目前國際上最常用的溶栓藥物為替奈普酶（TNK-tPA），該藥半衰期長，給予沖擊量后不需要維持靜脈滴注，其再通率75左右與重組組織型纖溶酶

3、原激活物（rtPA）相近。目前國內(nèi)此藥尚在臨床試驗中。尿激酶和鏈激酶的再通率在5570之間。    2.抗血小板和抗凝血酶治療    阿司匹林為常規(guī)抗血小板藥物，劑量為300 mg/d，口服35天后改為75150 mg/d維持治療，如果患者對該藥過敏或不能耐受時可用氯吡格雷替代，首劑300 mg，此后75 mg/d維持治療。2005年ACC會議公布了CLARITY-TIMI28和COMMIT/CCS-2的研究結(jié)果，TIMI28研究顯示在溶栓治療后在阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（75 mg/d）可以降低AMI患者1周內(nèi)的動脈閉

4、塞，再發(fā)心肌梗死和死亡的相對危險性達(dá)36，降低1個月內(nèi)臨床事件（心血管性死亡，再發(fā)心肌梗死和緊急血運重建）的相對危險性達(dá)20。COMMIT/CCS-2研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用16天，4周的終點事件（死亡、心梗和腦卒中）減少9（P =0.002），住院死亡率減少了7（P =0.03）。在以上兩項研究中，嚴(yán)重出血及顱內(nèi)出血發(fā)生率在兩個試驗的兩組中都沒有顯著性差異，上述最新研究結(jié)果提示對于ST段抬高AMI阿司匹林與氯吡格雷短期聯(lián)用1530天是有益的，可以作為常規(guī)治療，至于長期應(yīng)用是否有益，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果此類患者已接受PCI治療，抗血小板藥物治療與擇期PCI治療相同。 &

5、#160;  根據(jù)ASSENT-2、ASSENT-3和HEART以及ESSENCE Plus臨床試驗結(jié)果，應(yīng)用低分子肝素（LMWH）治療ST段抬高AMI的臨床療效與靜脈普通肝素相當(dāng)，但出血并發(fā)癥少于后者，故可選擇LMWH替代普通肝素，但亦可選用普通肝素，因普通肝素價格明顯低于LMWH。    關(guān)于血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑（GPb/a）在ST段抬高AMI的應(yīng)用問題已有以下兩點共識:與溶栓藥物合用可增加出血并發(fā)癥，故不主張溶栓治療時合用此藥。當(dāng)冠脈造影發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)血管內(nèi)血栓量較大時，在直接PCI前應(yīng)常規(guī)使用GPb/a受體拮抗劑，并建議PCI術(shù)后繼續(xù)使用1

6、224小時。無ST段抬高ACS    1.抗血小板治療    根據(jù)CURE和CREDO臨床試驗結(jié)果，對于無ST段抬高ACS，阿司匹林與氯吡格雷合用912月可明顯降低心臟事件的發(fā)生率，這種合用原則亦適用于PCI術(shù)后的患者。理論上講當(dāng)使用藥物洗脫支架時血管創(chuàng)面完全愈合約需12年。但一些研究已顯示，置入藥物洗脫支架術(shù)后的患者使用阿司匹林氯吡格雷9個月后，支架內(nèi)血栓發(fā)生率僅為0.41.3，與金屬裸支架的對照組相近，因此合用9個月是可取的。根據(jù)SIRIUS和TAXUS臨床試驗研究的結(jié)果，如果患者冠脈病變?yōu)閱沃гl(fā)病變（single De Nov

7、o），置入Cypher藥物洗脫支架后上述抗血小板的聯(lián)合治療維持3個月即可，置入TAXUS藥物洗脫支架至少維持6個月。應(yīng)用金屬裸支架術(shù)后阿司匹林與氯吡格雷合用至少1個月。    對于非ST段抬高ACS患者指南推薦阿司匹林氯吡格雷聯(lián)用912個月為宜，但當(dāng)患者存在對以上一種藥物過敏或不能耐受時，如何聯(lián)用目前尚無推薦意見。如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)上述情況，則為比較棘手的問題。近年來一些有限的研究顯示對于PCI術(shù)后患者阿司匹林西洛他唑與阿司匹林氯吡格雷相比有相似的臨床近、遠(yuǎn)期療效，提示如果患者不能服用氯吡格雷時，可用西洛他唑替代，西洛他唑的使用劑量為100 mg bid。然而當(dāng)患

8、者不能服用阿司匹林時，是否可采用氯吡格雷西洛他唑聯(lián)合治療，則無循證醫(yī)學(xué)研究資料。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗，如果PCI治療前即已發(fā)現(xiàn)患者對阿司匹林過敏或因胃腸道出血不能服用阿司匹林時，PCI治療時應(yīng)選擇金屬裸支架為妥，如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)不能耐受阿司匹林的情況下，可選擇氯吡格雷西洛他唑聯(lián)合治療，至少聯(lián)用3個月。    2006年ACC最新公布的CHARISMA臨床試驗結(jié)果顯示，若將長期口服阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療方案擴大到穩(wěn)定性冠心病以及腦血管病和周圍動脈疾病的患者，則發(fā)現(xiàn)不增加臨床療效，中等度出血并發(fā)癥卻明顯增加，因此，目前的結(jié)論是阿司匹林合并氯吡格雷治療的

9、益處僅限于ACS患者，聯(lián)合應(yīng)用時間也不宜無限延長，應(yīng)再次強調(diào)的是對于>75歲的ACS患者長期口服阿司匹林氯吡格雷的安全性仍無循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)。    在目前廣泛應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷和LMWH治療無ST段抬高ACS的情況下，再合并應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑是否進一步改善預(yù)后尚無充分的證據(jù)，傾向意見是對于高危ACS，或有明確血栓形成趨向者或高危ACS行PCI時可合并應(yīng)用此藥。    2.抗凝血酶治療    ESSENCE，TIMI11B和FRIC及FRAXIS試驗均顯示，應(yīng)用LMWH治療無ST段抬高A

10、CS較靜脈普通肝素有更優(yōu)或相同的療效，且低分子肝素使用方便。故推薦使用LMWH替代普通肝素用于上述患者的治療。一般來說LMWH治療以37天為宜，延長使用時間不增加臨床療效，反而增加出血并發(fā)癥（TIMI11B，F(xiàn)RAXIS），如果需要治療更長的時間，例如患者因等待外科手術(shù)，而停止口服抗血小板藥物或因嚴(yán)重并發(fā)癥或高齡患者臥床時間明顯延長時，在選擇LMWH的品種上可首選法安明。因為后者在延長期治療中未見出血并發(fā)癥增加的傾向，推測原因可能與后者的平均分子量較依諾肝素和速避凝大、易于代謝、不容易在體內(nèi)產(chǎn)生積蓄有關(guān)。    ATBAT和REPLACE-1研究顯示應(yīng)用直接凝血酶

11、抑制劑（biva-lirudin）治療無ST段抬高ACS的臨床療效優(yōu)于或至少不劣于普通肝素并且出血并發(fā)癥明顯低于普通肝素，故當(dāng)患者合并肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時，推薦使用此藥。    對于冠心病介入治療中是否可用LMWH替代靜脈普通肝素（UFH）目前尚無明確的結(jié)論。2002年美國心臟雜志公布了在導(dǎo)管室應(yīng)用LMWH依諾肝素（enoxaparin）替代UFH的專家的一些共識，其中兩點限制了LWMH在PCI中的應(yīng)用:PCI治療前，依諾肝素或法安明治療至少2天以上；介入治療后鞘管需在最后1次LMWH皮下注射后的610小時內(nèi)拔出。為了方便這種替代，我們于2003年10月至2005年2月采用隨機對照方法探討了依諾肝素在冠心病介入治療中的安全性和有效性，研究結(jié)果顯示對冠心病介入治療患者，術(shù)前給予至少2次依諾肝素皮下注射（1 mg/kg，q1