靶向給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展VIP

1、.中南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系中南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系Department of Pharmaceutics, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Science of Central School of Pharmaceutical Science of Central South University South University .2內(nèi)容提要內(nèi)容提要l概述概述l類別類別l靶向性質(zhì)量評(píng)價(jià)靶向性質(zhì)量評(píng)價(jià)l靶向性原理靶向性原理l典型的靶向制劑典型的靶向制劑.3一、概述一、概述 藥物藥物 特定靶向區(qū)域特定靶向區(qū)域 選擇性定位濃集

2、：提高藥效選擇性定位濃集：提高藥效/降低毒副作用降低毒副作用 要求：定向、定量、定時(shí)要求：定向、定量、定時(shí) 選擇性濃集定位于選擇性濃集定位于靶器官靶器官靶組織靶組織靶細(xì)胞靶細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)載載 體體局部或全身局部或全身 血液循環(huán)血液循環(huán).4 特點(diǎn)特點(diǎn) 定位濃集，高效、低毒定位濃集，高效、低毒 控制釋藥，血濃恒定控制釋藥，血濃恒定 順應(yīng)性提高順應(yīng)性提高 理想的靶向制劑應(yīng)具備的理想的靶向制劑應(yīng)具備的三大要素三大要素： 定位濃集、控制釋藥、無(wú)毒可生物降解定位濃集、控制釋藥、無(wú)毒可生物降解 .5靶向給藥載體類型：靶向給藥載體類型： （1 1）脂質(zhì)體）脂質(zhì)體 (liposomes) (liposomes

3、) （2 2）乳劑）乳劑 (emulsion) (emulsion) （3 3）微球）微球 (microspheres) (microspheres) （4 4）微囊）微囊 (microcapsules) (microcapsules) ( 5 ) ( 5 ) 納米粒納米粒 (nanoparticles)(nanoparticles) .6 靶向制劑靶向制劑 研究應(yīng)用：研究應(yīng)用： 細(xì)胞毒素藥物細(xì)胞毒素藥物 藥物穩(wěn)定性低，溶解度小藥物穩(wěn)定性低，溶解度小 低吸收或生物不穩(wěn)定性藥物低吸收或生物不穩(wěn)定性藥物 t1/2 短，分布面廣，缺乏特異性短，分布面廣，缺乏特異性 治療指數(shù)低和生理屏障等治療指數(shù)低和

4、生理屏障等.7l首先由首先由Ehrlich P在在1906年提出；年提出；l隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料科學(xué)的隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料科學(xué)的發(fā)展發(fā)展 -細(xì)胞水平、分子水平上了解藥物的作用細(xì)胞水平、分子水平上了解藥物的作用l20世紀(jì)世紀(jì)70年代末年代末80年代初年代初,開(kāi)始比較全面研究開(kāi)始比較全面研究TDDS -制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以及藥效與毒理及藥效與毒理1993年：、創(chuàng)辦靶向制劑專業(yè)期刊年：、創(chuàng)辦靶向制劑專業(yè)期刊 “Journal of Drug Targeting” -促進(jìn)了靶向制劑的深入研究促進(jìn)了靶向制劑的深入研究.8 研究進(jìn)展研

5、究進(jìn)展 近三十年來(lái)，靶向制劑已成為醫(yī)藥領(lǐng)域近三十年來(lái)，靶向制劑已成為醫(yī)藥領(lǐng)域 研究熱點(diǎn)：研究熱點(diǎn)： 已有產(chǎn)品在臨床研究和應(yīng)用；已有產(chǎn)品在臨床研究和應(yīng)用； 國(guó)外已有數(shù)家專門(mén)從事國(guó)外已有數(shù)家專門(mén)從事TDDS研究公司；研究公司； 擁有專利產(chǎn)品；擁有專利產(chǎn)品； 我國(guó)已首創(chuàng)了中藥脂質(zhì)體；我國(guó)已首創(chuàng)了中藥脂質(zhì)體； 在各種類型靶向制劑方面做了大量的在各種類型靶向制劑方面做了大量的 研究工作研究工作 .9l靶向制劑最初的含義是指狹義的抗癌制劑，靶向制劑最初的含義是指狹義的抗癌制劑，但是隨著對(duì)于靶向制劑研究的不斷深入，但是隨著對(duì)于靶向制劑研究的不斷深入，研究領(lǐng)域逐漸拓寬；研究領(lǐng)域逐漸拓寬；l目前從給藥方式、靶向

6、的動(dòng)力源和靶向制目前從給藥方式、靶向的動(dòng)力源和靶向制 劑的載體方式等方面都取得了突破性進(jìn)展；劑的載體方式等方面都取得了突破性進(jìn)展；l廣義的靶向制劑：廣義的靶向制劑： 包括所有具有靶向性的藥物制劑包括所有具有靶向性的藥物制劑.10(1) 載體的形態(tài)和類型載體的形態(tài)和類型: 可分為微球、納米粒、脂質(zhì)體、乳劑、可分為微球、納米粒、脂質(zhì)體、乳劑、單克隆抗體偶聯(lián)物等單克隆抗體偶聯(lián)物等(2) 靶向源動(dòng)力靶向源動(dòng)力: 主動(dòng)、被動(dòng)靶向制劑主動(dòng)、被動(dòng)靶向制劑 牽制靶向制劑牽制靶向制劑 前體靶向藥物前體靶向藥物 (3) 靶向性機(jī)理靶向性機(jī)理: 生物物理靶向制劑生物物理靶向制劑 生物化學(xué)靶向制劑生物化學(xué)靶向制劑 生

7、物免疫靶向制劑生物免疫靶向制劑 雙重、多重靶向制劑等雙重、多重靶向制劑等.11(4) 根據(jù)給藥途徑：根據(jù)給藥途徑： 口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、結(jié)腸給藥、眼部給藥等結(jié)腸給藥、眼部給藥等(5) 根據(jù)靶向部位：根據(jù)靶向部位： 肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、腫瘤肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、腫瘤組織靶向等組織靶向等.12 1. 相對(duì)攝取率：與普通制劑比較相對(duì)攝取率：與普通制劑比較 2. 靶向效率：與非靶器官比較靶向效率：與非靶器官比較 3. 峰濃度比：與普通制劑比較峰濃度比：與普通制劑比較 三、靶向性評(píng)價(jià)三、靶向性評(píng)價(jià)三個(gè)衡量參數(shù)：三個(gè)衡量參數(shù)：.13l相對(duì)攝取率相對(duì)攝取率r

8、 re e：某器官或組織對(duì)靶向藥物選擇性某器官或組織對(duì)靶向藥物選擇性lr re e=(AUC=(AUCi i)p)p(AUC(AUCi i) )S S AUCAUCi i：第：第i i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積 (AUC(AUCi i)p:)p: 藥物藥物靶向制劑靶向制劑曲線下面積曲線下面積 (AUC(AUCi i) )S S: : 藥物藥物普通制劑普通制劑曲線下面積曲線下面積 r re e大于大于1 1表示藥物制劑在該器官或組織中具有表示藥物制劑在該器官或組織中具有 靶向性，靶向性，r re e越大靶向效果越好；越大靶向效果越好； 小于或等于小于或等于1 1時(shí)表

9、示藥物制劑無(wú)靶向性；時(shí)表示藥物制劑無(wú)靶向性； .14l靶向效率：靶向效率：表示藥物制劑對(duì)靶器官的選擇表示藥物制劑對(duì)靶器官的選擇性性l t te e=(AUC)=(AUC)靶靶(AUC)(AUC)非靶非靶 (AUC)(AUC)靶靶：表示靶器官：表示靶器官/ /組織藥時(shí)曲線下面積組織藥時(shí)曲線下面積 (AUC)(AUC)非靶：非靶：非靶器官非靶器官/ /組織的藥時(shí)曲線下面積組織的藥時(shí)曲線下面積 t te e值大于值大于1 1表示藥物制劑對(duì)靶器官比非靶器表示藥物制劑對(duì)靶器官比非靶器官更具有選擇性；官更具有選擇性； t te e值越大，選擇性越強(qiáng)；值越大，選擇性越強(qiáng)； .15l 峰濃度比峰濃度比Ce:

10、Ce: 與普通制劑比較與普通制劑比較l C Ce e=(C=(Cmaxmax)p)p(C(Cmaxmax) )S S C Cmaxmax為峰濃度為峰濃度 CeCe值表明藥物制劑改變藥物分布的效果：值表明藥物制劑改變藥物分布的效果： CeCe值越大，表明改變藥物分布的效果越明顯值越大，表明改變藥物分布的效果越明顯 .164.1 4.1 被動(dòng)靶向（被動(dòng)靶向（Passive targetingPassive targeting）4.2 4.2 主動(dòng)靶向（主動(dòng)靶向（Active targetingActive targeting）4.3 4.3 牽制靶向牽制靶向 (Diversional target

11、ing(Diversional targeting）4.4 4.4 物理化學(xué)靶向物理化學(xué)靶向 （Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting） .17 4.1 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向(passivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation） 即自然靶向：藥物被載體通過(guò)正常生即自然靶向：藥物被載體通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官 一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向性能一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向性能 微粒給藥系統(tǒng)被動(dòng)靶向機(jī)制微粒給藥系統(tǒng)被動(dòng)靶向機(jī)制: 體內(nèi)

12、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES) 中吞噬細(xì)胞中吞噬細(xì)胞,將將一定大小的微粒一定大小的微粒作為異物而攝取作為異物而攝取,較大較大的微粒的微粒由于不能濾過(guò)毛細(xì)血管床由于不能濾過(guò)毛細(xì)血管床,而被而被機(jī)機(jī)械截留械截留于某些部位。于某些部位。 .18根據(jù)微粒大小自然分布：根據(jù)微粒大小自然分布： 粒徑：粒徑：7um 肺毛細(xì)血管機(jī)械截留肺毛細(xì)血管機(jī)械截留 7um 肝脾中單核巨噬細(xì)胞攝取肝脾中單核巨噬細(xì)胞攝取 100-200nm100-200nm微粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬微粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞細(xì)胞攝取攝取到達(dá)肝枯否細(xì)胞到達(dá)肝枯否細(xì)胞(Kupffer cel1)(Kupffer cel1)溶酶溶酶體中；體

13、中； 5050100nm100nm微粒進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中微粒進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中 50nm 透過(guò)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞透過(guò)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞/ /通過(guò)淋通過(guò)淋 巴傳遞到脾和骨髓中巴傳遞到脾和骨髓中 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向 (passivetargeting preparation(passivetargeting preparation）.19v網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) (Reticuloendothelialsystem RES) 單核單核- -巨噬細(xì)胞對(duì)微粒的巨噬細(xì)胞對(duì)微粒的吞噬吞噬作用作用決定于決定于 1.血漿中的某些特定蛋白血漿中的某些特定蛋白 -即調(diào)理素即調(diào)理素(opsonins) 2. 巨噬細(xì)胞上的有關(guān)受體巨

14、噬細(xì)胞上的有關(guān)受體 微粒通過(guò)吸附調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞的微粒通過(guò)吸附調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞的表面，然后內(nèi)在的生化作用表面，然后內(nèi)在的生化作用( (內(nèi)吞、融合內(nèi)吞、融合) )被被巨噬細(xì)胞攝取巨噬細(xì)胞攝取 .20調(diào)理素調(diào)理素(opsonins)(opsonins)包括：包括： 免疫球蛋白的多個(gè)亞級(jí)免疫球蛋白的多個(gè)亞級(jí)(人體中的人體中的Ig1和和Ig3) 補(bǔ)體系統(tǒng)的一些組成補(bǔ)體系統(tǒng)的一些組成(3,3,1)、 纖維結(jié)合素纖維結(jié)合素(fibronectin)等等調(diào)理素調(diào)理素(opsonins)(opsonins)的作用的作用 附著于疏水性納米粒表面附著于疏水性納米粒表面 調(diào)理素作為調(diào)理素作為配體配體可與

15、巨噬細(xì)胞膜表面的可與巨噬細(xì)胞膜表面的受受體體相互作用相互作用,在吞噬細(xì)胞底物和吞噬細(xì)胞間形在吞噬細(xì)胞底物和吞噬細(xì)胞間形成橋梁成橋梁,促使納米粒的內(nèi)化促使納米粒的內(nèi)化.21靶向性影響因素靶向性影響因素-微粒粒徑微粒粒徑/ /表面性質(zhì)表面性質(zhì) 微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定吸附哪種微粒的粒徑及其表面性質(zhì)決定吸附哪種調(diào)理素及其吸附程度，同時(shí)決定了吞噬的調(diào)理素及其吸附程度，同時(shí)決定了吞噬的途徑和機(jī)制，途徑和機(jī)制，如：如：用戊二醛處理過(guò)的紅細(xì)胞容易受用戊二醛處理過(guò)的紅細(xì)胞容易受IgGIgG的調(diào)理，的調(diào)理，從而通過(guò)從而通過(guò)FcFc受體被迅速吞噬；受體被迅速吞噬；用用n-n-乙基順丁烯二酰亞胺處理過(guò)的紅細(xì)胞則受

16、乙基順丁烯二酰亞胺處理過(guò)的紅細(xì)胞則受Cb3Cb3因子因子調(diào)理，以最少的膜受體接觸被吞噬；調(diào)理，以最少的膜受體接觸被吞噬； .22l親水表面的微粒：親水表面的微粒：不易受調(diào)理也就較少被吞不易受調(diào)理也就較少被吞噬而易濃集于其它部位；噬而易濃集于其它部位；l疏水性表面微粒：疏水性表面微粒：則易被巨噬細(xì)胞吞噬而靶則易被巨噬細(xì)胞吞噬而靶向于肝部；向于肝部；帶負(fù)電荷微粒帶負(fù)電荷微粒: zeta電位絕對(duì)值越大，易為電位絕對(duì)值越大，易為 肝肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留而積集于肝；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留而積集于肝；帶正電荷微粒帶正電荷微粒: 則易被則易被肺部肺部的毛細(xì)血管截留的毛細(xì)血管截留 而靶向于肺部；而靶向于肺部； .23

17、被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向 (passivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation） -微粒粒徑微粒粒徑 -表面性質(zhì)表面性質(zhì).244.2 4.2 主動(dòng)靶向主動(dòng)靶向 （Active targeting preparationActive targeting preparation） 通過(guò)改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特通過(guò)改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定靶部位。也即避免巨噬細(xì)胞攝取，防止在肝定靶部位。也即避免巨噬細(xì)胞攝取，防止在肝內(nèi)濃集。主要方法包括：內(nèi)濃集。主要方法包括：載體修飾：載體修飾： PEG覆被、覆被、抗體抗體/受體介導(dǎo)受體介導(dǎo)前體藥物

18、：特定靶區(qū)激活前體藥物：特定靶區(qū)激活藥物大分子復(fù)合物藥物大分子復(fù)合物.25 4.2.1修飾的載體：修飾的載體： 用用PEGPEG等親水性材料修飾等親水性材料修飾： 在普通納米粒表面通過(guò)物理吸附或共價(jià)在普通納米粒表面通過(guò)物理吸附或共價(jià)結(jié)合一層或多層親水性聚合物結(jié)合一層或多層親水性聚合物, 可避開(kāi)巨可避開(kāi)巨噬細(xì)胞吞噬噬細(xì)胞吞噬,延長(zhǎng)在血液中循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)在血液中循環(huán)時(shí)間 -降低吞噬，延長(zhǎng)滯留時(shí)間降低吞噬，延長(zhǎng)滯留時(shí)間, ,靶向其靶向其他組織器官他組織器官如：微粒表面用如：微粒表面用poloxamer338poloxamer338修飾，炎修飾，炎癥部位藥物濃度可顯著提高癥部位藥物濃度可顯著提高 .26

19、避開(kāi)巨噬細(xì)胞吞噬避開(kāi)巨噬細(xì)胞吞噬 - “隱形隱形”納米粒（納米粒（stealthnanoparticles） - “長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)循環(huán)”納米粒納米粒 (long circulatingNP) - “空間穩(wěn)定空間穩(wěn)定”納米粒納米粒 (stericallystablizedNP)隱形隱形(stealth)：是指納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后是指納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后, ,可可以避開(kāi)肝臟等系統(tǒng)的攝取以避開(kāi)肝臟等系統(tǒng)的攝取, ,而轉(zhuǎn)運(yùn)到而轉(zhuǎn)運(yùn)到體體循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間存在循環(huán)中長(zhǎng)時(shí)間存在或或轉(zhuǎn)運(yùn)至其它組織或器官轉(zhuǎn)運(yùn)至其它組織或器官 .27隱形化的關(guān)鍵：隱形化的關(guān)鍵： 在于如何使巨噬細(xì)胞將納米粒誤認(rèn)在于如何使巨噬細(xì)胞將納米粒誤認(rèn)

20、為是自體物質(zhì)為是自體物質(zhì)隱形的啟發(fā)：隱形的啟發(fā)： 最早來(lái)源于仿生學(xué)最早來(lái)源于仿生學(xué): : 囊性纖維化病囊性纖維化病人體內(nèi)分離得到的綠膿桿菌人體內(nèi)分離得到的綠膿桿菌, ,外覆被一外覆被一層糖醛酸多糖物質(zhì)層糖醛酸多糖物質(zhì), ,可干擾吞噬過(guò)程可干擾吞噬過(guò)程, ,使使菌體免于被吞噬與消滅菌體免于被吞噬與消滅, ,其中親水性衣其中親水性衣膜起到關(guān)鍵作用膜起到關(guān)鍵作用.28隱形：隱形：在普通納米粒表面通過(guò)在普通納米粒表面通過(guò)物理吸物理吸附附或或共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合親水性聚合物親水性聚合物, ,形成一層形成一層或多層保護(hù)性的親水衣膜或多層保護(hù)性的親水衣膜, ,可阻礙調(diào)理可阻礙調(diào)理作用作用, ,制成隱形納米粒制成

21、隱形納米粒影響隱形的因素影響隱形的因素-高分子鏈的鏈長(zhǎng)與密度高分子鏈的鏈長(zhǎng)與密度 由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除, 所以所以高分子鏈的鏈長(zhǎng)和鏈密度并非越大越好高分子鏈的鏈長(zhǎng)和鏈密度并非越大越好,達(dá)到一定達(dá)到一定程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯.29具隱形作用的聚合物：具隱形作用的聚合物： 最重要的性質(zhì)是親水性和柔韌性最重要的性質(zhì)是親水性和柔韌性 親水性強(qiáng)親水性強(qiáng), 氫鍵結(jié)合大量水分子；氫鍵結(jié)合大量水分子； 有柔韌性有柔韌性,高分子鏈可以自由擺動(dòng)高分子鏈可以自由擺動(dòng), 形成類形成類 似于電似于電 子云的子云的“保護(hù)云保護(hù)云

22、”(protective cloud) “保護(hù)云保護(hù)云”的密度越大的密度越大,立體保護(hù)作用越強(qiáng)立體保護(hù)作用越強(qiáng), 能更好地阻止調(diào)理素對(duì)納米粒表面的調(diào)理能更好地阻止調(diào)理素對(duì)納米粒表面的調(diào)理 作用作用.30同時(shí)滿足親水性同時(shí)滿足親水性/柔韌性要求的聚合物柔韌性要求的聚合物: 聚聚 乙二醇乙二醇(PEG)、poloxamer、 poloxamine 、聚山梨酯、聚山梨酯80(Tween80)等等 其中其中PEGPEG免疫原性和抗原性極低免疫原性和抗原性極低, ,且且通過(guò)通過(guò)FDAFDA認(rèn)可作為人體內(nèi)使用的聚合物認(rèn)可作為人體內(nèi)使用的聚合物, ,被廣泛研究和使用被廣泛研究和使用例：阿霉素脂質(zhì)體例：阿霉素

23、脂質(zhì)體- -長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體.31 結(jié)合細(xì)胞特異性配體結(jié)合細(xì)胞特異性配體 某些細(xì)胞表面有某些細(xì)胞表面有特異受體特異受體，可將對(duì)受，可將對(duì)受體有強(qiáng)親和力體有強(qiáng)親和力特異性配體特異性配體與微粒表面結(jié)與微粒表面結(jié)合，使微粒導(dǎo)向特定細(xì)胞，從而改變微合，使微粒導(dǎo)向特定細(xì)胞，從而改變微粒的分布；粒的分布； 這類配體包括：這類配體包括： -多糖、外源凝聚素、半抗原和抗體等多糖、外源凝聚素、半抗原和抗體等.32結(jié)合細(xì)胞特異性配體結(jié)合細(xì)胞特異性配體-受體結(jié)合靶向受體結(jié)合靶向l 糖與多糖修飾：糖與多糖修飾： 許多細(xì)胞許多細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞，如包括巨噬細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞細(xì)胞)表面的膜多糖或糖蛋白，在

24、細(xì)胞的相互作用表面的膜多糖或糖蛋白，在細(xì)胞的相互作用中起重要作用。應(yīng)用糖衍生物修飾載體，可中起重要作用。應(yīng)用糖衍生物修飾載體，可靶向白細(xì)胞、肺泡囊、肝細(xì)胞等靶部位：靶向白細(xì)胞、肺泡囊、肝細(xì)胞等靶部位：半乳糖殘基載體半乳糖殘基載體-肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取甘露糖殘基甘露糖殘基-K細(xì)胞所攝取細(xì)胞所攝取含膽固醇氨基甘露糖衍生物含膽固醇氨基甘露糖衍生物-肺中明顯蓄積肺中明顯蓄積 -多糖覆被載體，增加血液中穩(wěn)定性，避免吞噬多糖覆被載體，增加血液中穩(wěn)定性，避免吞噬.33l去唾液酸糖蛋白受體去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR):(ASGPR): 是一種跨膜糖蛋白是一種跨膜糖蛋白, ,它存在于哺乳動(dòng)物的它存在

25、于哺乳動(dòng)物的肝肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞實(shí)質(zhì)細(xì)胞上上. . 其主要功能是去除唾液酸糖蛋其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白白和凋亡細(xì)胞、清除脂蛋白. . 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), ASGPR, ASGPR能特異性地識(shí)別能特異性地識(shí)別N N- -乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖-可將一些外源功能性物質(zhì)經(jīng)過(guò)半乳糖等修可將一些外源功能性物質(zhì)經(jīng)過(guò)半乳糖等修飾后飾后, ,定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用定向地轉(zhuǎn)入到肝細(xì)胞中發(fā)揮作用. .q半乳糖苷半乳糖苷- -十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米十六酸拉米夫定酯固體脂質(zhì)納米粒粒: :其肝靶向效率比未修飾的高其肝靶向效率比未修飾的高3. 7倍倍.34

26、- -大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細(xì)胞和活性明顯高于正常細(xì)胞. q 葉酸葉酸- -葡萄糖葡萄糖載體系統(tǒng)：載體系統(tǒng)：淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)導(dǎo)向；導(dǎo)向；腫瘤細(xì)胞的放射性核素腫瘤細(xì)胞的放射性核素的載體的載體；q 葉酸葉酸：靶向腫瘤細(xì)胞的靶向腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤藥物的載體；抗腫瘤藥物的載體；.35lLDL是存在于哺乳動(dòng)物血漿中的脂蛋白是存在于哺乳動(dòng)物血漿中的脂蛋白- -LDL 受體活性及數(shù)量在一些癌細(xì)胞中受體活性及數(shù)量在一些癌細(xì)胞中高出正常細(xì)胞高出正常細(xì)胞20 倍以上倍以上l可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物靶向新載體靶向新

27、載體, 將藥物釋放到靶細(xì)胞將藥物釋放到靶細(xì)胞l特點(diǎn)：特點(diǎn)：LDL 是內(nèi)源性脂蛋白是內(nèi)源性脂蛋白, 可避免在體循環(huán)中被可避免在體循環(huán)中被迅速清除迅速清除可克服一般載體靶向性差、不良反應(yīng)大可克服一般載體靶向性差、不良反應(yīng)大-為藥物制劑提供一種嶄新的靶向載體為藥物制劑提供一種嶄新的靶向載體.36結(jié)合細(xì)胞特異性抗體結(jié)合細(xì)胞特異性抗體單克隆抗體免疫微粒單克隆抗體免疫微粒 結(jié)合單克隆抗體結(jié)合單克隆抗體(MCAb)后，可使微粒對(duì)細(xì)后，可使微粒對(duì)細(xì)胞表面的抗原決定簇有靶向作用胞表面的抗原決定簇有靶向作用：如用抗如用抗T淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞的MCAb共價(jià)結(jié)合到聚甲基丙烯酸共價(jià)結(jié)合到聚甲基丙烯酸酯納米球上，再與血單

28、核細(xì)胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與酯納米球上，再與血單核細(xì)胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與T淋巴淋巴細(xì)胞結(jié)合，所有對(duì)照組均為陰性細(xì)胞結(jié)合，所有對(duì)照組均為陰性甲氨蝶呤白蛋白微球偶聯(lián)抗淋巴母細(xì)胞白血病甲氨蝶呤白蛋白微球偶聯(lián)抗淋巴母細(xì)胞白血病MCAb后，在體外能與人白血病細(xì)胞選擇性結(jié)合并后，在體外能與人白血病細(xì)胞選擇性結(jié)合并抑制其生長(zhǎng)抑制其生長(zhǎng).37l將活性藥物衍生成藥理惰性物質(zhì)，在靶部將活性藥物衍生成藥理惰性物質(zhì)，在靶部位經(jīng)降解成活性母體藥物后發(fā)揮作用位經(jīng)降解成活性母體藥物后發(fā)揮作用l前藥再生成母體藥物的基本條件：前藥再生成母體藥物的基本條件：靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠量活性物質(zhì)量活性物質(zhì)前藥

29、能與藥物受體充分接近前藥能與藥物受體充分接近產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留.38l抗癌藥前體藥物：抗癌藥前體藥物： 癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含較高濃度的癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含較高濃度的磷酸酯磷酸酯酶和酰胺酶酶和酰胺酶 -可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥l腦部靶向前體藥物腦部靶向前體藥物 前體藥物前體藥物L(fēng)-多巴多巴進(jìn)入腦部紋狀體再生后起進(jìn)入腦部紋狀體再生后起治療作用；治療作用； 但進(jìn)入外周的前藥再生后則引起不良反但進(jìn)入外周的前藥再生后則引起不良反應(yīng)，可應(yīng)用抑制劑應(yīng)，可應(yīng)用抑制劑(如卡比多巴如卡比多巴)抑制其外周抑制其外周組織中的再生組織中的再生 .39

30、其它在特定靶部位釋藥：其它在特定靶部位釋藥：眼部釋藥眼部釋藥: 二叔戊酰腎上腺素二叔戊酰腎上腺素腎臟釋藥：腎臟釋藥：7-谷氨酰谷氨酰-L-多巴多巴結(jié)腸釋藥：結(jié)腸釋藥：-D葡萄糖苷地塞米松和氫化葡萄糖苷地塞米松和氫化潑尼松衍生物潑尼松衍生物對(duì)癌細(xì)胞釋藥的柔紅霉素、阿西維辛等對(duì)癌細(xì)胞釋藥的柔紅霉素、阿西維辛等.40l將藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形將藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成分子復(fù)合物，借助成分子復(fù)合物，借助EPR效應(yīng)聚集于腫瘤效應(yīng)聚集于腫瘤細(xì)胞中，在局部低細(xì)胞中，在局部低pH環(huán)境或酶作用下，聚環(huán)境或酶作用下，聚合物降解，藥物釋放發(fā)揮作用合物降解，藥物釋放發(fā)揮作用l主要用于腫瘤靶向治

31、療主要用于腫瘤靶向治療 由于腫瘤血管生長(zhǎng)迅速，外膜細(xì)胞由于腫瘤血管生長(zhǎng)迅速，外膜細(xì)胞缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統(tǒng)缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統(tǒng)缺損等缺損等 -導(dǎo)致對(duì)大分子物質(zhì)滲透性增加并滯導(dǎo)致對(duì)大分子物質(zhì)滲透性增加并滯留蓄積于腫瘤部位留蓄積于腫瘤部位.41 通過(guò)削弱多數(shù)單核吞噬細(xì)胞的作用而通過(guò)削弱多數(shù)單核吞噬細(xì)胞的作用而達(dá)到靶向作用達(dá)到靶向作用 -為防止微粒被巨噬細(xì)胞為防止微粒被巨噬細(xì)胞(尤其是尤其是Kupffer細(xì)細(xì)胞胞)吞噬，在注射微粒之前，先用吞噬，在注射微粒之前，先用巨噬細(xì)胞抑巨噬細(xì)胞抑制劑制劑使脂質(zhì)體在肝的攝取量降低使脂質(zhì)體在肝的攝取量降低2370，提高骨、脾、肺的攝取量。

32、提高骨、脾、肺的攝取量。如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕櫚酸甲酯等如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕櫚酸甲酯等.42注射大脂質(zhì)體以前，先注射乳膠粒，結(jié)果注射大脂質(zhì)體以前，先注射乳膠粒，結(jié)果不影響肝的攝取，但是脾的吸收降低不影響肝的攝取，但是脾的吸收降低45，且肺有較高的攝取量；且肺有較高的攝取量；如要使小微粒集中于肺，可用大劑量的空如要使小微粒集中于肺，可用大劑量的空白小微粒白小微粒(或用非離子型表面活性劑包裹或用非離子型表面活性劑包裹)，阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取阻止網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取 -臨床考慮臨床考慮: 削弱巨噬細(xì)胞作用所帶來(lái)的后削弱巨噬細(xì)胞作用所帶來(lái)的后果，尤其對(duì)腫瘤病人不利。果，尤其對(duì)腫瘤病人不利

33、。.434.4 4.4 物理化學(xué)靶向物理化學(xué)靶向 ( (Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting） 應(yīng)用一些特殊的物理化學(xué)方法如溫度、應(yīng)用一些特殊的物理化學(xué)方法如溫度、 pHpH或磁場(chǎng)等外力作用將微粒導(dǎo)向特定部位或磁場(chǎng)等外力作用將微粒導(dǎo)向特定部位 如：磁性微粒如：磁性微粒 熱敏制劑熱敏制劑 PH敏感制劑敏感制劑 栓塞制劑栓塞制劑.44q磁場(chǎng)導(dǎo)向磁場(chǎng)導(dǎo)向-磁性微球磁性微球(囊囊)、磁性納米粒、磁性、磁性納米粒、磁性脂質(zhì)體和磁性乳劑等為載體脂質(zhì)體和磁性乳劑等為載體,結(jié)合直徑在結(jié)合直徑在1020 nm超微粒磁性物，在外磁場(chǎng)作用下導(dǎo)向靶部

34、超微粒磁性物，在外磁場(chǎng)作用下導(dǎo)向靶部位位l如如絲裂霉素絲裂霉素C磁性微囊磁性微囊對(duì)荷有膀胱癌的兔，在對(duì)荷有膀胱癌的兔，在外加磁場(chǎng)外加磁場(chǎng)3 500GS的作用下，使膀胱癌壞死；的作用下，使膀胱癌壞死；lO/W型乳，平均粒徑為型乳，平均粒徑為um，用電磁鐵選擇定，用電磁鐵選擇定位于大鼠肺部位于大鼠肺部4 000或或6 000 GS，靜注，靜注10 min后，與對(duì)照組相比約高一倍；后，與對(duì)照組相比約高一倍；.45q熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑l特點(diǎn)：特點(diǎn)：在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體中的磷脂從膠態(tài)過(guò)渡到液晶物理轉(zhuǎn)移，增加脂質(zhì)從膠態(tài)過(guò)渡到液晶物理轉(zhuǎn)移，增加脂質(zhì)膜通透性，導(dǎo)致釋藥增加；膜

35、通透性，導(dǎo)致釋藥增加；磷脂不同，其相變溫度不同，可按比例混合磷脂不同，其相變溫度不同，可按比例混合獲得所需相變溫度獲得所需相變溫度(41-54C之間之間)；釋藥：釋藥：受熱時(shí)，可將藥物釋放到靶細(xì)胞；受熱時(shí)，可將藥物釋放到靶細(xì)胞；例例順鉑熱敏脂質(zhì)體順鉑熱敏脂質(zhì)體：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升溫時(shí)脂質(zhì)體選擇性集中于腫瘤細(xì)胞；溫時(shí)脂質(zhì)體選擇性集中于腫瘤細(xì)胞；.46q 熱敏熱敏免疫免疫脂質(zhì)體脂質(zhì)體 在熱敏脂質(zhì)體上用交在熱敏脂質(zhì)體上用交聯(lián)法接上抗體，如阿糖胞苷熱敏免疫脂聯(lián)法接上抗體，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體質(zhì)體 熱敏脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體 結(jié)合抗體交聯(lián)結(jié)合抗體交聯(lián) 熱敏熱敏/免疫免疫 脂質(zhì)體脂質(zhì)

36、體 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 具有物理化學(xué)靶向、特異靶向雙重作用具有物理化學(xué)靶向、特異靶向雙重作用.47qPH敏感靶向制劑敏感靶向制劑l利用腫瘤間質(zhì)液利用腫瘤間質(zhì)液PH值比周?chē)＝M織顯著值比周?chē)＝M織顯著低的特點(diǎn)設(shè)計(jì)；低的特點(diǎn)設(shè)計(jì)；l采用采用PH敏感類脂為類脂質(zhì)膜，在低敏感類脂為類脂質(zhì)膜，在低PH環(huán)環(huán)境中結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致加速釋藥；境中結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致加速釋藥； 如：如：N-十六酰十六酰-L-高半胱氨酸（高半胱氨酸（PHC） PHPH不同，該類脂存在兩種平衡構(gòu)型：不同，該類脂存在兩種平衡構(gòu)型： PHPH降低時(shí)，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質(zhì)雙分降低時(shí)，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋

37、放子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋放 C H3(C H2)14C O N H-C HC H2C H2CSOO HH+C H3(C H2)14C O N H-C H-C O O(C H2)2S H-環(huán) 式開(kāi) 鏈?zhǔn)?48q栓塞微球栓塞微球-動(dòng)脈栓塞給藥動(dòng)脈栓塞給藥l將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動(dòng)脈將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動(dòng)脈, ,栓塞于某些特定的組織，使這些組織的栓塞于某些特定的組織，使這些組織的 病灶缺氧、壞死的方法病灶缺氧、壞死的方法l如抗癌藥物栓塞微球，通過(guò)栓塞切斷對(duì)靶區(qū)如抗癌藥物栓塞微球，通過(guò)栓塞切斷對(duì)靶區(qū)的血供和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)的血供和營(yíng)養(yǎng)，使靶區(qū)腫瘤細(xì)胞缺血壞死腫瘤細(xì)胞缺血壞死，

38、同時(shí)達(dá)到同時(shí)達(dá)到局部較高血藥濃度局部較高血藥濃度l特點(diǎn)：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用特點(diǎn)：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用.49l微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點(diǎn)：微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點(diǎn)：l1. 栓塞較為完全栓塞較為完全： 直徑直徑12m 微球被一級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng)所截微球被一級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng)所截獲獲；直徑更小的微球能到達(dá)毛細(xì)血管末梢；直徑更小的微球能到達(dá)毛細(xì)血管末梢；l2. 可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平，降低降低體體 循環(huán)中藥物濃度循環(huán)中藥物濃度，藥物治療指數(shù)提高；藥物治療指數(shù)提高；栓塞微球栓塞微球-動(dòng)脈栓塞給藥動(dòng)脈栓塞給藥.50（1 1）脂質(zhì)體）脂質(zhì)體 (liposomes

39、) (liposomes) （2 2）乳劑）乳劑 (emulsion) (emulsion) （3 3）微球）微球 (microspheres) (microspheres) （4 4）微囊）微囊 (microcapsules) (microcapsules) ( 5 ) ( 5 ) 納米粒納米粒 (nanoparticles)(nanoparticles) .51l5.1脂質(zhì)體（脂質(zhì)體（Liposomes） 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂分子層形成的脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內(nèi)所構(gòu)成的超微球狀囊泡薄膜內(nèi)所構(gòu)成的超微球狀囊泡v這種具有類似生物膜雙分子層結(jié)這種具有類似生物膜雙分子層結(jié) 構(gòu)

40、的分子囊稱為脂質(zhì)體構(gòu)的分子囊稱為脂質(zhì)體（liposomes） 脂質(zhì)體的形成與結(jié)脂質(zhì)體的形成與結(jié)構(gòu)構(gòu) 構(gòu)成脂質(zhì)體雙層的封閉小室：構(gòu)成脂質(zhì)體雙層的封閉小室： 內(nèi)部?jī)?nèi)部-中心水性空間（包含一定體積的水溶液）中心水性空間（包含一定體積的水溶液） 周?chē)恢|(zhì)雙層包圍而獨(dú)立（單層周?chē)恢|(zhì)雙層包圍而獨(dú)立（單層單室）單室） 外層外層-脂質(zhì)雙層形成的泡囊，又被水相介質(zhì)分開(kāi)脂質(zhì)雙層形成的泡囊，又被水相介質(zhì)分開(kāi) （多層（多層多室）多室） aqueous space 脂質(zhì)體的形成與結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體的形成與結(jié)構(gòu) 水溶性藥物：在中心水性空間或?qū)娱g水性空間水溶性藥物：在中心水性空間或?qū)娱g水性空間 脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空

41、間脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空間 常見(jiàn)形態(tài)：球形、橢球形等常見(jiàn)形態(tài)：球形、橢球形等 大?。簬资笮。簬资畁m 幾個(gè)幾個(gè)um之間之間 Hydrophobic drug in lipidbilayerHydrophilic drugHydrophilicdrug.54.55多室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體(MLVs)multilamellar vesicles 4005000nm, 4005000nm,(800nm)(800nm)大單室脂質(zhì)體大單室脂質(zhì)體 Large unilamellarvesicles (LUVs) 80-200nm,80-200nm,(100nm)(100nm)小單室脂質(zhì)體小單室脂質(zhì)體

42、Small unilamellar vesicles (SUVs) 20- 20-80nm 80nm (50nm)(50nm) Freeze-fracture electron microscopy.56q1971年年 Ryman等人提出將脂質(zhì)體作為藥物載體等人提出將脂質(zhì)體作為藥物載體q1988 1988 年第一個(gè)用脂質(zhì)體包裹的藥物在年第一個(gè)用脂質(zhì)體包裹的藥物在 美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)- -阿霉素脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體l到目前已有多種脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市到目前已有多種脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市 如：阿霉素脂質(zhì)體如：阿霉素脂質(zhì)體 柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體 兩性霉素脂質(zhì)體兩性霉素脂

43、質(zhì)體 脂質(zhì)體甲肝疫苗和脂質(zhì)體乙肝疫苗等脂質(zhì)體甲肝疫苗和脂質(zhì)體乙肝疫苗等 .57目前脂質(zhì)體的研究主要集中在目前脂質(zhì)體的研究主要集中在3個(gè)領(lǐng)域：個(gè)領(lǐng)域：l模擬膜的研究模擬膜的研究l制劑的可控釋放和在體內(nèi)的靶向給藥；制劑的可控釋放和在體內(nèi)的靶向給藥；l在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質(zhì)向細(xì)胞在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)傳遞；內(nèi)傳遞；.58 靶向性和淋巴定向性靶向性和淋巴定向性 緩釋性緩釋性 細(xì)胞親和性與組織相容性細(xì)胞親和性與組織相容性 降低藥物毒性降低藥物毒性 保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性.59可與細(xì)胞相互作用并將藥物輸人細(xì)可與細(xì)胞相互作用并將藥物輸人細(xì)胞內(nèi)，增加藥物透過(guò)細(xì)胞膜的能力胞內(nèi)，

44、增加藥物透過(guò)細(xì)胞膜的能力成功地被應(yīng)用于成功地被應(yīng)用于: 抗癌藥抗癌藥 抗菌素抗菌素 酶類酶類 抗炎激素類等抗炎激素類等 脂質(zhì)體與細(xì)胞膜成分相同，其脂質(zhì)可生物脂質(zhì)體與細(xì)胞膜成分相同，其脂質(zhì)可生物降解，一般無(wú)毒，可適用于多種途徑給藥：降解，一般無(wú)毒，可適用于多種途徑給藥： iv iv、肌肉和皮下注射、肌肉和皮下注射 口服給藥口服給藥 肺部給藥肺部給藥 眼部、鼻腔眼部、鼻腔 經(jīng)皮給藥等經(jīng)皮給藥等 脂質(zhì)體給藥途徑脂質(zhì)體給藥途徑 脂質(zhì)體脂質(zhì)體是一種藥物制劑新劑型，其質(zhì)是一種藥物制劑新劑型，其質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括量評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括： 1.1. 形態(tài)、粒徑及其分布形態(tài)、粒徑及其分布 形態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球形

45、態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球 粒徑和分布：在一定范圍內(nèi)，適于在體內(nèi)的處置粒徑和分布：在一定范圍內(nèi)，適于在體內(nèi)的處置 2 2. .載藥量與包封率測(cè)定載藥量與包封率測(cè)定 載藥量：指脂質(zhì)體中所含藥物的重量百分率載藥量：指脂質(zhì)體中所含藥物的重量百分率 包封率包封率 = W= W脂藥脂藥 / /（W W脂藥脂藥+W+W介藥介藥） * *100%100% 包封率不得低于包封率不得低于80%80% 3. 3. 突釋效應(yīng)與滲漏率：突釋效應(yīng)與滲漏率：突釋量：突釋量：體外釋藥試驗(yàn)開(kāi)始體外釋藥試驗(yàn)開(kāi)始0.5h0.5h低于低于40%40%；滲漏率：滲漏率：表示脂質(zhì)體貯存期間包封率的變化情況；表示脂質(zhì)體貯存期間包封率的

46、變化情況； W W滲漏到介質(zhì)中藥量滲漏到介質(zhì)中藥量 W W貯存前包封的藥量貯存前包封的藥量 4 4磷脂氧化程度的檢查磷脂氧化程度的檢查 5 5靶向性評(píng)價(jià)靶向性評(píng)價(jià) 6. 6. 制劑通則規(guī)定制劑通則規(guī)定 100% 滲漏率滲漏率 = = 脂質(zhì)體在體內(nèi)與細(xì)胞間的作用機(jī)制：脂質(zhì)體在體內(nèi)與細(xì)胞間的作用機(jī)制： 1.1. 吸附（吸附（adsorptionadsorption） 吸附是脂質(zhì)體作用的開(kāi)始，體外試驗(yàn)的電子顯微吸附是脂質(zhì)體作用的開(kāi)始，體外試驗(yàn)的電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)體可穩(wěn)定吸附到細(xì)胞表面，然后鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質(zhì)體可穩(wěn)定吸附到細(xì)胞表面，然后引起細(xì)胞攝取引起細(xì)胞攝取 吸附機(jī)制：吸附機(jī)制： 普通物理吸附普

47、通物理吸附 受體受體- -脂質(zhì)體膜上配基間結(jié)合脂質(zhì)體膜上配基間結(jié)合 細(xì)胞表面特殊蛋白質(zhì)的結(jié)合作用細(xì)胞表面特殊蛋白質(zhì)的結(jié)合作用 吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等 2.2.脂交換：脂交換： 脂質(zhì)體的脂類脂質(zhì)體的脂類與與細(xì)胞膜上脂類細(xì)胞膜上脂類發(fā)生交換發(fā)生交換 交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間 交換過(guò)程：交換過(guò)程：先被吸附，再在細(xì)胞表面先被吸附，再在細(xì)胞表面pr介導(dǎo)下，特異性交換脂類極性基團(tuán)介導(dǎo)下，特異性交換脂類極性基團(tuán)or非特非特異性交換?；湲愋越粨Q酰基鏈 （phagocytosis/endocytosis） - 脂質(zhì)體

48、主要作用機(jī)制脂質(zhì)體主要作用機(jī)制 脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，特別是單核脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，特別是單核吞噬細(xì)胞作為外來(lái)異物吞噬，進(jìn)入溶酶體吞噬細(xì)胞作為外來(lái)異物吞噬，進(jìn)入溶酶體融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 藥物濃集于細(xì)胞內(nèi)藥物濃集于細(xì)胞內(nèi) 不能通過(guò)漿膜的藥物可達(dá)到溶酶不能通過(guò)漿膜的藥物可達(dá)到溶酶體內(nèi)體內(nèi) 4. 4. 融合融合（fusion） 脂質(zhì)體膜與細(xì)胞膜構(gòu)成成分相似，兩者脂質(zhì)體膜與細(xì)胞膜構(gòu)成成分相似，兩者的緊密結(jié)合導(dǎo)致融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)溶的緊密結(jié)合導(dǎo)致融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)溶酶體消化釋放藥物酶體消化釋放藥物 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 生物大分子傳遞到細(xì)胞內(nèi)，提高藥

49、效生物大分子傳遞到細(xì)胞內(nèi)，提高藥效 如：酶、如：酶、DNA、環(huán)磷腺苷等、環(huán)磷腺苷等 一般脂質(zhì)體一般脂質(zhì)體-網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織器官網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)組織器官 -被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向(passive targeting) 修飾的脂質(zhì)體修飾的脂質(zhì)體-作為抗癌藥物載體作為抗癌藥物載體 要求象要求象導(dǎo)彈導(dǎo)彈一樣將藥物定向地送至靶區(qū)一樣將藥物定向地送至靶區(qū) -主動(dòng)靶向主動(dòng)靶向(active targeting ) 研究方法：研究方法： 脂質(zhì)體組成調(diào)整脂質(zhì)體組成調(diào)整/表面修飾表面修飾 受體受體/抗體介導(dǎo)抗體介導(dǎo) 物理化學(xué)靶向物理化學(xué)靶向.68l脂質(zhì)體修飾脂質(zhì)體修飾 pH 敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體 新型熱敏新型熱敏/ /光敏

50、脂質(zhì)體光敏脂質(zhì)體 脂質(zhì)體表面摻入特異性成分脂質(zhì)體表面摻入特異性成分 如：糖基修飾的脂質(zhì)體如：糖基修飾的脂質(zhì)體 半乳糖殘基半乳糖殘基/ /葡萄糖殘基葡萄糖殘基-肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 甘露糖殘基甘露糖殘基-細(xì)胞所攝取細(xì)胞所攝取, ,肺靶向性肺靶向性 免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體.69l納米脂質(zhì)體納米脂質(zhì)體l隱形脂質(zhì)體隱形脂質(zhì)體l免疫脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體lpHpH敏感脂質(zhì)體敏感脂質(zhì)體l溫度敏感脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體l磁性脂質(zhì)體磁性脂質(zhì)體l柔性脂質(zhì)體柔性脂質(zhì)體l前體脂質(zhì)體等前體脂質(zhì)體等.70l賦予藥物靶向性賦予藥物靶向性l減低藥物毒性減低藥物毒性l增加藥物的緩釋作用增加藥物的緩釋作用l增強(qiáng)藥物的溶解性增強(qiáng)藥物的溶解

51、性l提高了對(duì)藥物的保護(hù)作用提高了對(duì)藥物的保護(hù)作用l通過(guò)融合作用將藥物送入細(xì)胞漿通過(guò)融合作用將藥物送入細(xì)胞漿/ /細(xì)胞核中細(xì)胞核中 .71l提高藥物靶向性，增加藥物被癌細(xì)胞的提高藥物靶向性，增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，降低用藥劑量；攝取量，降低用藥劑量；l能增加與癌細(xì)胞的親和力，克服耐藥性；能增加與癌細(xì)胞的親和力，克服耐藥性；l提高治療指數(shù)，降低毒副作用；提高治療指數(shù)，降低毒副作用； .72l阿霉素阿霉素-蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥l但但分布廣泛導(dǎo)致嚴(yán)重心臟損害、骨髓抑制分布廣泛導(dǎo)致嚴(yán)重心臟損害、骨髓抑制 -臨床應(yīng)用受到限制臨床應(yīng)用受到限制l脂質(zhì)體包封后：提高靶向性、降低毒性脂質(zhì)

52、體包封后：提高靶向性、降低毒性 阿霉素脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體(Doxil,美國(guó)美國(guó)SEQUUS 制藥公司制藥公司) 于于1995 年底在美國(guó)獲得年底在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)；批準(zhǔn)；隨后隨后,此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)；此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)； 應(yīng)用于由于人體免疫缺乏病毒應(yīng)用于由于人體免疫缺乏病毒(HIV) 引起引起的卡巴氏瘤的卡巴氏瘤( KS) .73特點(diǎn)：特點(diǎn)：l長(zhǎng)循環(huán)長(zhǎng)循環(huán)/“/“隱型隱型”性：性：親水性聚合物親水性聚合物( (PEG-DSPE)阻止血漿蛋白吸附調(diào)理化阻止血漿蛋白吸附調(diào)理化, , 延長(zhǎng)血循延長(zhǎng)血循環(huán)時(shí)間環(huán)時(shí)間,使使脂質(zhì)體有效地達(dá)到病變部位脂質(zhì)體有效地達(dá)到病變部位; ;l靶部位濃集靶部位濃集

53、 癌癥部位血管通透性顯著增加癌癥部位血管通透性顯著增加,長(zhǎng)循環(huán)脂長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體可以將高于正常皮膚質(zhì)體可以將高于正常皮膚511 倍的阿霉素倍的阿霉素輸送到輸送到靶靶部位部位,其總體有效率高于其總體有效率高于80 %。l降低毒性：降低毒性： 降低心、腎毒性降低心、腎毒性 嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥 高劑量時(shí)的皮膚毒性等高劑量時(shí)的皮膚毒性等阿霉素脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體 Doxil, 美國(guó)美國(guó)SEQUUS 制藥公司制藥公司.74 Eric等研究了阿霉素脂質(zhì)體的心臟毒性，等研究了阿霉素脂質(zhì)體的心臟毒性，腎毒性和抑癌活性腎毒性和抑癌活性：l阿霉素阿霉素-脂質(zhì)體脂質(zhì)體比游離藥物的毒性降低比游離藥物的毒性

54、降低50-70，抑癌活性比游離藥物高得多；，抑癌活性比游離藥物高得多；l使用使用阿霉素脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體多次治療可增加荷瘤動(dòng)物的多次治療可增加荷瘤動(dòng)物的存活時(shí)間存活時(shí)間，而使用游離藥物多次注射并不增加，而使用游離藥物多次注射并不增加存活時(shí)間；存活時(shí)間； 注射游離藥物注射游離藥物3次可觀察到明顯的毒性，而次可觀察到明顯的毒性，而使用阿霉素脂質(zhì)體注射使用阿霉素脂質(zhì)體注射3次后可以找到接近痊次后可以找到接近痊愈動(dòng)物愈動(dòng)物.75 脂質(zhì)體作為脂質(zhì)體作為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的藥物載體是是脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一脂質(zhì)體最成功的應(yīng)用之一l 脂質(zhì)體天然靶向性脂質(zhì)體天然靶向性 -靜脈注射后，迅速被網(wǎng)狀

55、內(nèi)皮細(xì)胞所靜脈注射后，迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞所攝??；攝?。?脂質(zhì)體像導(dǎo)彈一樣定向地將治療藥物有脂質(zhì)體像導(dǎo)彈一樣定向地將治療藥物有效地運(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中釋放藥物；效地運(yùn)送到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中釋放藥物； -治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病 如：利什曼氏病和瘧疾如：利什曼氏病和瘧疾.76 利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲(chóng)侵入網(wǎng)狀利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲(chóng)侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起病變；內(nèi)皮細(xì)胞引起病變；l銻劑銻劑/砷劑藥物：砷劑藥物：毒性很大，可引起心肌毒性很大，可引起心肌 炎和腎炎，限制了使用；炎和腎炎，限制了使用；l藥物包封成脂質(zhì)體藥物包封成脂質(zhì)體： 有效地殺死寄生蟲(chóng)，同時(shí)也極大降低了藥有效地

56、殺死寄生蟲(chóng)，同時(shí)也極大降低了藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；.77 利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)親和力強(qiáng)的特性，的特性，將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌效果。將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌效果。l如青霉素如青霉素G脂質(zhì)體制成眼用制劑時(shí)，局部透過(guò)脂質(zhì)體制成眼用制劑時(shí)，局部透過(guò)角膜的能力大于單純藥物角膜的能力大于單純藥物4倍，用原劑量的倍，用原劑量的110即可具有透過(guò)角膜作用；即可具有透過(guò)角膜作用；l 兩性霉素兩性霉素B B-全身性真菌感染，腎毒性較大全身性真菌感染，腎毒性較大。 兩性霉素兩性霉素B-脂質(zhì)體：脂質(zhì)體： 顯著降低毒性

57、，保持抗真菌活性；顯著降低毒性，保持抗真菌活性； 能有選擇性地將兩性霉素能有選擇性地將兩性霉素B釋放于真菌細(xì)胞；釋放于真菌細(xì)胞；.78臨床實(shí)驗(yàn)證明兩性霉素臨床實(shí)驗(yàn)證明兩性霉素B脂質(zhì)體優(yōu)點(diǎn)：脂質(zhì)體優(yōu)點(diǎn)：藥物消除半衰期長(zhǎng)；藥物消除半衰期長(zhǎng)；急性毒性降低；急性毒性降低；體內(nèi)分布改變，特殊毒性如腎毒性大大減少；體內(nèi)分布改變，特殊毒性如腎毒性大大減少；可聚集到感染部位，對(duì)被吞噬或未被吞噬的可聚集到感染部位，對(duì)被吞噬或未被吞噬的真菌都能殺滅；真菌都能殺滅；耐受性良好，經(jīng)大量臨床證明在治療真菌感耐受性良好，經(jīng)大量臨床證明在治療真菌感染方面可以較高的日劑量和總劑量使用染方面可以較高的日劑量和總劑量使用.79抗

58、炎固醇類激素脂質(zhì)體的優(yōu)越性：抗炎固醇類激素脂質(zhì)體的優(yōu)越性：l1濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬；濃集于炎癥部位便于被吞噬細(xì)胞吞噬；l2避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到 達(dá)炎癥部位，就可以內(nèi)吞、融合后釋藥；達(dá)炎癥部位，就可以內(nèi)吞、融合后釋藥； l3. 降低給藥劑量，減少因劑量過(guò)高引起的降低給藥劑量，減少因劑量過(guò)高引起的 并發(fā)癥和副作用并發(fā)癥和副作用;.80可的松棕櫚酸酯脂質(zhì)體可的松棕櫚酸酯脂質(zhì)體關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎： 用常規(guī)劑量用常規(guī)劑量125即能改善癥狀，治即能改善癥狀，治療療11個(gè)月未見(jiàn)任何副作用；個(gè)月未見(jiàn)任何副作

59、用；潑尼松龍脂質(zhì)體潑尼松龍脂質(zhì)體給大鼠臀部注射：給大鼠臀部注射： 30h后血藥濃度比潑尼松龍大后血藥濃度比潑尼松龍大8倍；倍； 24h后大后大29倍；倍； -表明用小劑量激素脂質(zhì)體緩釋作用；表明用小劑量激素脂質(zhì)體緩釋作用；.81l酶的載體酶的載體l解毒劑的載體解毒劑的載體l基因藥物載體基因藥物載體l遺傳工程中應(yīng)用遺傳工程中應(yīng)用l-脂質(zhì)體的其它應(yīng)用：脂質(zhì)體的其它應(yīng)用：.82靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑(Emulsion） 是主要以長(zhǎng)鏈甘油三酸酯是主要以長(zhǎng)鏈甘油三酸酯為油相，精制天然卵磷脂為乳為油相，精制天然卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)制成o/w

60、型型粒徑小于粒徑小于1m 的非勻相分散系統(tǒng)的非勻相分散系統(tǒng)l營(yíng)養(yǎng)脂肪乳劑營(yíng)養(yǎng)脂肪乳劑-Intralipid： 1962年瑞典正式上市年瑞典正式上市l(wèi)載藥脂肪乳載藥脂肪乳 -揮發(fā)性、難溶性藥物乳劑：揮發(fā)性、難溶性藥物乳劑： 已成為已成為藥物制劑給藥系統(tǒng)中新研究方向藥物制劑給藥系統(tǒng)中新研究方向 Scanning Electron Micrograph of emulsion.831 提高提高難溶性難溶性藥物溶解度藥物溶解度常用方法：常用方法：l -制成可溶性鹽、制成可溶性鹽、 加入助溶劑；加入助溶劑；l -使用混合溶劑、使用混合溶劑、 使用增溶劑；使用增溶劑；缺陷：并非適于所有難溶性藥物；缺陷：并