甲狀腺疾病臨床規(guī)范化診治

1、甲狀腺疾病臨床規(guī)范化診治項(xiàng)目編號(hào)：2006-03-06-038主辦方:中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì) 協(xié)辦方:浙江省內(nèi)分泌學(xué)分會(huì) 2006-7-16 杭州 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 主講：概 論 Page 4定 義 甲狀腺毒癥和甲亢不是完全相同的兩個(gè)概念v 甲狀腺毒癥（thyrotoxicosis）指各種原因造成的血中FT4或FT3升高導(dǎo)致組織暴露于過(guò)量甲狀腺激素條件下而發(fā)生的一組臨床綜合征；v 甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢）是甲狀腺毒癥的原因之一，即指甲狀腺本身功能亢進(jìn)，持續(xù)性合成和分泌TH增多而引起的甲狀腺毒癥。 Page 5甲狀腺毒癥的病因 甲狀腺自身病變 v Graves

2、病、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等、甲狀腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂體TSH瘤等情況 損傷 v 亞急性甲狀腺炎、亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（無(wú)痛性甲狀腺炎、Silent thyroiditis ）、橋本甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎 Page 6發(fā)病率 可發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于30-50歲女性 國(guó)外的研究 ：0.4-0.9/年 我國(guó)的研究 ：女性的發(fā)病率約為2-3/年 Graves病 Page 8概 述 v 是自身免疫性甲狀腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一種 v 臨床表現(xiàn) 甲狀腺?gòu)浡?/p>

3、性腫大和高代謝癥候群； 部分典型病例伴有突眼或脛前粘液性水腫； 少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功能正常的眼?。‥GO, euthyroid Graves ophthalmopathy）Graves病 也稱Basedow病、Parry病，簡(jiǎn)稱GDPage 9GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制 遺傳因素 v GD的易感基因主要包括人類白細(xì)胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些與GD特征性相關(guān)的基因（如GD-1, -2） 環(huán)境因素（危險(xiǎn)因素） v 細(xì)菌感染（腸耶森桿菌）、精神刺激、雌激素、妊娠與分娩、某些X染色體基因等 Page 10GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制 GD的發(fā)生與自身免疫有關(guān)

4、 v TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH的生物學(xué)效應(yīng) v 甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體 ，使GD有時(shí)表現(xiàn)出自身免疫性甲狀腺功能減退癥的特點(diǎn) Page 11 GD時(shí)免疫系統(tǒng)功能異常的發(fā)生機(jī)制 v 甲狀腺細(xì)胞表面HLA分子及其他免疫相關(guān)性抗原的異常表達(dá)使其成為抗原遞呈細(xì)胞，在樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞的協(xié)同作用下，激發(fā)和加重T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。 v 機(jī)體存在免疫耐受障礙即胸腺或外周環(huán)節(jié)清除能對(duì)自身抗原起反應(yīng)的T細(xì)胞功能喪失，可以導(dǎo)致這類T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織。 v 抑制性T細(xì)胞功能減弱導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng)。 GD的病因、危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制Page 12 檢測(cè)

5、甲功確定有無(wú)甲狀腺毒癥 GD的診斷程序 有高代謝癥狀、甲狀腺腫等臨床表現(xiàn)者，常規(guī)進(jìn)行TSH、FT4 和FT3檢查。v 如果血中TSH水平降低或者測(cè)不到，伴有FT4和/或FT3升高，可診斷為甲狀腺毒癥。v 當(dāng)發(fā)現(xiàn)FT4升高反而TSH正?；蛏邥r(shí)，應(yīng)注意垂體TSH腺瘤或甲狀腺激素不敏感綜合癥的可能。 Page 13 甲狀腺毒癥的診斷確立后，應(yīng)結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺攝131I率、甲狀腺超聲、甲狀腺核素掃描等檢查具體分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。 GD的診斷程序甲狀腺毒癥診斷確立后 Page 14v甲亢診斷成立 v甲狀腺呈彌漫性腫大或者無(wú)腫大 vTRAb陽(yáng)性 v其他甲狀腺自身抗體如TPOAB、

6、TgAb陽(yáng)性亦有提示作用 v浸潤(rùn)性突眼 v脛前粘液性水腫 具備前兩項(xiàng)者診斷即可成立，其他4項(xiàng)進(jìn)一步支持診斷確立GD的診斷程序GD的診斷標(biāo)準(zhǔn) Page 15甲狀腺藥物治療放射性碘（RAI）治療外科手術(shù)治療 GD的治療Page 16 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 ATD治療是甲亢的基礎(chǔ)治療 v 單純ATD治療的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲狀腺功能正常 v 復(fù)發(fā)率高達(dá)50%-60%，一旦復(fù)發(fā)再次藥物治療很少能達(dá)到完全緩解的效果，此時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情尋找替代的治療方法如RAI治療 Page 17 甲巰咪唑 （MMI，他巴唑） 卡比馬唑 （CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶 （PTU）目前

7、應(yīng)用的主要藥物包括： 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 Page 18 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 ATD的作用機(jī)制：v作用于甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干擾碘化酪氨酸的偶聯(lián)；vPTU可以通過(guò)抑制外周I型脫碘酶的活性而抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3；v可抑制甲狀腺內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，目前認(rèn)為這是一種器官特異性免疫抑制作用，對(duì)全身免疫反應(yīng)沒(méi)有影響；v改變甲狀腺球蛋白的構(gòu)像，使其不易碘化和裂解；v抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的功能和生長(zhǎng)Page 19 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 v他巴唑的血漿半衰期明顯長(zhǎng)于PTU，所以可以采用單次頓服（30-45mg/日）的給藥方法，與大劑量PTU（300-450mg/日

8、，分2-3次口服）的療效相當(dāng) v許多研究發(fā)現(xiàn)他巴唑效果優(yōu)于PTU，因其起效快、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生較少、患者的依從性更好vPTU可抑制外周T4轉(zhuǎn)化為T3，且不易透過(guò)胎盤，所以有人主張嚴(yán)重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢選用PTU治療，而輕中度甲亢及甲亢維持治療選用他巴唑v目前歐洲和亞洲以應(yīng)用他巴唑?yàn)橹?，英?guó)主要應(yīng)用CMZ，而美國(guó)以PTU為主ATD的服藥方法和藥物選擇：Page 20v國(guó)內(nèi)多采用減量法，他巴唑初始用量30-45 mg/日（相當(dāng)于PTU300-450mg/日），臨床癥狀緩解后開始減量直至維持量用藥。v總療程應(yīng)在12-18個(gè)月，短于12個(gè)月復(fù)發(fā)率增加，長(zhǎng)于18個(gè)月亦不能顯著增加緩解率。

9、 v歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)高劑量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是將劑量維持在最低需要?jiǎng)┝浚?0mg/日）是安全的，此時(shí)緩解率不亞于高劑量，而且能達(dá)療效與不良反應(yīng)之間的平衡。 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 ATD的劑量和療程Page 21vATD的不良反應(yīng)發(fā)生率約1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低劑量他巴唑幾乎不引起不良反應(yīng)，而PTU在任何劑量都可引起。v輕微不良反應(yīng)包括：皮疹、風(fēng)疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等，多數(shù)為一過(guò)性，有時(shí)無(wú)需停藥。應(yīng)注意甲亢本身也能造成白細(xì)胞減少，所以開始藥物治療前應(yīng)作血常規(guī)檢查，以區(qū)分白細(xì)胞減少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 抗甲狀腺藥物（A

10、TD）治療 ATD的不良反應(yīng)Page 22vANCA陽(yáng)性小血管炎：為ANCA（抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體）陽(yáng)性的自身免疫性小血管炎，多見(jiàn)于應(yīng)用PTU的患者。可累計(jì)皮膚或全身，表現(xiàn)為紫癜、風(fēng)疹、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，腎臟損害常見(jiàn)。 抗甲狀腺藥物（ATD）治療 ATD的不良反應(yīng)Page 23v粒細(xì)胞缺乏癥：發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，PTU和MMI均能引發(fā)，但MMI用量低于10mg/日時(shí)很少發(fā)生。v藥物性肝損害：發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由PTU引起，包括藥物性肝炎、肝壞死、肝功能衰竭等，他巴唑則引起膽汁淤積性黃疸?？辜谞钕偎幬铮ˋTD）治療 ATD的嚴(yán)重不良反應(yīng)Page

11、24v放射性131I被甲狀腺攝取后釋放出射線而破壞甲狀腺組織。射線在組織內(nèi)的射程只有2mm，不會(huì)累及毗鄰組織。 RAI治療的機(jī)制： 放射碘（RAI）治療 Page 25 放射碘（RAI）治療 v應(yīng)根據(jù)甲狀腺組織的重量計(jì)算131I的使用劑量，一般每克甲狀腺組織一次給予131I 3.0MBq (80Ci)。v對(duì)于病情較重者，先用他巴唑控制癥狀，因?yàn)槠湟种萍谞钕贁z取131I的作用在24小時(shí)后即會(huì)消失，而PTU的作用可持續(xù)數(shù)周。 RAI的治療方法Page 26 放射碘（RAI）治療 vRAI治療主要的并發(fā)癥是甲狀腺功能減退癥，可為永久性，需終身服用甲狀腺激素替代治療。v接受RAI治療的患者最終有40-

12、80%患者發(fā)生甲減。v少數(shù)患者在接受RAI治療后第7-10天發(fā)生放射性甲狀腺炎，可用非甾體類抗炎藥和唐皮質(zhì)激素治療。 RAI治療的并發(fā)癥Page 27手術(shù)治療 v中、重度甲亢長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效者，甲狀腺顯著腫大和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者，妊娠第3-6個(gè)月時(shí)藥物治療失敗者，對(duì)抗甲狀腺藥物不耐受和拒絕RAI治療者等。適應(yīng)癥v嚴(yán)重突眼患者，妊娠第3個(gè)月之前和第6個(gè)月之后以及全身狀態(tài)差不能耐受手術(shù)者。 禁忌癥Page 28手術(shù)治療 v術(shù)前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物和-受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復(fù)正常。v術(shù)前1周加用復(fù)方碘溶液，以防止術(shù)后甲狀腺危象的出現(xiàn)。 術(shù)前準(zhǔn)備Page 29手術(shù)治療 v甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷：發(fā)生率

13、約為1-2%。v永久性甲減：患者在術(shù)后1-16年平均發(fā)生率為28%；術(shù)后25年平均發(fā)生率為50%；TPOAb陽(yáng)性的患者術(shù)后甲減的出現(xiàn)率較高。手術(shù)并發(fā)癥亞臨床甲亢（亞甲亢） Page 31亞甲亢定義 血清FT4和FT3在正常范圍，血清TSH低于正?；驒z測(cè)不到 目前國(guó)際上人為把亞甲亢分成兩種情況 沒(méi)有明確甲狀腺疾病史的TSH0.1mU/L亞甲亢患者發(fā)展為臨床甲亢的比例較大 v TSH 0.1mU/Lv TSH 0.1-0.3 mU/LPage 32亞甲亢病因 外源性激素替代 甲狀腺功能減退癥和甲狀腺癌術(shù)后的治療 內(nèi)源性 GD、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主功能、甲狀腺炎等 Page 33臨床表現(xiàn) 心血

14、管系統(tǒng)功能異常如室上性心動(dòng)過(guò)速、房顫、左心室質(zhì)量增加、心肌收縮和舒張功能減退等，可能與甲狀腺激素導(dǎo)致的腎上腺素分泌作用有關(guān) 骨質(zhì)疏松、病理性骨折Page 34治 療 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的甲狀腺癌術(shù)后患者，在抑制TSH水平的基礎(chǔ)上可給予患者-受體阻滯劑和抗骨質(zhì)疏松治療。 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較低的甲狀腺癌術(shù)后患者，將其TSH水平保持在正常值范圍即可。 良性結(jié)節(jié)者TSH水平應(yīng)低于且接近正常下限 。 對(duì)于病因不清，TSH60歲），應(yīng)給予ATD輔以-受體阻滯劑治療和抗骨質(zhì)疏松治療。 對(duì)于TSH在0.1-0.3mU/L的患者可不予治療，2-3個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，如無(wú)進(jìn)展可每年復(fù)查一次。 甲亢與妊娠 Page 36甲亢與

15、懷孕 甲亢患者接受抗甲狀腺藥物（ATD）治療中，血清TSH達(dá)到正常范圍，停ATD后可以懷孕； 或者減少ATD的劑量，使血清FT4處于正常值的上1/3范圍，也可以懷孕。 一部分學(xué)者主張懷孕前應(yīng)當(dāng)停用他巴唑，改用PTU，避免他巴唑引起的畸形。 如果選擇放射碘治療，治療后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免懷孕 Page 37甲亢對(duì)妊娠和胎兒的影響 對(duì)孕婦的影響 死胎、早產(chǎn)、先兆子癇、充血性心力衰竭、甲狀腺危象 流產(chǎn)、胎盤早剝和感染； 對(duì)胎兒的影響 新生兒甲亢、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)兒、足月小樣兒 （SGA, small-for-gestational-age） 未經(jīng)治療的甲亢會(huì)對(duì)妊娠和胎兒造成不良影響， 有效地控制甲亢

16、可以明顯改善妊娠的結(jié)果 Page 38甲亢對(duì)妊娠和胎兒影響的相關(guān)報(bào)告 Millar，181例 vSGA的發(fā)生率是正常妊娠組的9倍 v與甲亢相關(guān)的SGA的危險(xiǎn)因素F 妊娠時(shí)甲亢持續(xù)30周以上F TBII值超過(guò)30%F Graves病發(fā)病在20歲以前，病史超過(guò)10年年P(guān)age 39 Davis等, 342例 v未治療組的死胎、早產(chǎn)和甲狀腺危象的發(fā)病率較治療組增加v經(jīng)治療控制甲亢上述疾病的發(fā)生率降低 Momotani v未接受治療的甲亢妊娠的胎兒的畸形發(fā)生率為6%v經(jīng)抗甲狀腺藥物治療組的發(fā)生率則為1.7%v甲狀腺功能正常組的發(fā)生率為0.2%甲亢對(duì)妊娠和胎兒影響的相關(guān)報(bào)告 Page 40 Mistsu

17、da等，230例 vGraves病婦女所生嬰兒先天畸形的發(fā)生率為2.6%，與正常人群無(wú)區(qū)別 。v新生兒甲亢發(fā)生與母親的甲狀腺自身抗體有關(guān) FTSH受體刺激抗體（TSAb）能夠引起胎兒甲狀腺功能亢進(jìn) FTSH受體阻斷抗體(TSBAb)能夠引起胎兒甲狀腺功能減退F當(dāng)TSAb超過(guò)300%和TBII超過(guò)30%都可以預(yù)測(cè)新生兒發(fā)生甲亢 甲亢對(duì)妊娠和胎兒影響的相關(guān)報(bào)告 Page 41妊娠期甲亢的診斷 妊娠期GD的診斷標(biāo)準(zhǔn)v血FT3，F(xiàn)T4升高，TSH降低；v同時(shí)伴有眼征、彌漫型甲腫、甲狀腺區(qū)震顫或血管雜音、血刺激性TSH受體抗體陽(yáng)性。Page 42 v正常妊娠 F腺垂體生理性肥大和分泌胎盤激素，可有高代謝

18、癥群表現(xiàn)，如心率可增至100次/分F甲狀腺稍增大F基礎(chǔ)代謝率在妊娠3個(gè)月后較前增加20%-30%F雌激素水平增高，血中甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)相應(yīng)增高妊娠期GD的鑒別診斷妊娠期甲亢的診斷 Page 43妊娠期GD的鑒別診斷 vhCG相關(guān)性甲亢F發(fā)生在妊娠T1期，妊娠婦女中患病率為1.5%F表現(xiàn)為長(zhǎng)期嚴(yán)重的惡心、嘔吐，體重減少5%以上、脫水和酮癥F甲狀腺無(wú)陽(yáng)性體征F診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)癥狀；血清hCG水平增高，并且增高的水平與病情的程度相關(guān)；血清TSH水平減低或被抑制、大部分血清FT4增高、少數(shù)患者血清FT3增高。 妊娠期甲亢的診斷 Page 44 抗甲狀腺藥物治療v治療開始初期每2周檢查甲狀腺功

19、能，以后延長(zhǎng)至2-4周檢查一次v目前常用：丙基硫氧嘧啶（PTU）、他巴唑（MMI）vPTU的胎盤透過(guò)率較低，治療妊娠期甲亢應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇PTU，MMI則作為第二線藥物妊娠期甲亢的治療 Page 45 抗甲狀腺藥物治療vPTU 100毫克，每8小時(shí)一次，或者M(jìn)MI 10毫克，一日兩次v由于合并左旋甲狀腺素后，ATD控制甲亢的劑量需要增加，所以禁止合并使用左甲狀腺素 v治療數(shù)周后，臨床癥狀和甲狀腺功能出現(xiàn)改善，ATD的劑量應(yīng)當(dāng)減半 v目前主張維持治療達(dá)妊娠32周，避免復(fù)發(fā)。如果復(fù)發(fā)可以再次用ATD治療 妊娠期甲亢的治療 Page 46妊娠期甲亢的治療 抗甲狀腺藥物治療v使用FT4作為指標(biāo)，因?yàn)樵袐D血清FT4水平與臍帶血的FT4水平顯著相關(guān) vFT3指標(biāo)缺乏這種相關(guān) v開始治療的前2個(gè)月，TSH水平不能作為監(jiān)測(cè)指標(biāo) vTSH水平達(dá)到正常是甲亢得到有效控制的指標(biāo)。這時(shí)，ATD應(yīng)當(dāng)減量或者停藥Page 47 其他治療v受體阻斷劑v碘劑 v手術(shù)治療 v131I 妊娠期甲亢的治療 Pa