非酒精性脂肪肝治療進(jìn)展

1、非酒精性脂肪肝治療進(jìn)展                 【摘要】 近年來(lái)隨著生活水平的改善和生活方式的改變，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率不斷升高，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，針對(duì)脂肪肝的治療尚缺乏有效的藥物。本文就近年來(lái)對(duì)非酒精性脂肪肝的治療進(jìn)展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪肝；胰島素抵抗；氧化應(yīng)激；療效Progress in treatment on nonalcoholic fatty liver diseaseAbstract

2、With living standard and life style changing for the past few years，the disease incidence of nonalcoholic fatty liver disease has stepped up unceasingly.Its etiological and pathogenesis have not been understood completely.The therapy of fatty liver is short of available drug.This article reviews the

3、 therapy against nonalcoholic fatty liver disease in recent years.Key words nonalcoholic fatty liver disease；insulin resistance；oxidative；therapy正常人每100 g肝濕重約含45 g脂類，其中磷脂占50以上，甘油三酯占20，游離脂肪酸占20，膽固醇約7，余為膽固醇酯等。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過(guò)肝濕重的5%，或組織學(xué)上每單位面積見(jiàn)1/3以上肝細(xì)胞脂變時(shí)，稱為脂肪肝。臨床上常根據(jù)飲酒與否，將其分為酒精性和非酒精性。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic f

4、atty liver disease，NAFLD）雖通常被認(rèn)為是一種良性及靜止的病變，但可在較短期內(nèi)發(fā)展為不可逆的肝損害，其肝纖維化的發(fā)生率高達(dá)25%，且約1.5%8%的患者可進(jìn)展為肝硬化1。因此積極防治脂肪肝對(duì)阻止慢性肝病進(jìn)展和改善預(yù)后 ( 非酒精性脂肪肝治療進(jìn)展 ) 有著十分重要的意義。非酒精性脂肪肝治療模式主要分為針對(duì)代謝綜合征（肥胖、高胰島素血癥或胰島素抵抗/糖尿?。┘搬槍?duì)氧化應(yīng)激和提供細(xì)胞保護(hù)作用。1 控制體重肥胖始終伴隨著非酒精性脂肪肝，減輕體重是對(duì)非酒精性脂肪肝最基本的治療2，減輕體重策略分為內(nèi)科治療（節(jié)食伴或不伴運(yùn)動(dòng)）和外科治療。內(nèi)科治療包括節(jié)食、運(yùn)動(dòng)或兩者結(jié)合。Suzuki

5、A等3檢測(cè)348例非酒精性脂肪肝伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高的患者，通過(guò)減輕體重（5%）或改變生活方式隨訪1年，發(fā)現(xiàn)有136例患者ALT恢復(fù)正常，提示減輕體重（5%）并且有規(guī)律運(yùn)動(dòng)對(duì)治療非酒精性脂肪肝治療是有益的。最近，外科治療肥胖變得越來(lái)越流行，外科治療肥胖包括兩個(gè)范疇:胃減積性和限制吸收手術(shù)4。胃減積性手術(shù)通過(guò)減少胃的儲(chǔ)存容量來(lái)降低熱量吸收。它包括垂直捆繃式胃成形術(shù)和腹腔鏡下可調(diào)節(jié)捆扎帶胃減積術(shù)。限制吸收手術(shù)（如空回腸短路術(shù)、十二指腸移位術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)）通過(guò)縮短有效吸收功能的小腸來(lái)減少營(yíng)養(yǎng)的吸收。外科手術(shù)控制體重可以改善糖尿病、高胰島

6、素血癥及高血壓。瑞典肥胖研究組織把肥胖患者隨機(jī)分為兩組，一組外科手術(shù)減肥，一組傳統(tǒng)方法減肥，這項(xiàng)研究提示：肥胖外科治療能更好地降低心血管危險(xiǎn)因素：糖尿病、高胰島素血癥及高血壓5。最近，Dixon等6研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)腹腔鏡下可調(diào)節(jié)捆扎帶胃減積術(shù)減輕體重對(duì)非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治療有效，這個(gè)操作可減輕體重而不改變胃的結(jié)構(gòu)和功能。對(duì)36例患者兩次肝活檢，一次在手術(shù)前，另一次在第二次手術(shù)前或隨訪中，結(jié)果23例達(dá)到非酒精性脂肪性肝炎，但再減輕（34±17）kg，只有4例患者達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，提示非酒精性脂肪性肝炎有82的患者得到恢復(fù)。

7、相似的有18例患者肝纖維化評(píng)分為2分或更高，治療后只有3例得到2分以上。伴有代謝綜合征的患者通過(guò)減肥可使肝臟組織學(xué)減輕更為明顯，這項(xiàng)研究顯示，外科手術(shù)可使脂肪性肝炎患者組織學(xué)改善更加明顯。Kral等7對(duì)104例非酒精性脂肪肝患者實(shí)行膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)，每個(gè)患者在外科手術(shù)后（41±25）個(gè)月體重減輕（38±18）kg，其中28例患者肝纖維化得分減少，42例有新的纖維化，34例肝纖維化評(píng)分無(wú)變化。最初評(píng)分25分的患者肝纖維化得到改善，評(píng)分01分的患者肝纖維化程度加重，3例患者發(fā)展為肝硬化（2例肝纖維化3級(jí)，1例0級(jí)），研究者并不歸咎纖維化加重為外科手術(shù)或體重減輕所致，而是由其他因素混雜

8、而致，包括含鐵血黃素沉積，膽汁阻塞，代謝綜合征復(fù)發(fā)。此外有8例患者最初有肝硬化并經(jīng)再手術(shù)后肝硬化完全緩解。這項(xiàng)研究顯示，外科手術(shù)對(duì)于非酒精性脂肪肝的治療有非常好的應(yīng)用前景。2 改善胰島素抵抗代謝綜合征另外重要的組成部分是糖尿病和胰島素抵抗，胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝患者的一個(gè)基本特征。對(duì)胰島素抵抗治療有兩類模式。一類用二甲雙胍改善肝臟胰島素抵抗。14例非酒精性脂肪肝患者服用二甲雙胍（1.5 g/d）4個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)超聲和生化指標(biāo)得到改善，但缺乏組織學(xué)改變證據(jù)8。在其后一項(xiàng)研究中，Nair等9對(duì)15例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為NAFLD的患者予以二甲雙胍20 mg/（kg·d）治療1年，發(fā)現(xiàn)最初3個(gè)

9、月丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和胰島素抵抗有所改善，但3個(gè)月后胰島素抵抗沒(méi)有進(jìn)一步改善，并且轉(zhuǎn)氨酶水平又恢復(fù)到治療前水平。兩項(xiàng)研究均顯示二甲雙胍是安全、可耐受的，但二甲雙胍確切作用尚需通過(guò)更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。另外，治療NAFLD的方法是通過(guò)噻唑烷二酮類來(lái)改善胰島素抵抗。Caldwell等10對(duì)10例組織學(xué)證實(shí)為NASH的患者予以曲格列酮治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)有7例患者轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。但肝組織學(xué)檢查仍表現(xiàn)為脂肪性肝炎，甚至有部分患者因應(yīng)用該藥出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害而行肝移植，因此，曲列 本文非酒精性脂肪肝治療進(jìn)展(2)- 格酮已經(jīng)從市場(chǎng)退出。此外，有兩項(xiàng)研究評(píng)價(jià)新的噻唑烷二酮類在NASH中的應(yīng)用，Tetri等1

10、1報(bào)道了48例肝組織活檢證實(shí)NASH的患者，給予羅西格列酮（4 mg，2次/d）治療48周。治療結(jié)束后，這些患者顯示胰島素抵抗及生化組織學(xué)得到改善。Promrat等12使用西格列酮治療18例患者（30 mg/d，共48周）與羅西格列酮相似，西格列酮也可改善患者轉(zhuǎn)氨酶、組織學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)。在兩項(xiàng)研究中，有2/3患者體重增加，并出現(xiàn)生化指標(biāo)異常，停藥后又恢復(fù)正常。在這些藥物研究中尚缺乏隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。3 調(diào)節(jié)血脂高脂血癥是代謝綜合征的另外一個(gè)特征，通常脂肪肝患者有高脂血癥。盡管目前有幾種降脂藥物應(yīng)用于脂肪肝的治療中，但大部分這些研究?jī)H報(bào)道只有生化指標(biāo)的提高，并且大多數(shù)降血脂藥物具有肝毒性，可

11、導(dǎo)致膽汁淤積、黃疸、藥物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等，因此對(duì)NAFLD患者是否降血脂尚有爭(zhēng)議。Kiyici等13對(duì)7例NAFLD患者，給予阿伐他汀治療1年，結(jié)果證實(shí)阿伐他汀對(duì)肝細(xì)胞氣球樣變及炎癥有重要的改善作用。此外，一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)46例患者給予吉非羅齊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，但缺乏組織學(xué)證據(jù)14。在另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)中，Zelber-Sagi S等通過(guò)對(duì)52例NAFLD患者分別給予奧利斯特和安慰劑（120mg 3次/d）治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)奧利思他可減輕體重，降低轉(zhuǎn)氨酶水平，并能改善肝臟脂肪變性15。此外，中藥當(dāng)歸、丹參、澤瀉、小柴胡湯等具有降脂、抗炎、抗氧化作用，對(duì)治療

12、脂肪肝有一定療效，目前臨床研究甚多，但缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。4 抗氧化劑氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)是非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)，大量研究集中在抗氧化劑研究?？寡趸瘎┚S生素E可使細(xì)胞免于氧自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化的損傷。目前復(fù)合維生素E已經(jīng)用于非酒精性脂肪性肝炎的臨床治療研究中。在一項(xiàng)初步研究中，11例有脂肪肝肥胖患者給予維生素E（4001200 IU/d），所有患者均顯示肝臟酶學(xué)恢復(fù)正常16。另外一項(xiàng)研究，給予12例非酒精性脂肪性肝炎、10例單純性脂肪肝患者維生素E（300 IU/      d）治療12個(gè)月，肝臟酶學(xué)指標(biāo)與基礎(chǔ)值相比有明顯改善17

13、。但維生素E長(zhǎng)期應(yīng)用的有效性和安全性尚缺乏研究。其他的抗氧化劑治療包括乙酰半胱氨酸、己酮可可堿、甜菜堿。甜菜堿是一種膽堿代謝物，可增加S-腺苷甲硫氨酸水平。在一項(xiàng)10例非酒精性脂肪性肝炎患者研究中發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可改善NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶和組織學(xué)水平18。另一項(xiàng)研究觀察用乙酰半胱氨酸治療NAFLD患者3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者生化指標(biāo)有了很大改善19。對(duì)組織學(xué)證實(shí)非酒精性脂肪性肝炎患者給予己酮可可堿治療6個(gè)月（400 mg，3次/d），可改善胰島素抵抗及生化指標(biāo)20。5 熊去氧膽酸熊去氧膽酸的細(xì)胞保護(hù)作用也用來(lái)治療非酒精性脂肪性肝炎患者。在一項(xiàng)24例NAFLD患者研究中，熊去氧膽酸1315 mg/（kg

14、·d）48周可改善血清轉(zhuǎn)氨酶及改善肝細(xì)胞脂肪性變21。隨后一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)166患者用安慰劑或熊去氧膽酸1315 mg/（kg·d），48周，研究顯示相對(duì)低的熊去氧膽酸劑量與安慰劑相比具有相似的組織學(xué)和生化學(xué)改善，大劑量熊去氧膽酸或熊去氧膽酸合并其他藥物研究尚缺乏相關(guān)研究22。6 肝移植NAFLD是進(jìn)展性疾病，可發(fā)展為失代償性肝硬化，可能并發(fā)消化道出血或肝癌而死亡。失代償期肝硬化進(jìn)行原位肝移植可使患者生存率明顯提高，但NAFLD特別是NASH似有術(shù)后復(fù)發(fā)傾向。7 小結(jié)非酒精性脂肪肝是慢性肝病的一個(gè)常見(jiàn)原因，大多數(shù)脂肪肝伴隨著代謝綜合征（肥胖、糖尿病和高脂血癥），提示非酒精

15、性脂肪肝是代謝綜合征在肝臟上的表現(xiàn)。非酒精性脂肪肝預(yù)后依賴他的組織學(xué)類型，單純性脂肪肝僅僅是疾病的開始，非酒精性脂肪性肝炎是疾病進(jìn)一步進(jìn)展，即使是單純性脂肪肝，也能加重其他肝病如慢性丙型肝炎。雖然很多藥物用于非酒精性脂肪肝治療，但還缺乏有效的治療措施，但是阻斷胰島素抵抗（對(duì)過(guò)度肥胖患者手術(shù)，胰島素敏化）是有希望的治療手段，可能將來(lái)對(duì)NAFLD的有效治療需要2個(gè)或更多的藥物介入。?非酒精性脂肪肝治療進(jìn)展(3) 靜慰嘉南住?/STRONG>1 Angulo P，Lindor KD.Treatment of nonalcoholic fatty liver:present andemergin

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