《非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理的臨床診療建議》（2021）要點(diǎn)匯總

1、非小細(xì)胞肺癌圍手術(shù)期免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理的臨床診療建議（2021）要點(diǎn)1  概述目前對(duì)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的具體發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，一些主要的潛在機(jī)制包T細(xì)胞對(duì)抗存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強(qiáng)；已存在的自身免疫抗體；炎癥細(xì)胞因子水平增高；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抗體與表達(dá)CTLA-4抗體的正常組織直接結(jié)合的成分介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會(huì)攻擊人體正常的器官系統(tǒng)，引起一系列的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE），常見(jiàn)的irAE包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、輸液反應(yīng)，少見(jiàn)的irAE包括神經(jīng)毒性、血液毒性、

2、腎臟毒性、心臟毒性、眼毒性等。1.1  irAE預(yù)防1.1.1  特殊人群的免疫治療   在臨床實(shí)踐過(guò)程中，需充分評(píng)估患者的可能獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障礙、器官抑制等特殊人群中，應(yīng)用免疫治療應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎，需充分評(píng)估圍手術(shù)期免疫治療的安全性和手術(shù)本身的安全性。1.1.2  圍手術(shù)期患者的選擇   免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1或CTLA-4單抗等）已經(jīng)證實(shí)可用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，針對(duì)可手術(shù)期NSCLC的輔助/新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展當(dāng)中（表1，表2）。1.2  

3、irAE評(píng)估與檢查免疫治療前的評(píng)估與常規(guī)篩查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我們篩選出特殊人群，早期識(shí)別和干預(yù)。在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療之前，醫(yī)師必須評(píng)估患者發(fā)生irAE的易感性，主要包括：現(xiàn)病史、既往史（特別是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、個(gè)人史、家族史、一般狀況、基線實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查胸腹盆計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、頭顱磁共振成像（MRI）等（表4）。所有患者都應(yīng)該在治療開(kāi)始前被告知免疫治療潛在的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，患者應(yīng)該直接向治療團(tuán)隊(duì)報(bào)告癥狀。一旦出現(xiàn)irAE，需要及時(shí)治療，防止加重或惡化。1.2.1  新輔助治療之后的術(shù)

4、前評(píng)估1.2.2  術(shù)后評(píng)估1.2.3  常規(guī)評(píng)估1.3  圍手術(shù)期治療方案的探索目前正在探索中的新輔助免疫治療的期臨床研究，包括Check Mate 816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等，設(shè)計(jì)了ICIs聯(lián)合化療的新輔助方案，這也是前期I期/期臨床試驗(yàn)中，MPR/pCR率最高的方案。圍手術(shù)期免疫治療的方案選擇，暫無(wú)高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。1.4   圍手術(shù)期irAE1.4.1  術(shù)前irAE1.4.2  術(shù)中中轉(zhuǎn)開(kāi)胸率1.4.3  術(shù)后irAE及并發(fā)癥總體而言，可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（

5、NSCLC）患者的新輔助免疫治療相對(duì)安全，免疫單藥治療所有級(jí)別和3級(jí)AE發(fā)生率分別為23%-57%和4.5%-13%。既往的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)告訴我們，在晚期腫瘤患者中，多種irAE類型均有出現(xiàn)的可能，影響患者預(yù)后；而對(duì)于可手術(shù)的肺癌患者，圍手術(shù)期irAE也必然會(huì)對(duì)其后續(xù)治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。2  irAE治療2.1  irAE分級(jí)irAE涉及全身多個(gè)系統(tǒng)及器官，具體分級(jí)根據(jù)受累靶器官不同而有所差異，一般而言，1級(jí)-2級(jí)不良反應(yīng)無(wú)需住院治療，患者無(wú)癥狀或癥狀輕微；3級(jí)不良反應(yīng)需住院治療，患者出現(xiàn)顯著癥狀或癥狀持續(xù)加重；4級(jí)不良反應(yīng)需考慮收入重癥監(jiān)護(hù)病房治療，患者出現(xiàn)威脅生命的癥狀或體征

6、（表5）。2.2  一般原則堅(jiān)持以“預(yù)防、評(píng)估、檢查、治療、監(jiān)測(cè)”作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑安全管理的重要原則，做到早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷、精準(zhǔn)治療；鼓勵(lì)與特定疾病的?？漆t(yī)生密切協(xié)商；復(fù)雜病例或多系統(tǒng)irAE可能需要轉(zhuǎn)診至三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行診治，對(duì)于危重癥irAE需爭(zhēng)分奪秒，避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)；出現(xiàn)2級(jí)irAE應(yīng)暫停ICIs治療，若癥狀或/和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)降至1級(jí)及以下可恢復(fù)治療；若癥狀持續(xù)>1周，應(yīng)開(kāi)始糖皮質(zhì)激素（GC）治療；出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)irAE患者，應(yīng)給與GC治療，癥狀逐步恢復(fù)至1級(jí)及以下后開(kāi)始減量，總體療程一般維持在4周-6周；對(duì)于出現(xiàn)4級(jí)irAE（非替代治療可控制的內(nèi)分泌irAE）

7、患者，需永久停用ICIs治療；對(duì)于2級(jí)irAE持續(xù)6周以上、GC無(wú)法在12周內(nèi)減量至潑尼松10mg以下的患者也許考慮永久停用ICIs治療；若靜脈GC3 d（72h）癥狀無(wú)改善患者，應(yīng)考慮免疫調(diào)節(jié)劑或其他方案治療；在ICIs治療過(guò)程中，允許使用滅活或滅活制劑的疫苗，但不建議在ICIs治療期間接種活疫苗。2.3  預(yù)防原則在大劑量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d），尤其是沖擊量GC期間或者合并消化道出血高危因素的患者，考慮加用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑；對(duì)于潑尼松20mg/d，持續(xù)4周或4周以上者，需考慮預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎；對(duì)更長(zhǎng)時(shí)間使用GC（潑尼松>20mg/d，持續(xù)

8、6周-8周以上）的患者，可考慮使用抗真菌藥物預(yù)防真菌感染；長(zhǎng)期使用GC的患者有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，推薦口服補(bǔ)充維生素D和鈣劑，并監(jiān)測(cè)骨代謝指標(biāo)，必要時(shí)考慮加用抗骨質(zhì)疏松藥物治療；GC使用期間，應(yīng)注意患者宣教，避免人多密集場(chǎng)所或避免接觸感染源；加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)（戴口罩、勤洗手等）；注意飲食衛(wèi)生及食量控制，避免大幅度體重增加；監(jiān)測(cè)血糖、血壓、電解質(zhì)等。2.4  GC使用原則GC是由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體類激素，對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)、代謝以及免疫功能等方面起著重要調(diào)節(jié)作用，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗休克、免疫調(diào)節(jié)等功能。通常認(rèn)為，GC通過(guò)經(jīng)典的基因組效應(yīng)（轉(zhuǎn)錄機(jī)制）發(fā)揮作用，即脂溶性GC可以自由或經(jīng)轉(zhuǎn)

9、運(yùn)蛋白透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體構(gòu)象改變，與熱休克蛋白90（HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侶解離。解離后的分子伴侶與靶基因特異序列激素反應(yīng)原件（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件（nGRE）相結(jié)合，影響細(xì)胞核的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，上調(diào)免疫蛋白的合成，下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放，從而完成抗炎、免疫調(diào)節(jié)。因基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成需要一定的時(shí)間，因此經(jīng)典的基因組效應(yīng)需要數(shù)小時(shí)或數(shù)天產(chǎn)生顯著臨床作用。  臨床上irAE治療很大程度上依賴于早期使用GC，目前國(guó)內(nèi)外各大指南對(duì)于GC劑量及療程意見(jiàn)大致相同，個(gè)別存在細(xì)節(jié)差異，具體可

10、參考表7。總體而言，對(duì)于1級(jí)irAE不推薦應(yīng)用GC或免疫調(diào)節(jié)劑，無(wú)需暫停ICIs；對(duì)于2級(jí)irAE需暫停ICIs，建議局部或全身中等量中GC（0.5mg/kg/d-1mg/kg/d）；3級(jí)-4級(jí)irAE需永久停用ICIs，建議全身大劑量乃至沖擊劑量中效GC，可在GC應(yīng)用后3d-5d內(nèi)根據(jù)癥狀加用免疫調(diào)節(jié)劑或其他治療手段。2.5  靜注免疫球蛋白（IVIG）IVIG通過(guò)抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生、抑制補(bǔ)體產(chǎn)生、抑制Fc受體、下調(diào)致病性細(xì)胞因子和黏附分子、抑制T細(xì)胞功能等多種機(jī)制，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用，被廣泛用于各種重癥irAE的治療，包括格林巴利綜合征、重癥肌無(wú)力、大皰性皮疹、SJS/TEN

11、、DRESS、血小板減少等抗體介導(dǎo)或伴炎癥反應(yīng)的irAE。  IVIG是一種相對(duì)安全的治療藥物，副作用發(fā)生率為1%，常見(jiàn)副作用包括頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、胸悶、低血壓、高血壓及皮疹。2.6  其他治療藥物/方法2.6.1  腫瘤壞死因子（TNF-）抑制劑2.6.2  白細(xì)胞介素6受體（IL-6R）抑制劑2.6.3  抗CD20單抗2.6.4  霉酚酸酯（MMF）2.6.5  環(huán)孢素A（CsA）2.6.6  血漿置換目前irAE治療中涉及的還包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、

12、柳氮磺胺吡啶、來(lái)氟米特、艾曲波帕等藥物，但多為個(gè)案報(bào)道，尚未形成共識(shí)或診療意見(jiàn)，臨床治療過(guò)程中對(duì)于部分難治性irAE經(jīng)多學(xué)科討論后給予個(gè)體化治療。3  irAE監(jiān)測(cè)3.1  ICIs治療中監(jiān)測(cè)3.2  ICIs治療后監(jiān)測(cè)3.3  GC及免疫調(diào)節(jié)劑治療后監(jiān)測(cè)4  危重及難治性irAE的管理盡管輕度irAE（1級(jí)-2級(jí)）和大部分3級(jí)-4級(jí)的irAE經(jīng)過(guò)早期GC的治療后可控制良好，但仍有一小部分irAE臨床表現(xiàn)嚴(yán)重或不能通過(guò)類固醇有效控制，屬于危重或難治類型，患者后續(xù)可能因irAE未控制、類固醇使用繼發(fā)的不良反應(yīng)或原發(fā)腫瘤進(jìn)展等原因危及生命。4.1

13、 免疫相關(guān)性肺炎臨床上需重點(diǎn)關(guān)注，早期識(shí)別，給與及時(shí)干預(yù)。對(duì)于3級(jí)及以上肺炎，推薦收入重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）治療，行支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗以評(píng)價(jià)肺部情況，對(duì)于不典型病變可考慮進(jìn)行活檢。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素，予以大劑量靜脈類固醇激素治療如（甲基）潑尼松龍1 mg/kg/d-4mg/kg/d或等效藥物，根據(jù)患者癥狀及影像改善情況，逐步減量?；颊邔?duì)激素治療可能不敏感，建議對(duì)皮質(zhì)類固醇治療2d無(wú)好轉(zhuǎn)的患者加用免疫抑制劑治療，可選擇英夫利西單抗、霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺。指南均建議GC減量應(yīng)該非常緩慢謹(jǐn)慎，4周-8周逐漸減停。建議可靜脈注射免疫球蛋白，建議ICU的支持，支氣管鏡檢查指導(dǎo)治療

14、應(yīng)該成為常規(guī)，可以糾正經(jīng)驗(yàn)治療的偏差。4.2  免疫相關(guān)性心臟毒性治療前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)心血管相關(guān)基線檢查（表4），發(fā)生嚴(yán)重心臟毒性需立即請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診，完善心電圖檢查、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標(biāo)志物（紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等）、甲狀腺功能，并動(dòng)態(tài)觀察心電圖、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）的變化，完成心臟彩超和（或）心肌增強(qiáng)MRI檢查。如明確有心肌損害，應(yīng)給予患者持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，停用ICIs。如考慮為重癥心肌炎，應(yīng)立即給予甲基潑尼松龍沖擊，1g/d，持續(xù)3d-5d，NCCN/美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）/CSCO指南均推薦治療至心功能恢復(fù)基線后，在4周-6周內(nèi)逐漸減量。激素治療24h無(wú)改善時(shí)考慮加用免疫球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、IL-6R抑制劑、英夫利昔單抗（但應(yīng)注意的是，英夫利昔單抗與心力衰竭有關(guān)，對(duì)中-重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗）等。4.3  免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性及其基本的處理原則包括：格蘭巴雷綜合癥（GBS）：重癥肌無(wú)力：無(wú)菌性腦膜炎：橫斷性脊髓炎：4.4  免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)在真實(shí)世界中，銀屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和難治性，因此鼓勵(lì)患者一出現(xiàn)癥