替羅非班在急性冠脈綜合癥非介入治療中的應(yīng)用研究

1、替羅非班在急性冠脈綜合癥非介入治療中的應(yīng)用研究    摘要：血栓形成在急性冠狀動脈血管閉塞中起關(guān)鍵作用。近年來，新一代的強(qiáng)有效的抗血小板抑制劑-替羅非班受到關(guān)注。本文針對唯一在中國上市的GPb/a 受體拮抗劑替羅非班略作綜述。    關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合癥；非介入治療；替羅非班;補(bǔ)救     替羅非班（Tirofiban）是一種高效、高選擇性、可逆性非肽類血小板膜糖蛋白b/a（GPb/a）受體拮抗劑，通過抑制GPb/a受體，作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，從而防止血栓延展和加速其

2、崩解1。在急性冠脈綜合癥（ACS）的抗血栓治療中起著舉足輕重的作用。替羅非班作為第三代抗血小板藥物，目前已在臨床中得到廣泛應(yīng)用。于1998年5月首次在美國上市，2004年8月在國內(nèi)上市，是目前國內(nèi)應(yīng)用較為廣泛的血小板膜GPb/a受體拮抗劑。     ACS是由各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮損傷,不穩(wěn)定的動脈粥樣斑塊破裂，誘發(fā)血小板激活、黏附、聚集而引起的一組ACS2。其中包括了不穩(wěn)定心絞痛(UA)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)。1替羅非班在ACS中的應(yīng)用1.1替羅非班在UA中的應(yīng)用   

3、60; UA病變不穩(wěn)定,進(jìn)展至心肌梗死的危險性較高，UA出現(xiàn)癥狀或癥狀惡化前，早期抗血栓治療對于阻止疾病進(jìn)展為急性心肌梗死(AMI)，降低病死率是非常重要的，其形成的血栓多數(shù)未使冠狀動脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”,治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療2。     阿司匹林、肝素及血小板GPb/a受體拮抗劑的聯(lián)合治療是目前最為有效的保守治療，三者聯(lián)用，從發(fā)病機(jī)制方面抑制不同環(huán)節(jié)，既控制了UAP患者血栓的形成，又解除了冠狀動脈血管的痙攣，維護(hù)冠狀動脈穩(wěn)定性，顯著提高UAP患者心絞痛緩解率，對控制心絞痛發(fā)作及防止AMI均有良好療效

4、3。     PRISM研究4對3233名診斷為不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）患者對比靜脈注射替羅非班與靜脈注射普通肝素對服用阿司匹林的不穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與肝素組相比，替羅非班組的48小時（h）死亡、心肌梗死或難治性缺血癥狀發(fā)生率較低。第30天(d)，兩組間替羅非班組的死亡率或心肌梗死發(fā)病率較肝素組有下降的趨勢。在獲得24d血樣的2240名患者中，替羅非班使肌鈣蛋白T陽性患者30d死亡率（P0.003）和心肌梗死發(fā)病率（P0.042）降低。PRISM-PLUS研究5中1570例對高危冠心病患者進(jìn)行對比研究，觀察終點(diǎn)（7d時發(fā)生心源性死亡、AMI、難治性心

5、肌缺血）發(fā)生率在替羅非班聯(lián)合肝素治療組較單用肝素組明顯降低。同樣在30d和6個月時也明顯獲益。同時發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用替羅非班48h后，發(fā)生心肌梗死的趨勢明顯降低。而同時大出血事件也有所增加。國內(nèi)小樣本的研究亦提示早期靜脈持續(xù)泵注小劑量替羅非班，可明顯提高UAP的療效，且不增加出血風(fēng)險6。KIMJH等7的實驗示替羅非班的應(yīng)用并不增加出血事件的發(fā)生率。ACC/AHA2007年UA指南：對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替羅非班進(jìn)行抗血小板治療（b/B）。阿昔單抗不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于不準(zhǔn)備做PCI的患者（/A）。上述研究的結(jié)果表明在UAP中應(yīng)用替羅非班可以有效預(yù)防早期缺血性事件，可以減

6、少病死率和急性心血管事件的發(fā)生率，這說明早期未接受冠狀動脈血管重建術(shù)的ACS患者，尤其高危患者，可以從替羅非班治療中受益。但是上述資料及指南中替羅非班在UAP中應(yīng)用安全性沒有統(tǒng)一的指南，有待進(jìn)一步研究。1.2替羅非班在NSTEMI中的應(yīng)用NSTEMI患者胸痛不伴有ST段抬高，心電圖可表現(xiàn)為ST段下移及(或)T波倒置，相應(yīng)的冠狀動脈不完全堵塞或微栓塞，此類患者同時存在血中心肌酶或心肌標(biāo)志物水平升高，說明仍有心肌梗死，如果處理不當(dāng)，可進(jìn)展為STEAMI。為了防止病情進(jìn)一步惡化，NSTEMI處理方案不同于STEMI，不宜溶栓治療2，目前低危險NSTEMI(無合并癥、血流動力學(xué)穩(wěn)定、不伴反復(fù)胸痛)以阿

7、司匹林和肝素尤其是低分子肝素治療為主；中危險(伴持續(xù)或反復(fù)胸痛,心電圖無變化或ST段壓低1mm)、高危險(并發(fā)心源性休克、肺水腫或持續(xù)性低血壓)和急診收入院的NSTEMI多采用介入治療【8】。PRISM研究4與PRISM-PLUS研究5提示對于高危NSTEMI患者保守治療中，常規(guī)阿司匹林、靜脈肝素治療基礎(chǔ)上應(yīng)用替羅非班可以顯著改善臨床預(yù)后，而同時大出血事件也有所增加。RESTORE試驗9結(jié)果則表明NSTEMI介入治療中應(yīng)用替羅非班可以顯著降低聯(lián)合終點(diǎn)事件。EVEREST試驗10顯示，對于高危NSTEMI，更早期（急診室）應(yīng)用替羅非班與僅僅PCI術(shù)前靜脈應(yīng)用高劑量替羅非班或阿昔單抗相比其術(shù)后TM

8、P分級顯著提高，MCE結(jié)果顯著改善，cTnI水平亦顯著降低。TACTICS-TIMI1811研究表明，對于高危和中危的NSTEMI患者，入院時應(yīng)用GPb/a受體阻斷劑可以有效減少主要不良心臟事件的發(fā)生。ESC2007年NSTEMI指南：中高危的患者，尤其肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板的基礎(chǔ)上，加用依替巴坦或替羅非班作為初始的治療（a/A）。在冠狀動脈造影前的初始治療中使用依替巴坦或替羅非班者，PCI術(shù)中和術(shù)后應(yīng)維持應(yīng)用原來的藥物（a/B）。在未預(yù)先使用GPb/a受體抑制劑而計劃進(jìn)行PCI的高危患者，建議在造影后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴坦或替羅非班

9、的使用價值較低（a/B）。GPb/a受體抑制劑應(yīng)該和抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用（I/A）。上述研究表明早期應(yīng)用替羅非班可降低30dNSTEACS總體發(fā)生率，降低治療后近期不良事件的發(fā)生，如急診病人不能做急診PCI的或已超過急診時間范圍的患者，對于其補(bǔ)救使用替羅非班的療效的報道很少。且對于同時出現(xiàn)的出血及其相關(guān)并發(fā)癥的增加，各家報道結(jié)果不盡一致，還有待于進(jìn)一步的總結(jié)及觀察。1.3替羅非班在STEMI中的應(yīng)用研究表明   STEMI是冠狀動脈閉塞、血流中斷,使部分心肌嚴(yán)重地持久性缺血而發(fā)生局部壞死，其閉塞性血栓的主要成分是以纖維蛋白作為網(wǎng)架結(jié)構(gòu)的“紅色血栓”是纖溶藥物作用的底物，治療原則

10、為盡快恢復(fù)心肌血液灌注，挽救瀕死的心肌，防止梗死擴(kuò)大，縮小心肌缺血范圍，及時處理各種并發(fā)癥。治療措施有起病時間12小時患者條件允許最好實行介入治療，無條件實施介入治療的患者（接診患者后30分鐘內(nèi)）行溶栓治療，當(dāng)介入治療失敗或溶栓治療無效有手術(shù)指證的宜爭取6-8小時內(nèi)施行主動脈-冠狀動脈旁路移植2。RESTORE12試驗提示     ，PCI術(shù)后2天和7天，替羅非班組的聯(lián)合終點(diǎn)事件分別較安慰劑組減少38%（P=0.005）和27（P=0.022）。Uyarel13的回顧性研究顯示急性STEMI急診PCI術(shù)聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可以有助于微循環(huán)灌注的恢復(fù)，從而明顯

11、改善臨床預(yù)后。Martinez-Rios等14的研究則認(rèn)為無論采取何種再灌注治療，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班不僅可以提高TIMI3級獲得率，通過改善微循環(huán)組織灌注，從而改善臨床預(yù)后。   當(dāng)STEMI患者即使已進(jìn)行了強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療，仍有約0.5的患者梗死相關(guān)血管的再次梗塞或支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成，部分原因是由于阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗。替羅非班不僅可以減少部分血小板抵抗患者的不良心血管事件，對于常規(guī)治療對比加用替羅非班后可明顯改善患者臨床癥狀，減少患者病死率；且未發(fā)生嚴(yán)重出血、血小板減少等并發(fā)癥1516。     但也有研究

12、表明，在急性STEMI的急診PCI中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不明顯增加益處。如Yip等17的研究認(rèn)為，在AMI的急診PCI治療中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負(fù)荷較重的患者中，也同樣無效。TIGER-PA試驗18與ONTIME研究19均顯示在急診室早期應(yīng)用替羅非班可以顯著改善PCI干預(yù)術(shù)前梗死相關(guān)血管（IRA）的TIMI血流，然而術(shù)后的造影結(jié)果以及臨床預(yù)后并無差異。當(dāng)PCI后血管內(nèi)異物支架的存在或溶栓后血小板的活化和凝血酶凝結(jié)位點(diǎn)的暴露,促進(jìn)了血栓的再次形成，另外殘余血管的高血流量能進(jìn)一步促使血小板的活化，因而阻斷血小板介導(dǎo)的血栓形成的補(bǔ)救性使用替羅非班安全有效20。靜脈給予替羅非班

13、5min后對血小板的抑制可達(dá)到93%96%，靜脈持續(xù)點(diǎn)滴替羅非班1h后血漿濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，且血漿濃度與藥物劑量呈正相關(guān)，當(dāng)用藥中即刻的、持續(xù)的血小板抑制程度>80%時，才能很好的抑制血小板聚集和預(yù)防急性血栓形成，帶來明顯的臨床效益。所以把維持血小板抑制程度>80%作為給藥方案的評定標(biāo)準(zhǔn)。替羅非班的半衰期約為2h，停藥后4h內(nèi)50%的血小板功能即可恢復(fù)，出血不良事件并不增加21。ESC2005年P(guān)CI指南：推薦對于STEMI，阿昔單抗用于直接PCI（a/A）。ACC/AHA/SCAI2005年P(guān)CI指南則推薦直接PCI前（無論是否植入支架）盡可能早地開始阿昔單抗（a/B），同時，亦可

14、以考慮應(yīng)用替羅非班或埃替巴肽治療（b/C）。上述研究表明:替羅非班在STEMI患者早期應(yīng)用中能獲得很好的療效，顯著改善IRA的TIMI血流，PCI術(shù)后替羅非班組的聯(lián)合終點(diǎn)事件率較安慰劑組小，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班不僅可以提高TIMI3級獲得率，還可以提高TMP3級獲得率，通過改善微循環(huán)組織灌注，從而改善臨床預(yù)后。也有報道，應(yīng)用替羅非班在AMI的急診PCI治療中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負(fù)荷較重的患者中，也同樣無效。應(yīng)用替羅非班出血并發(fā)癥也沒有同意的意見。因此需要進(jìn)一步深入研究其更合理的用藥時機(jī)，有效給藥途徑以及合適的用藥劑量等，以評價和比較其在急性心肌梗死患者急診PCI中的真實臨

15、床作用。2小結(jié)ACS是臨床上常見的心血管急危癥，血小板聚集性增高是其主要原因。因此抗血小板治療已成為ACS療效和降低并發(fā)癥的治療手段20。阿司匹林和氯吡格雷分別只能阻止血小板活化中的一條途徑來抑制血小板聚集，而血小板的活化還可能再通過其他途徑進(jìn)行。替羅非班是一種特異性非肽類血小板GPb/a受體拮抗劑，其作用環(huán)節(jié)在血小板聚集的最后通路，在常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用替羅非班可以更加徹底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，從而減少缺血性心血管事件再發(fā)生。對于ACS患者在行急診PCI術(shù)前口服阿司匹林和氯吡格雷很難在短時間內(nèi)發(fā)揮抗血小板聚集作用，替羅非班靜脈注射后5min，血小板抑制率達(dá)93%。因此對急診P

16、CI治療前患者使用替羅非班可以很快抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，降低心血管事件的發(fā)生，改善預(yù)后。替羅非班主要副作用是血小板減少和導(dǎo)致出血，有研究表明替羅非班出血事件高于對照組，主要是穿刺點(diǎn)出血、滲血、血腫、牙齦出血，但無其他致命性出血?？傊媪_非班是一個療效確切、安全性較好的抗血小板藥物，行急診PCI治療時應(yīng)用替羅非班可短時間內(nèi)最大限度抑制血小板聚集，對提高IRA再通率，減少急性、亞急性血栓事件發(fā)生有顯著療效及安全性，可以推廣應(yīng)用，但是各報道及指南在發(fā)病超過12h或已無胸痛癥狀，無再灌注治療指征的STEMI患者以及發(fā)病雖然在12h以內(nèi)，但是未進(jìn)行急診再灌注治療的STEMI的最佳藥物治療方案

17、如何尚不得知。對于NSTEMI患者，如不行早期侵入性診治，亦存在上述問題，所以需要進(jìn)一步探索。參考文獻(xiàn)1. F erguson JJ, W alyHM, W ilson JM. Fundamenta ls of coagu lat ion and g lycoprotein b/a receptor inhibition J. EurH eart J, 1998, 19( supplD ): D 3-D9 PMID: 95975172. 陸再英、鐘南山，內(nèi)科學(xué)，第7版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2009: 293-2973. 王守鳳，付鴻萍，王明園等 替羅非班氯吡格雷治療不穩(wěn)定性心絞痛J。醫(yī)藥論壇

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