人衛(wèi)藥理學(xué)抗菌藥物概論

1、人衛(wèi)藥理學(xué)抗菌藥物概論抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）n是由微生物或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物。n臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)以及用化學(xué)方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。n1929年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明最先發(fā)現(xiàn)抗生素-青霉素。n1943年，中國的微生物學(xué)家朱既明，從長霉的皮革上分離到了青霉菌，利用這種青霉菌制造出了青霉素。我國抗生素的使用現(xiàn)狀我國抗生素的使用現(xiàn)狀n中國是抗生素使用、生產(chǎn)大國，年產(chǎn)原料：21萬噸，出口3萬噸，人均年消費(fèi)量138克左右(美國13克)。n據(jù)20062007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥

2、監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，全國醫(yī)院抗菌藥物年使用率高達(dá)74%，在美英等發(fā)達(dá)國家，醫(yī)院的抗生素使用率僅為22%25%。n19952007年疾病分類調(diào)查，中國感染性疾病占全部疾病總發(fā)病數(shù)的49%，其中細(xì)菌感染性占全部疾病的18%21%，即80%以上屬于濫用抗生素，每年有8萬人因此死亡。中國成為世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一。學(xué)習(xí)要求學(xué)習(xí)要求n掌握抗菌藥的基本概念。掌握抗菌藥的基本概念。n掌握抗菌藥物作用機(jī)制。掌握抗菌藥物作用機(jī)制。n掌握細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制。掌握細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制。n熟悉抗菌藥合理使用原則。熟悉抗菌藥合理使用原則。化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語化學(xué)治療相關(guān)術(shù)語l化學(xué)治療學(xué)化學(xué)治療學(xué)(chemothera

3、peutics): 研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作研究藥物、病原體、宿主之間相互作用、作用機(jī)制、作用規(guī)律的學(xué)科。用機(jī)制、作用規(guī)律的學(xué)科。l化學(xué)治療化學(xué)治療(chemotherapy)：應(yīng)用藥物對(duì)應(yīng)用藥物對(duì)病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療，簡(jiǎn)稱化療。病原體所致疾病進(jìn)行預(yù)防或治療，簡(jiǎn)稱化療。l化療藥物：化療藥物：用于治療病原體所致疾病的藥物。用于治療病原體所致疾病的藥物。l理想的化療藥：理想的化療藥：干擾病原體的重要功能，干擾病原體的重要功能， 不影響宿主細(xì)胞。不影響宿主細(xì)胞?；熕幬锘熕幬锊≡w病原體宿宿 主主致病力致病力抗病能力抗病能力抑制抑制/ /殺滅殺滅耐藥性耐藥性防治作用防治作用不

4、良反應(yīng)不良反應(yīng)體內(nèi)過程體內(nèi)過程 宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用宿主、藥物、病原體三者之間的相互作用化療藥物評(píng)價(jià)指標(biāo)化療藥物評(píng)價(jià)指標(biāo): :化療指數(shù)化療指數(shù)(chemotherapeutic index, CI)： 是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性的重要是衡量化療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性的重要參數(shù)參數(shù), ,一般用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的一般用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的LD50/ /ED50 或或LD5/ /ED95的的比值表示。比值表示。CICI高高療效療效，毒性，毒性臨床價(jià)值臨床價(jià)值，安全性，安全性CICI高高-并非絕對(duì)安全，如青霉素。并非絕對(duì)安全，如青霉素。第第1 1節(jié)節(jié) 抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語1

5、.1.抗菌藥抗菌藥(antibacterial drugs)2.2.抗生素抗生素(antibiotics)3.3.抗菌譜抗菌譜(antibacterial spectrum) 4.4.抑菌藥抑菌藥(bacteriostatic)5.5.殺菌藥殺菌藥(bactericide)6.6.抗菌活性抗菌活性(antibacterial activity)7.7.抗菌后效應(yīng)抗菌后效應(yīng)(PAE, post-antibiotic effect) 第第1 1節(jié)節(jié) 抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語1.1.抗菌藥抗菌藥(antibacterial drugs): 是指能抑制是指能抑制/ /殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌

6、性感染殺滅細(xì)菌，用于防治細(xì)菌性感染的藥物。包括的藥物。包括: :抗生素和人工合成抗菌藥?？股睾腿斯ず铣煽咕?。2.2.抗生素抗生素(antibiotics)： 是微生物是微生物( (細(xì)菌、真菌、放線菌細(xì)菌、真菌、放線菌) )的代謝產(chǎn)的代謝產(chǎn)物，分子量較小物，分子量較小(5 000), ( MIC的某種抗菌藥物的某種抗菌藥物后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細(xì)菌繁殖在后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，則細(xì)菌繁殖在一定時(shí)間范圍內(nèi)一定時(shí)間范圍內(nèi)( (常以小時(shí)計(jì)常以小時(shí)計(jì)) )不能恢復(fù)正常，不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱這種現(xiàn)象稱PAE 。PAE時(shí)程常有濃度依賴性。時(shí)程常有濃度依賴性。第第1 1節(jié)節(jié) 抗菌藥物的的常

7、用術(shù)語抗菌藥物的的常用術(shù)語n首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng)（Frist expose effect, PEE）:抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。n氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。第第2 2節(jié)節(jié) 抗菌藥的作用機(jī)制抗菌藥的作用機(jī)制1.1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.2.影響胞漿膜通透性影響胞漿膜通透性3.3.抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成4.4.影響核酸及葉酸代謝影響核酸及葉酸代謝細(xì)細(xì) 胞胞 壁壁功能：維持細(xì)菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲透壓。功能：維持細(xì)菌形態(tài)、功能、菌體內(nèi)滲

8、透壓。G G+ +菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽層數(shù)菌：胞壁厚，粘肽含量高，粘肽層數(shù)5050層；層； 菌體內(nèi)滲透壓高。菌體內(nèi)滲透壓高。G G- -菌：胞壁粘肽含量少，僅數(shù)層，菌：胞壁粘肽含量少，僅數(shù)層， 外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層；外面依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層； 菌體內(nèi)滲透壓低。菌體內(nèi)滲透壓低。哺乳動(dòng)物細(xì)胞哺乳動(dòng)物細(xì)胞: : 無細(xì)胞壁。無細(xì)胞壁。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 胞漿內(nèi)胞漿內(nèi) 胞漿膜胞漿膜 細(xì)胞膜外細(xì)胞膜外N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶粘肽粘肽影響胞漿膜通透性影響胞漿膜通透性-抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制

9、細(xì)菌蛋白質(zhì)合成-氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素類氯霉素類林可霉素類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類疑問疑問上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？上述抗生素能否影響人體蛋白質(zhì)合成？n細(xì)菌核糖體為細(xì)菌核糖體為70S,70S,由由30S30S和和50S50S亞基組成；亞基組成；n哺乳動(dòng)物核糖體為哺乳動(dòng)物核糖體為80S,80S,由由40S40S和和60S60S亞基組成；亞基組成；n上述抗菌藥對(duì)細(xì)菌核糖體有高度選擇性上述抗菌藥對(duì)細(xì)菌核糖體有高度選擇性, ,常用常用劑量下對(duì)宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成無明顯影響。劑量下對(duì)宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)合成無明顯影響。 影響葉酸和核酸代謝影響葉酸和核

10、酸代謝 n磺胺類：磺胺類：抑制二氫蝶酸合酶抑制二氫蝶酸合酶, ,阻止四氫葉酸合成阻止四氫葉酸合成n甲氧芐啶：甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶，抑制二氫葉酸還原酶， 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氫蝶酸合酶二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 +對(duì)氨苯甲酸對(duì)氨苯甲酸 一碳單位一碳單位 (PABA) 核酸合成核酸合成抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物作用機(jī)制第第3 3節(jié)節(jié) 細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性一、一、耐藥性及分類耐藥性及分類二、二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制三、三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式四、四、多重耐藥

11、的產(chǎn)生與對(duì)策多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策一、耐藥性及分類一、耐藥性及分類l耐藥性耐藥性( (抗藥性，抗藥性，resistance): resistance): 是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感的現(xiàn)象。分為：的現(xiàn)象。分為：l固有耐藥性固有耐藥性(intrinsic resistance )(intrinsic resistance )：是由是由細(xì)菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。細(xì)菌染色體基因決定、可代代相傳的耐藥性。l獲得耐藥性獲得耐藥性(acquired resistance )(acquired resistance )：是由于是由于細(xì)菌與抗菌藥接觸后，

12、由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變細(xì)菌與抗菌藥接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點(diǎn)自身的代謝而產(chǎn)生的耐藥性。特點(diǎn) 二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制1.1.產(chǎn)生滅活酶：產(chǎn)生滅活酶：水解酶、合成酶水解酶、合成酶2.2.改變靶位結(jié)構(gòu)：改變靶位結(jié)構(gòu)： 改變靶蛋白結(jié)構(gòu)改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 增加靶蛋白數(shù)量增加靶蛋白數(shù)量 生成耐藥靶蛋白生成耐藥靶蛋白3.3.降低外膜通透性降低外膜通透性: :如如OmpFOmpF基因失活基因失活4.4.藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)活性增強(qiáng) 5.5.改變代謝途徑改變代謝途徑: :如耐磺胺藥的細(xì)菌如耐磺胺藥的細(xì)菌三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式三、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式1

13、.1.基因突變基因突變, ,并垂直傳遞給子代（少）并垂直傳遞給子代（少）2.2.細(xì)菌間水平轉(zhuǎn)移細(xì)菌間水平轉(zhuǎn)移( (主要主要): ): (1)(1)接合接合(conjugation): (conjugation): 性菌毛性菌毛 供體菌供體菌 受體菌受體菌( (相同或不同種屬相同或不同種屬) ) 遺傳物質(zhì)遺傳物質(zhì)(2)(2)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction):(transduction): 噬菌體噬菌體 供體菌供體菌 受體菌（同種細(xì)菌）受體菌（同種細(xì)菌） 質(zhì)粒質(zhì)粒DNADNA(3)(3)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化(transformation):(transformation): 同株或分類學(xué)上極相似的細(xì)菌同株

14、或分類學(xué)上極相似的細(xì)菌四、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策四、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策（一）多重耐藥（一）多重耐藥(multi-drug resistance): (multi-drug resistance): 是指細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥。是指細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制： 1 1、甲氧西林耐藥金葡菌：、甲氧西林耐藥金葡菌： 產(chǎn)生產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶；改變內(nèi)酰胺酶；改變PBPPBP； 產(chǎn)生新的產(chǎn)生新的PBP-2a PBP-2a 。 2 2、青霉素耐藥肺炎球菌：、青霉素耐藥肺炎球菌：產(chǎn)生分子量較大、產(chǎn)生分子量較大、 與青霉素親和力極低的與青霉素親和力

15、極低的PBPPBP。（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：（二）產(chǎn)生多重耐藥的主要細(xì)菌及機(jī)制：3 3、萬古霉素耐藥腸球菌：、萬古霉素耐藥腸球菌：7 7種基因表達(dá)耐藥因子種基因表達(dá)耐藥因子4 4、對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的、對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的G G- -桿菌：桿菌： 產(chǎn)生超廣譜產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶。內(nèi)酰胺酶。5 5、對(duì)碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細(xì)菌通透、對(duì)碳青霉烯耐藥的銅綠假單胞菌：細(xì)菌通透性改變；產(chǎn)生金屬性改變；產(chǎn)生金屬-內(nèi)酰胺酶（近來報(bào)道）內(nèi)酰胺酶（近來報(bào)道）6 6、喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動(dòng)、喹諾酮類耐藥的大腸埃希菌：非特異性主動(dòng)流出泵；改變結(jié)合部位；減少攝取。流出泵；改變結(jié)合

16、部位；減少攝取。（三）控制細(xì)菌耐藥的措施（三）控制細(xì)菌耐藥的措施n嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用，合理應(yīng)用，避免濫用；用；n能用一種抗菌藥控制的感染不用多種聯(lián)合；能用一種抗菌藥控制的感染不用多種聯(lián)合；n能用窄譜抗菌藥控制的感染不用廣譜抗菌藥；能用窄譜抗菌藥控制的感染不用廣譜抗菌藥；n嚴(yán)格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；嚴(yán)格掌握預(yù)防用藥、局部用藥的指征；n防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染；防止院內(nèi)耐藥菌交叉感染；n對(duì)抗菌藥物嚴(yán)加管理，必須憑醫(yī)生處方購買對(duì)抗菌藥物嚴(yán)加管理，必須憑醫(yī)生處方購買第第4 4節(jié)節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、盡早確定病原菌一、盡早確

17、定病原菌; ; 二、按適應(yīng)證選藥二、按適應(yīng)證選藥; ; 三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用三、抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用, ,應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)嚴(yán)格掌握; ; 四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用; ;五、防止抗菌藥物的不合理使用五、防止抗菌藥物的不合理使用六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥六、根據(jù)患者機(jī)體功能狀態(tài)選藥治療感染性疾病的最佳方案治療感染性疾病的最佳方案取決于：取決于：1.1.正確的診斷：正確的診斷：疾病診斷，細(xì)菌學(xué)診斷疾病診斷，細(xì)菌學(xué)診斷 體外藥敏試驗(yàn)體外藥敏試驗(yàn)2.2.詳盡的藥理學(xué)知識(shí)：詳盡的藥理學(xué)知識(shí)： 抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特性、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等3.3.患者因素

18、：患者因素：年齡、防御功能、遺傳因素、過年齡、防御功能、遺傳因素、過敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。敏史、感染部位、肝腎功能、妊娠、哺乳等。一、盡早確定病原菌n癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進(jìn)行藥物癥狀早期：培養(yǎng)分離致病菌，進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)：有針對(duì)性。敏感性試驗(yàn)：有針對(duì)性。n未獲知致病菌的嚴(yán)重感染：先大體推斷未獲知致病菌的嚴(yán)重感染：先大體推斷，再進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，待明確，進(jìn)，再進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，待明確，進(jìn)行治療方案調(diào)整行治療方案調(diào)整。二、按適應(yīng)證選藥二、按適應(yīng)證選藥n每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診每一種抗菌藥物各有不同抗菌譜與適應(yīng)證。臨床診斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可

19、作為選藥的重要斷、細(xì)菌學(xué)診斷和體外藥敏試驗(yàn)可作為選藥的重要參考。參考。n選藥時(shí)還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染選藥時(shí)還應(yīng)根據(jù)病人全身情況，肝、腎功能，感染部位，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可部位，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性、不良反應(yīng)和價(jià)格等方面因素綜合考慮。能性、不良反應(yīng)和價(jià)格等方面因素綜合考慮。n新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用新生兒、老年人和肝腎功能不全的人應(yīng)避免或慎用主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄的毒性較大的抗生素。三、合理的預(yù)防性用藥三、合理的預(yù)防性用藥預(yù)防用藥的指征：預(yù)防用藥的指征：n預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后

20、感染預(yù)防結(jié)腸或直腸手術(shù)后感染; ;n防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷防止閉塞性脈管炎患者截肢術(shù)或外傷導(dǎo)致的氣性壞疽導(dǎo)致的氣性壞疽; ;n預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；預(yù)防流腦、瘧疾、結(jié)核病、破傷風(fēng)；1.1.預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)/ /風(fēng)濕病。風(fēng)濕病。四、合理的聯(lián)合用藥四、合理的聯(lián)合用藥【聯(lián)合應(yīng)用目的聯(lián)合應(yīng)用目的】n提高療效；提高療效；n擴(kuò)大抗菌范圍；擴(kuò)大抗菌范圍；n減少不良反應(yīng)；減少不良反應(yīng)；1.1.延緩延緩/ /減少耐藥性產(chǎn)生。減少耐藥性產(chǎn)生?！韭?lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)癥】n病因未明的嚴(yán)重感染；病因未明的嚴(yán)重感染；n單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重單一抗菌藥不能有效控制的嚴(yán)重感染或

21、混合感染；感染或混合感染；n久用易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染；久用易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染；n降低藥物毒性；降低藥物毒性；n細(xì)菌性腦膜炎或骨髓炎。細(xì)菌性腦膜炎或骨髓炎。抗菌藥物按作用性質(zhì)分類抗菌藥物按作用性質(zhì)分類類類 繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑: : -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類類類 靜止期殺菌劑：靜止期殺菌劑：氨基糖苷類氨基糖苷類, ,多粘菌素類多粘菌素類類類 速效抑菌劑：速效抑菌劑： 四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類類 慢效抑菌劑：磺胺類慢效抑菌劑：磺胺類【聯(lián)合應(yīng)用的可能效果聯(lián)合應(yīng)用的可能效果】+ + 協(xié)同協(xié)同 + + 拮抗拮抗 + + 無關(guān)無關(guān)/ /相加相加 + + 相加相加同類藥物合用同類藥物合用毒性毒性作用機(jī)制相似的藥物合用作用機(jī)制相