食管癌綜合治療的的思考

1、.食管癌綜合治療的思考.流行病學(xué)2008年世界范圍數(shù)據(jù) 食管癌是第8位常見腫瘤，第6位癌性死亡原因 482,300新發(fā)病例 406,800死亡病例 亞洲及東非以鱗癌為主 西方以腺癌為主Jemal Ca Cancer J Clin 61:69-90,2011.2013年預(yù)計(jì)癌癥死亡病例年預(yù)計(jì)癌癥死亡病例Jemal, et al. Ca Cancer J Clin 63:113, 2013美國(guó)的數(shù)據(jù)美國(guó)的數(shù)據(jù).2009年癌癥發(fā)病率及死亡率年癌癥發(fā)病率及死亡率中國(guó)的數(shù)據(jù)中國(guó)的數(shù)據(jù). 2009年農(nóng)村癌癥發(fā)病率及死亡率年農(nóng)村癌癥發(fā)病率及死亡率中國(guó)的數(shù)據(jù)中國(guó)的數(shù)據(jù). 目前根治性手術(shù)切除仍然是食管癌的主要治

2、療手段，R0切除是公認(rèn)的影響遠(yuǎn)期療效的重要因素 手術(shù)的目的在于完整切除腫瘤并清掃相應(yīng)引流區(qū)域的淋巴結(jié)，以達(dá)到準(zhǔn)確分期、良好局控和延長(zhǎng)生存、提高生活質(zhì)量目的 .食管癌：手術(shù)治療療效不同期別食管癌的手術(shù)治療結(jié)果5年生存率(%)作者病例數(shù)IIIAIIBIIIWaston(UK)1647110Millikan(Rush Rourke (AUS) 116535715Fok(HK)21866502814Zhang(Beijing)360358452713Nakadi(Bel)101915218Visbal (Mayo)22094361410.T1b, N+T2-T4a, N0-N

3、+首選術(shù)前同步放化療首選術(shù)前同步放化療. 腫瘤分期內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）后消融（優(yōu)先選擇）或食管切除）后消融（優(yōu)先選擇）或食管切除術(shù)術(shù)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）或消融）或消融食管切除術(shù)食管切除術(shù)術(shù)前放化療（非頸段食管）（放療：術(shù)前放化療（非頸段食管）（放療：41.4- 50.4Gy+同步化同步化療）療）或或根治性放化療（只針對(duì)拒絕手術(shù)的病人）（適用于根治性放化療（只針對(duì)拒絕手術(shù)的病人）（適用于頸段食管）（放療：頸段食管）（放療：50-50.4Gy+同步化療）同步化療）或或食管切除術(shù)食管切除術(shù)（非頸段食管癌）（針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)、（非頸段食管癌）（針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)、2c

4、m，高分化病變），高分化病變）根治性放化療（放療：根治性放化療（放療：50-50.4Gy+同步化療）同步化療）T1b N+，T2-T4a N0-N+原位癌原位癌T1aT1bN0T4bT1b, N+ T2-T4a, N0-N+ 首選術(shù)前同步放化療首選術(shù)前同步放化療.中國(guó)中國(guó)食管癌規(guī)范化診治指南食管癌規(guī)范化診治指南2010版版 術(shù)前放化療：術(shù)前放化療：治療前臨床分期為T3N0M0、T1-2伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T3-4伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鱗癌患者，可采用術(shù)前放化療。 術(shù)后化療：術(shù)后化療：對(duì)于食管鱗癌患者目前沒有足夠證據(jù)支持術(shù)后對(duì)于食管鱗癌患者目前沒有足夠證據(jù)支持術(shù)后化療，但有脈

5、管瘤栓和多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可考慮給予術(shù)化療，但有脈管瘤栓和多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可考慮給予術(shù)后輔助化療。后輔助化療。 術(shù)后放療：術(shù)后放療：對(duì)于完全性根治性切除且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管對(duì)于完全性根治性切除且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持行預(yù)防性放療，但對(duì)于根治癌患者目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持行預(yù)防性放療，但對(duì)于根治性切除并有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者或局部外侵的患者，術(shù)性切除并有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者或局部外侵的患者，術(shù)后放療可能獲益；尤其左后外側(cè)開胸手術(shù)者建議行術(shù)后放后放療可能獲益；尤其左后外側(cè)開胸手術(shù)者建議行術(shù)后放療。療。 術(shù)后同步放化療：術(shù)后同步放化療： 對(duì)于對(duì)于T1-4N1期即期即bb期患者，應(yīng)

6、期患者，應(yīng)在術(shù)后在術(shù)后34周開始同步放化療。（周開始同步放化療。（4-6周期）周期）.中國(guó)治療現(xiàn)狀中國(guó)治療現(xiàn)狀： 中國(guó)屬于食管癌的高發(fā)地區(qū)，死亡率高中國(guó)屬于食管癌的高發(fā)地區(qū)，死亡率高 就診時(shí)局部晚期患者所占比例較高，單純就診時(shí)局部晚期患者所占比例較高，單純手術(shù)治療預(yù)后差手術(shù)治療預(yù)后差 過度依賴手術(shù)，以術(shù)后輔助治療為主，對(duì)過度依賴手術(shù)，以術(shù)后輔助治療為主，對(duì)術(shù)前新輔助治療缺少研究結(jié)果術(shù)前新輔助治療缺少研究結(jié)果 對(duì)于以食管鱗癌為主的中國(guó)人群，目前的對(duì)于以食管鱗癌為主的中國(guó)人群，目前的最佳治療模式是不明確的最佳治療模式是不明確的.食食管管鱗鱗癌癌輔助治療Adjuvant新輔助治療Neoadjuvan

7、t新輔助化療Neoadjuvant CT新輔助放化療Neoadjuvant RCT新輔助放療 Neoadjuvant RT輔助放療Adjuvant RT輔助化療Adjuvant CT輔助放化療Adjuvant RCTWeimin Mao et al, World J of Surg Oncol, 2012,10:173. 新新 輔輔 助助 化化 療療 （Neoadjuvant CT）.Pros：減少原發(fā)腫瘤負(fù)荷，可增加手術(shù)控制率；減少原發(fā)腫瘤負(fù)荷，可增加手術(shù)控制率；消滅可能存在的微轉(zhuǎn)移灶；消滅可能存在的微轉(zhuǎn)移灶；減少術(shù)中腫瘤血行播散和種植的機(jī)會(huì)；減少術(shù)中腫瘤血行播散和種植的機(jī)會(huì)；使局部晚期腫瘤

8、降期而獲得手術(shù)治愈機(jī)會(huì)。使局部晚期腫瘤降期而獲得手術(shù)治愈機(jī)會(huì)。Cons：可能增加手術(shù)操作難度；可能增加手術(shù)操作難度；可能增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率等。可能增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率等。.Study組織學(xué)類型SCC%治療NMS402 （月）3年 OS%P 值Schlag SCC100CF手術(shù)手術(shù)222476NSNygarrdet al SCC100BC手術(shù)手術(shù)44417739NSMaiping et al SCC100BVC手術(shù)手術(shù)242217173136NSLaw et al SCC100CF手術(shù)手術(shù)747317134013NSAnco et alSCC100CF手術(shù)手術(shù)474725243422NSKel

9、sen et alAC/SCC54CF手術(shù)手術(shù)21322715161920NSAllum et alAC/SCC31CF手術(shù)手術(shù)400402171343340.01MRC-OE 02INT 0113.食管癌：新輔助化療MRC-OE02802例可手術(shù)患者ACA（533）SQC（247）R5-FUCDDP手術(shù)手術(shù)中位中位OS2年年OS率率17個(gè)月個(gè)月43%個(gè)月個(gè)月34%允許術(shù)前放療（允許術(shù)前放療（9%）：）：2組相似組相似手術(shù)手術(shù)MRC Lancet 359 1727-33 2002.MRC-OE020 1 2 3 4 5 隨訪時(shí)間（年）0CSSPt at risk（events）CS400（16

10、4） 231（73） 143（26）81（13）36（2） 14S402（185） 212（76） 124（32）70（18）28（5） 10MRC Lancet 359 ：總生存（%）.H. Igaki et al Journal of Clinical Oncology Vol 26, No 15S, 2008: 4510DDP: 80mg/mDDP: 80mg/m2 2,d1,d15-FU:800 mg/m2, cid15 5-FU:800 mg/m2, cid15 手術(shù)手術(shù)Q28d X 2cyclesQ28d X 2cycles研究主要終點(diǎn)：研究主要終點(diǎn)：PFSPFS研究次要終點(diǎn)：研究

11、次要終點(diǎn)：OSOS，CRCR，AesAes和手術(shù)并發(fā)和手術(shù)并發(fā)癥癥II,IIIII,III期食管癌期食管癌患者患者病理確診為食管病理確診為食管鱗癌鱗癌可手術(shù)切除可手術(shù)切除足夠的器官功能足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化可耐受手術(shù)及化療療DDP: 80mg/mDDP: 80mg/m2 2,d1,d1 5-FU:800 mg/m2, cid15 5-FU:800 mg/m2, cid15Q28d X 2cyclesQ28d X 2cycles研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)手術(shù)研究基于研究基于JCOG9204輔助化療在在輔助化療在在SCC中的數(shù)據(jù)中的數(shù)據(jù). 2000年5月-2006年5月，24個(gè)中心，共330名患者。

12、mPFS: 手術(shù)+輔助化療 vs 新輔助化療+手術(shù) 2.9 y。 PFS HR=0.76 ，新輔助組受益， 。 ，新輔助組受益， 。 mOS: SC 2.9y VS CS 未達(dá)到。 兩組間毒性，手術(shù)并發(fā)癥無(wú)差別。Sato M, et al Nihon Geka Gakkai Zasshi 2011, 112:104110.結(jié)論：術(shù)前結(jié)論：術(shù)前cisplatin /5-FU 新輔助化療成為新輔助化療成為II/III期期ESCC的的新的標(biāo)準(zhǔn)治療。新的標(biāo)準(zhǔn)治療。.Sjoquist KM, et al. Lancet Oncol 2011;12(7):681-92In all histological

13、 subtypes an HR of 0.87 was reported (95% CI: 0.79 to 0.96; P = 0.05).There was no significant benefit for patients with SCC(HR: 0.92, 95% CI: 0.81 to 1.04; P = 0.18).新輔助化療在ESCC中應(yīng)用的臨床研究結(jié)果以有獲益趨勢(shì)為主。 Meta分析也顯示新輔助化療在SCC中有獲益趨勢(shì)。高效低毒的新輔助化療方案在ESCC中的研究值得進(jìn)一步探索。.Weimin Mao et al, World J of Surg Oncol, 2012,10

14、:173A 新輔助放、化療新輔助放、化療+手術(shù)手術(shù) B 手術(shù)手術(shù)+輔助放、化療輔助放、化療孰優(yōu)？孰優(yōu)？Vs.食管鱗癌食管鱗癌新輔助化放療新輔助化放療 Vs.單純手術(shù)單純手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（療效比較療效比較）試驗(yàn)試驗(yàn)組織學(xué)組織學(xué)鱗癌鱗癌(%)治療模式治療模式例例中位生存中位生存 (月月)5年生存年生存 (%)P值值Bosset et al, 1997SCC100C + 37 Gy143197NSSurgery139199Lee et al, 2004SCC100CF + 45 Gy512849aNSSurgery502741aBurmeister et al, 2005AC/SC

15、C35CF + 35 Gy1282217NSSurgery1281913Natsugoe et al, 2006SCC100CF + 40 Gy22570.58Surgery2341Tepper et al, 2008AC/SCC25CF + 50.4 Gy30543990KPS90分；分；7 7患者知情同意?；颊咧橥?。.化 療放療順 鉑25mg/m225mg/m225mg/m225mg/m2或25mg/m275mg/m201040822282925常規(guī)分割放射劑量次/天，總劑量40Gy天長(zhǎng) 春 瑞 濱或25mg/m275mg/m2術(shù)前放化療方案術(shù)前放化療方案.手術(shù)方式手術(shù)方式 經(jīng)右胸食管

16、癌切除食管胃左頸吻合術(shù) 或經(jīng)右胸食管癌切除食管胃胸頂吻合術(shù) 現(xiàn)代二野淋巴結(jié)清掃術(shù) 試驗(yàn)組：放化療結(jié)束后46周.目前項(xiàng)目進(jìn)展順利目前項(xiàng)目進(jìn)展順利 截至2013年4月1日 共入組胸部食管鱗癌患者273例 試驗(yàn)組131例，對(duì)照組142例 試驗(yàn)組12例（9.2%）放化療后拒絕手術(shù) 對(duì)照組1例(0.7%)拒絕手術(shù)。.患者一般情況試驗(yàn)組對(duì)照組P值病例數(shù)病例數(shù)131142性別性別 男性男性111(84.7%) 107 (75.4%)0.054 女性女性20 (15.3%)35 (24.6%) 年齡年齡 （meanSD）53.7+6.056.3+3.70.310腫瘤部位腫瘤部位 胸上段胸上段22 (16.8%

17、)15 (10.6%)0.319胸中段胸中段84 (64.1%)99 (69.7%)胸下段胸下段25 (19.1%)28 (19.7%) 臨床分期臨床分期 IIB期期29 (22.1%)22 (15.5%)0.159 III期期 102 (77.9%)120 (84.5%).術(shù)前放化療提高R0切除率試驗(yàn)組試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組P值值R0切除切除116 (88.5%) 123 (86.6%)0.001非非R0切除切除3 (2.3%)18 (12.7%)拒絕手術(shù)拒絕手術(shù)12 (9.2%)1 (0.7%)清掃淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)站數(shù)站數(shù)7.3+2.68.0+2.70.758清掃淋巴結(jié)清掃淋巴結(jié)個(gè)數(shù)個(gè)數(shù)22.

18、1+9.027.8+13.20.001.術(shù)前放化療取得明顯降期療效病理分期病理分期試驗(yàn)組試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組P值值pCR55 (42.0%)0 (0.0%)0.0546%52% P0.05IIb(T1-2N1) S 147 S+RT 632530 P0.0542%42% P0.05III(T3N1, T4N0-1) S 346 S+RT 2311519 P0.001 18%29% P0.001.中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 1986-1997 1986-1997 入組條件入組條件: : 鱗癌鱗癌, 69, 69歲歲, ,病變病變4CM,4CM,胸段食管胸段食管. . 549549例進(jìn)入研究：手術(shù)例進(jìn)入研究

19、：手術(shù) 275, 275, 手術(shù)手術(shù)+ +放療放療274274 開胸手術(shù)開胸手術(shù), ,行胸腔和胃左淋巴結(jié)清掃行胸腔和胃左淋巴結(jié)清掃. . 術(shù)后術(shù)后3-43-4周放療周放療,T,T形野形野, ,縱隔縱隔60Gy,60Gy,鎖骨上鎖骨上50Gy.50Gy.肖澤芬肖澤芬,中華腫瘤學(xué)雜志中華腫瘤學(xué)雜志. 2002Xiao Z, The Annals of Thoracic Surgery. 2003 75 361-6Xiao Z, IJRPB. 2005 62（1）82-90.N11或或2個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)3個(gè)以上淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)以上淋巴結(jié)陽(yáng)性.Number and location of posi

20、tive nodes,postoperative radiotherapy,and survival after esophagectomy with 3F lymphnode dissection for TESCCIJROBP 2012 82(1) 475-82590355術(shù)后放療有提高生存療效作用，術(shù)后放療有提高生存療效作用，尤其是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目尤其是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目3 3.The Role of Radiation Therapy in Resected T2 N0 Esophageal Cancer: A Population-Based Analysis 目的：目的：T2N0M0T2

21、N0M0患者術(shù)后是否需要輔助放療？患者術(shù)后是否需要輔助放療？ 材料和方法：材料和方法：1998-20081998-2008年年SEERSEER中中T2N0M0T2N0M0的鱗癌或腺癌根的鱗癌或腺癌根治性術(shù)后患者入組治性術(shù)后患者入組 結(jié)果：結(jié)果： 490490例入組例入組 總體總體5 5年生存率：年生存率：40.3%40.3% 各分組各分組5 5年生存率：年生存率： 單純手術(shù)組（單純手術(shù)組（267267例）例） 38.6%38.6% 手術(shù)手術(shù)+ +術(shù)后放療（術(shù)后放療（223223例）例） 42.3% 42.3% （）（） 結(jié)論：結(jié)論：術(shù)后放療未能提高術(shù)后放療未能提高T2N0M0T2N0M0食管癌

22、患者的生存率。食管癌患者的生存率。 Ann Thorac Surg 2012 Oct 11 .術(shù)后放療現(xiàn)有研究的小結(jié)術(shù)后放療現(xiàn)有研究的小結(jié) 術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素: : 1 1）T T分期晚者；分期晚者；2) N2) N轉(zhuǎn)移者；轉(zhuǎn)移者；3 3）N N轉(zhuǎn)移度高者轉(zhuǎn)移度高者 ( (Cancer 2003 97(7) 1616-23) ) 臨床研究顯示術(shù)后放療可能獲益人群臨床研究顯示術(shù)后放療可能獲益人群 1 1） III(T3N1, T4N0-1)III(T3N1, T4N0-1)(SEER(SEER，J Thorac Oncol. 2010;5:244-250) ) 2 2）IIII

23、II期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過3 3個(gè)個(gè) ( (Xiao ZF, IJRPB. 2005 62（1）82-90) ) 3 3）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過3 3個(gè)或者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)個(gè)或者與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)目相關(guān) (Chen JQ(Chen JQ， IJROBP 2012 82(1) 475-82) ).不同亞組患者術(shù)后輔助放療研究結(jié)果不同亞組患者術(shù)后輔助放療研究結(jié)果 主要的文獻(xiàn)：主要的文獻(xiàn)：1）Schreiber D et al. Impact of Postoperative Radiation after Esophagectomy for Esophageal Cancer (SEER database of of the United States): J Thorac Oncol 2010;5: 244-50. （PORT對(duì)對(duì)III期期AC和和SCC均能提高其均能提高其3年總生存）年總生存）2） Chen J et al. Postoperative Radiotherapy Improved Survival of Poor Prognostic Squamous Cell Carcinoma Eso