內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患-- 生理學(xué)

1、內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患- 生理學(xué)    內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)是指血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的對(duì)心肌收縮力、心率、血管張力等有影響的物質(zhì)，包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素(Ang)、緩激肽、前列環(huán)素(PGI2)、腺苷等。由于這些物質(zhì)大多數(shù)在局部發(fā)揮作用，所以尤以心臟分泌的心血管活性物質(zhì)更為重要。心臟冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞均能分泌心血管活性物質(zhì)。目前已知內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)對(duì)心血管系統(tǒng)功能具有重要調(diào)節(jié)作用，并參與多種心血管疾病的病理生理過(guò)程。本文對(duì)內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)的作用及其與各種心血管疾患的關(guān)系等做一綜述。1一氧化氮

2、(NO)1.1來(lái)源NO來(lái)源于血管內(nèi)皮上L-精氨酸的氨基端，在一氧化氮合成酶(NOS)作用下被合成。目前已知有3種一氧化氮合成酶的亞型1。第一種亞型稱為組成型一氧化氮合成酶(cNOS)，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，它發(fā)揮作用需鈣離子、鈣調(diào)素、還原型谷胱甘肽(NADPH)等作為輔因子。第二種亞型稱為可誘發(fā)型(iNOS)，主要存在于激活的巨噬細(xì)胞中，其發(fā)揮作用不需鈣離子和鈣調(diào)素的參與。第三種亞型主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。許多生理和化學(xué)因素可刺激NO的合成。血流周期性變化使血管內(nèi)皮上承受的剪切力，是促使NO合成和釋放的最重要因素。此外，乙酰膽堿、緩激肽、組胺、P物質(zhì)、三磷酸腺苷、去甲腎上腺素、中度缺氧

3、等均可使NO釋放增加。N-甲基精氨酸通過(guò)對(duì)NOS的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使NO合成減少。各種氧自由基可迅速清除NO。NO半衰期很短，只有幾秒至幾十秒。NO從內(nèi)皮釋放后迅速在細(xì)胞外液中彌散，并與血管平滑肌上受體結(jié)合，使鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活，環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)含量增加，從而發(fā)揮其生理活性。1.2對(duì)心血管系統(tǒng)影響cGMP通過(guò)激活蛋白酶，使多種蛋白磷酸化，從而引起舒血管效應(yīng)。cGMP能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流和肌漿網(wǎng)攝取Ca2+增加，并能減少三磷酸肌醇產(chǎn)生，使Ca2+內(nèi)流減少。這些均使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，引起血管舒張。NO可使傳導(dǎo)血管、阻力血管、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，使心臟前后負(fù)荷減少，冠脈灌注增加。近年來(lái)有關(guān)NO對(duì)

4、心肌收縮力的影響研究較多。NO作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游離乳頭肌后使心肌收縮力略為下降，心肌等容松弛提早。其他物質(zhì)如受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑主要影響早期收縮功能，而NO主要影響晚期收縮功能2。在整體心臟中，如保持前負(fù)荷、后負(fù)荷和心率不變，NO可使左室松弛提早和加快，但對(duì)左室dp/dt峰值影響不大3。NO對(duì)左室松弛的作用與冠脈流量變化無(wú)關(guān)。NO對(duì)心肌松弛影響的作用機(jī)制，是由于心肌對(duì)Ca2+反應(yīng)性下降4，而非鈣離子內(nèi)流的變化。臨床研究也表明冠脈內(nèi)灌注NO后，使左室收縮壓峰值下降，左室松弛提早發(fā)生，左室舒張末期壓下降，但左室dp/dt無(wú)明顯變化，左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、每搏量無(wú)明顯下降5，6。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明NO

5、可降低心肌對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性2。NO尚可減慢心率，具有一定的負(fù)性頻率作用。NO使心臟前負(fù)荷下降，根據(jù)Frank-Starling定律也可使心肌收縮力減弱?？傊?，NO有輕度的負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用。NO的主要作用是使心肌松弛提早和加快，改善左室的順應(yīng)性，改善左室的舒張功能。NO對(duì)左室舒張功能的改善不僅可改善舒張期左室充盈，而且可通過(guò)延長(zhǎng)左室舒張期和降低舒張期心肌張力，增加冠狀動(dòng)脈的灌注。此外，NO對(duì)血小板粘附和聚集均有明顯抑制作用，其機(jī)制可能與其增加血小板上cGMP含量，使Ca2+內(nèi)流減少，從而抑制蛋白激酶C中磷脂酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集有關(guān)。NO尚有細(xì)胞保護(hù)作用，可使心肌梗死時(shí)

6、梗死范圍縮小。NO尚有抗血管平滑肌增殖作用，對(duì)于防止動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，具有十分重要的意義。1.3NO與心血管疾患血管內(nèi)皮的完整和內(nèi)皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。NO與心肌缺血關(guān)系密切。冠狀動(dòng)脈內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在可使內(nèi)皮功能減退，NO分泌減少，使心肌耗氧增加，供氧減少，加重心肌缺血。這時(shí)需靜脈輸注硝酸酯類藥物以提供外源性的NO。心力衰竭時(shí)NO合成減少，降解加快，可使心臟前后負(fù)荷增加，左室舒張功能受影響，使心力衰竭更為加重。經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄，也與冠脈局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞被破壞，NO分泌減少，NO的抗血管平滑肌增殖作用減弱有關(guān)。2內(nèi)皮素-1(ET-1)2.1來(lái)

7、源ET是前內(nèi)皮素原第5374位肽鏈的片斷。前內(nèi)皮素原在血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)合成，經(jīng)特異性內(nèi)肽酶作用后成為含38個(gè)氨基酸的內(nèi)皮素前體，稱為大內(nèi)皮素。后者在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)楹?1個(gè)氨基酸的內(nèi)皮素。人類的內(nèi)皮素有3個(gè)異構(gòu)體，分別稱為ET-1、ET-2、ET-37。由于ET-1分泌最多，因此其作用最為重要。人類體內(nèi)至少存在3種ET受體，分別稱之為ETA、ETB、ETC。ET-1主要與ETA結(jié)合，引起強(qiáng)烈的縮血管作用。在正常生理情況下，血管內(nèi)皮釋放ET-1較少。腎上腺素、Ang、血管加壓素、凝血酶等可促ET-1合成增加，而PGI2、NO可使ET-1合成減少。ET主要由肺和腎臟清除和降解。2.2對(duì)

8、心血管系統(tǒng)影響ET-1是迄今為止所知的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可使小動(dòng)脈、小靜脈均收縮，總外周血管阻力增加，心臟前后負(fù)荷均增加。ET-1具有明顯的正性肌力作用，可使心肌收縮力增強(qiáng)。其作用起效慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。ET-1的正性肌力作用機(jī)制，與增加胞漿內(nèi)Ca2+濃度和增加心肌細(xì)胞對(duì)Ca2+的敏感性均有關(guān)。與NO相反，ET-1可顯著延遲心肌細(xì)胞松弛。2.3ET-1與心血管疾患ET-1參與多種心血管疾患的發(fā)病。ET的縮血管作用是引起高血壓病理過(guò)程進(jìn)展的一個(gè)重要因素。ET-1尚有促進(jìn)有絲分裂作用，可使血管平滑肌增生8，血管彈性降低，加速高血壓引起的靶器官損傷。冠脈內(nèi)ET-1生成過(guò)多是引起冠脈收縮、冠脈流量減少和臨

9、床心肌缺血癥狀的最重要原因。ET含量越高，急性心梗和不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后愈差9。給予對(duì)抗ET-1的藥物或ET-1單克隆抗體可縮小心肌梗死范圍10。ET-1尚可增加急性心梗后再灌注性損傷11。變異性心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈痙攣引起，其病理生理機(jī)制與ET-1分泌過(guò)多有關(guān)。ET與心力衰竭的病理生理關(guān)系密切。心力衰竭時(shí)ET-1產(chǎn)生增加，消除減慢。ET-1可升高血壓、增加心臟后負(fù)荷，增加總外周血管阻力和冠脈阻力，減少心輸出量。ET-1尚可減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，增加水鈉潴留，增加血漿腎素和醛固酮含量12。ET-1尚與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、雷諾綜合征、偏頭痛等的發(fā)病過(guò)程有關(guān)。3血管緊張素(Ang)3.1來(lái)源目

10、前已知除外周循環(huán)系統(tǒng)中含有腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)外，心臟本身也含有自己的RAS。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，心臟內(nèi)含有產(chǎn)生Ang所需的全部物質(zhì)。ACE通過(guò)作用于血管緊張素后在心臟內(nèi)產(chǎn)生Ang。3.2心血管系統(tǒng)影響心肌局部產(chǎn)生的Ang具有明顯的正性肌力作用，使心肌收縮力增加。Ang還可使心臟對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性增加。Ang可使心肌松弛延遲，心臟舒張功能受到影響。Ang可使冠狀動(dòng)脈收縮、冠脈流量減少。Ang尚有促進(jìn)水鈉潴留、增加心臟前后負(fù)荷的作用。3.3Ang與心血管疾患由于Ang具有增加心肌氧耗和減少心肌氧供作用，心臟產(chǎn)生的Ang可加重心肌缺血。Ang產(chǎn)生過(guò)多的

11、是急性心肌梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ang雖有正性肌力作用，但可通過(guò)減少冠狀動(dòng)脈血液灌注使心肌收縮力受到影響，其總的效應(yīng)是使心力衰竭加重。Ang尚可刺激各種生長(zhǎng)因子分泌增加，是引起心肌肥厚和PTCA后再狹窄的原因之一。長(zhǎng)期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可改善心肌缺血，延遲心力衰竭發(fā)生發(fā)展，抑制左心室肥厚和急性心肌梗死后左室重構(gòu)，尚可改善左心室舒張功能，增加心臟舒張期順應(yīng)性13。4緩激肽4.1來(lái)源血管內(nèi)皮可產(chǎn)生緩激肽。緩激肽在ACE作用下降解失活。當(dāng)使用ACEI后可使緩激肽作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。4.2對(duì)心血管系統(tǒng)影響緩激肽具有直接擴(kuò)血管作用，并可使血管內(nèi)皮釋放NO、PGI2、ATP等增加14，

12、以及抗心肌肥厚、保護(hù)心肌細(xì)胞15和抗心律失常等作用16。給予ACEI和外源性緩激肽原可產(chǎn)生相同的效果，提示ACEI的部分作用是通過(guò)延遲緩激肽失活而產(chǎn)生的17。5前列環(huán)素(PGI2)目前已知環(huán)氧化酶作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂上的花生四烯酸后主要產(chǎn)生PGI2，而作用于血小板膜磷脂上的花生四烯酸后主要產(chǎn)生TXA2。PGI2和TXA2作用恰恰相反。PGI2具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集作用，而TXA2具有收縮血管和促進(jìn)血小板聚集作用。血管內(nèi)皮產(chǎn)生的PGI2是保證血管通暢的重要因素。局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞受損使PGI2產(chǎn)生減少，可使血管收縮、血小板聚集，再一次表明血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性是維持血管通暢的必要條件。缺氧時(shí)心內(nèi)膜

13、內(nèi)皮細(xì)胞比冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的PGI218，具有一定代償作用。TXA2/PGI2比例增加是引起心肌缺血加重或誘發(fā)心肌梗死的原因之一，而應(yīng)用阿司匹林使TXA2/PGI2下降，對(duì)預(yù)防心肌梗死有利。6腺苷內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)降解ADP、ATP產(chǎn)生腺苷。腺苷對(duì)心室肌、心房肌均有負(fù)性肌力作用。腺苷對(duì)心室肌的負(fù)性肌力作用機(jī)制是通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP產(chǎn)生減少2。腺苷尚可降低心肌對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性。腺苷對(duì)心房肌的負(fù)性肌力作用機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)TP依賴的鉀通道。腺苷具有明確的擴(kuò)血管作用，是引起冠脈流量自動(dòng)調(diào)節(jié)的重要因素。當(dāng)局部ATP產(chǎn)生減少，ATP降解為腺苷增加時(shí)，冠脈擴(kuò)張，使局部血流量增加。臨

14、床上常應(yīng)用腺苷引起的冠脈竊流現(xiàn)象作藥物激發(fā)試驗(yàn)。最近研究表明腺苷在心肌缺血預(yù)適應(yīng)中發(fā)揮重要作用2。腺苷尚有抑制竇性節(jié)律和抑制房室結(jié)作用。靜脈快速注射ATP終止室上性心動(dòng)過(guò)速即是利用腺苷對(duì)房室結(jié)的抑制作用。綜上所述，內(nèi)皮細(xì)胞(特別是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜細(xì)胞)可分泌多種心血管活性物質(zhì)。這些物質(zhì)分泌異常時(shí)，通過(guò)改變心肌收縮力、心率、心肌前后負(fù)荷、冠脈灌注這五個(gè)因素對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，在多種心血管疾病(如心肌缺血、高血壓、心力衰竭、左室肥厚、左室重構(gòu)、PTCA后再狹窄)的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。這些心血管活性物質(zhì)之間存在著復(fù)雜的相互作用和相互影響。通過(guò)外源性給予硝酸酯類、ACEI、阿司匹林、

15、三磷酸腺苷等改變上述心血管活性物質(zhì)的影響，已在各種心血管疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行研究，必定可為發(fā)掘更多的心血管治療藥物做出貢獻(xiàn)。(徐濟(jì)民審校)作者單位：200011上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院參考文獻(xiàn)1Dinerman JL,Lowenstein CJ,Snyder SH.Molecular mechanism of nitric oxide regulation.Circ Res,1993,73(2):2172Shah AM,Grocott-Mason RM,Pepper CB,et al.The cardiac endothelium:cardioactive

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