第八章免疫缺陷病與自身免疫病

1、第八章 免疫缺陷病與自身免疫病第一節(jié)免疫缺陷病免疫系統(tǒng)中任何一個成分的缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病，稱免疫缺陷病 (immunodeficiency disease, IDD) 。免疫缺陷病按機體免疫系統(tǒng)是否發(fā)育成熟分為原發(fā)性(或先天性)免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency disease, PIDD) 和繼發(fā)性 ( 或獲彳#性 )免疫缺陷病 (secondary immunodeficiency disease, SIDD) o原發(fā)性免疫缺陷病是由于機體的免疫系統(tǒng)存在遺傳缺陷或發(fā)育異常，導致免疫細胞和/或免疫分子的數(shù)量減少、功能異常而引起的永久性免疫功能

2、缺陷。繼發(fā)性免疫缺陷病是由于感染、衰老、腫瘤和藥 物等原因抑制了機體成熟的免疫系統(tǒng)的功能表達所致。臨床上繼發(fā)性免疫缺陷病遠較原發(fā)性免疫缺陷病多 見。免疫缺陷病的共同特點是：對各種病原體的易感性增加?；颊呖沙霈F(xiàn)嚴重的、持續(xù)的反復感染。 一般體液免疫缺陷、吞噬細胞缺陷、補體缺陷者易發(fā)生化膿性細菌感染，而細胞免疫缺陷者易發(fā)生病毒、 真菌、胞內寄生菌和原蟲等細胞內感染。易發(fā)生惡性腫瘤。尤其是細胞免疫缺陷病患者，惡性腫瘤的發(fā) 病率比同齡正常人群高100300倍。易并發(fā)自身免疫病。免疫缺陷病患者并發(fā)自身免疫病的概率可高達14% ,以并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎較多見。遺傳傾向性。原發(fā)性免疫缺陷病大多

3、有遺傳傾 向，其中1/3為常染色體隱性遺傳，1/5為X性聯(lián)隱性遺傳。一、原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病是一種罕見病，多發(fā)生于嬰幼兒。其中，體液免疫缺陷約占50% ,聯(lián)合免疫缺陷約占20% ,細胞免疫缺陷約占 18% ,吞噬細胞缺陷約占10% ,補體缺陷約占 2%(表9-1)。表9-1原發(fā)性免疫缺陷病分類典型疾病體液免疫缺陷性聯(lián)無丙種球蛋白血癥、伴免疫球蛋白重鏈缺乏癥、IgM升高的免疫球蛋白缺乏癥、選擇性K鏈缺乏癥IgA缺乏癥、細胞免疫缺陷先天性胸腺發(fā)育不全癥、散發(fā)性胸腺發(fā)育不良癥、MHC I類或II類分子缺陷聯(lián)合免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷病、伴共濟失調和毛細血管擴張的免疫缺陷癥、疫缺陷癥、 W

4、iskott-Aldrich 綜合征喋吟代謝相關的免吞噬細胞缺陷-慢性肉芽腫病、Chediak-Higashi綜合征、Job綜合征、中性粒細胞粘附缺陷癥1C1q、 C1r、C1s、 C4、 C2、 C3、C5、C6、C7、 C8、 C9、 C1補體系統(tǒng)缺陷抑制物、補體調節(jié)因子（I、 P、 H、 D）等缺乏癥。（一）性聯(lián)無丙種球蛋白血癥性聯(lián)無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinemia , XLA） 又稱Bruton病，為最常見的先天性 B 細胞免疫缺陷癥，是一種X-連鎖隱性遺傳病，見于男孩。其發(fā)病機制是位于 X染色體上的 Bruton酪氨 酸激酶基因發(fā)生突變，其特征

5、是血循環(huán)中缺乏B細胞及丫球蛋白。由于受母體抗體自然被動免疫的保護，患兒出生后短時間內尚健康。但隨著母體抗體在體內的代謝 和消耗，出生6個月后開始出現(xiàn)反復感染。通?；純簩Ψ窝祖溓蚓?、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等化 膿性細菌易感，而對病毒、真菌及大多數(shù)細胞內寄生菌不易感。約 20%的患兒伴有自身免疫病?；颊叩?淋巴組織沒有濾泡和生發(fā)中心，T細胞數(shù)量和功能正常，B細胞數(shù)量下降，前 B細胞存在，但淋巴結和骨髓組織中缺乏漿細胞。患者血清免疫球蛋白的濃度很低，甚至測不到。（二）選擇性IgA缺乏癥選擇性IgA缺乏癥是最常見的一種選擇性Ig缺陷，為常染色體顯性或隱性遺傳。其發(fā)病是由于具有IgA受體的B細胞發(fā)

6、育障礙，不能分化為可產(chǎn)生IgA的漿細胞所致。該病臨床表現(xiàn)極不一致，約半數(shù)以上完全沒有癥狀，有的偶然出現(xiàn)呼吸道感染或腹瀉，極少數(shù)病人出現(xiàn)嚴重的反復感染，并伴有自身免 疫病?；颊哐錓gA水平異常低下（50 lx g/ml, IgG和IgM正?；虼鷥斝陨撸琓細胞數(shù)量和功能正常。（三）先天性胸腺發(fā)育不全癥（DiGeorge綜合征）DiGeorge綜合征是由于月5胎早期第III、IV咽囊發(fā)育障礙而使來源于它的器官，如胸腺、甲狀旁腺和大血管（如主動脈弓）等發(fā)育不全。其主要臨床特征為：抗感染能力低下，出生后即有反復感染，新 生兒低鈣血癥和手足抽搐，伴有先天性心血管畸形，外周血T細胞數(shù)量明顯減少或缺如，接

7、種麻疹疫苗、卡介苗等減毒活疫苗時可引起全身感染甚至死亡。（四 ）重癥聯(lián)合免疫缺陷病重癥聯(lián)合免疫缺陷病 （severe combined-immunodeficiency disease,SCID） 分性聯(lián)隱性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種類型，其特征為T 、 B 細胞發(fā)育障礙，淋巴細胞數(shù)量減少，體液免疫及細胞免疫幾乎完全缺陷?；純阂谆紘乐馗腥荆貏e是皮膚粘膜的假絲酵母菌、病毒、條件致病菌及卡氏肺孢子蟲的感染，并迅速惡化，如未接受骨髓干細胞移植，一般在 12 歲內死亡。（五 ）慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病 （chronic granulomatous disease ， CGD） 約 2/3 的患者為性

8、聯(lián)隱性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。其特征為反復感染，感染的細菌多為過氧化氫酶陽性菌。該病發(fā)生機制是由于機體編碼還原型輔酶 II（NADPH） 氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷， 致使中性粒細胞缺乏還原型輔酶II 氧化酶， 不能產(chǎn)生足量超氧離子、過氧化氫及單態(tài)氧離子，從而導致氧依賴性殺菌功能減弱。當中性粒細胞吞入細菌后，不但不能被殺死，反而可得到細胞保護，不致受抗體、補體或抗生素的影響。細菌在細胞內大量繁殖，隨中性粒細胞游走而擴散，引起反復發(fā)作的化膿性感染，在淋巴結、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化膿性肉芽腫。（六 ） 、補體系統(tǒng)缺陷病補體系統(tǒng)的各個組分及補體調節(jié)因子和補體受體均可發(fā)生先天性缺乏或功能缺陷

9、。大多數(shù)補體缺陷屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。 補體系統(tǒng)缺陷病常表現(xiàn)為反復化膿性細菌感染和自身免疫病。 其中 C1 、 C2 、 C4 、 C5 缺乏者， 易患全身性紅斑狼瘡和其他血管性疾??； 而 C3 和 C6 至C9 缺乏者，常引起化膿性細菌感染，尤其是奈瑟菌感染。補體調節(jié)因子中以 C1 抑制物 （C1INH） 缺乏最常見。 C1INH 缺乏可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的皮下組織和腸道水腫。二、繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病是由于發(fā)育成熟的免疫系統(tǒng)受到各種因素的作用而產(chǎn)生的免疫缺陷，它可表現(xiàn)為細胞免疫功能異?；蝮w液免疫功能異常，也可表現(xiàn)為中性粒細胞數(shù)量減少

10、和功能異常，還可表現(xiàn)為補體缺陷。引起繼發(fā)性免疫缺陷病的原因復雜，常見的病因有：感染：多種病毒（如HIV、肝炎病毒、EB病毒 ） 、細菌 （ 如結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌） 、寄生蟲 （ 如血吸蟲、瘧原蟲 ） 感染均可導致免疫 缺陷。重度營養(yǎng)不良或蛋白質丟失過多：如慢性消耗性疾病、大面積燒傷、腎病綜合征等。惡性腫瘤和造血系統(tǒng)疾?。喝绨籽?、惡性淋巴瘤、再生障礙性貧血等。免疫抑制劑(如腎上腺皮質激素、環(huán)抱素A)及抗癌藥物的使用。手術、放射線、自身免疫性疾病、內分泌代謝性疾病及衰老等均可引起繼發(fā) 性免疫缺陷。獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome

11、,AIDS) 是一種以細胞免疫缺陷為主的聯(lián)合免疫缺陷癥， 它是由人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,HIV) 感染所致。 人類免疫缺陷病毒主要侵犯 CD4 + T 細胞，引起以 CD4 + T 細胞缺損為中心的嚴重免疫缺陷。 其特征是在免疫缺陷基礎上出現(xiàn)一系列臨床癥狀，主要是機會感染、惡性腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。 本病流行廣泛， 病死率高， 至今尚缺乏有效的治療方法。( 詳見第三十四章)三、免疫缺陷病的治療原則免疫缺陷病治療的根本原則，是設法重建或者恢復患者的免疫功能。(一 )替補治療輸注免疫球蛋白、新鮮血漿( 補體 ) 、中性粒細胞可用于治療體液免疫

12、缺陷病、補體缺陷病和吞噬細胞缺陷病。如定期給Bruton 病患者補充免疫球蛋白，可以明顯減輕感染。但選擇性IgA 缺陷患者不宜用此療法， 因輸注含 IgA 的免疫球蛋白， 不但不能使體內 IgA 增高， 反而會刺激機體產(chǎn)生大量抗 IgA 抗體， 甚至引起嚴重或致死性超敏反應。 此療法也不適用于腎病綜合征。 替補治療不能重建患者的免疫功能。( 二 )免疫調節(jié)治療轉移因子 (TF) 、胸腺素、干擾素(IFN) 、白細胞介素2(IL-2) 及某些中藥如香菇多糖、云芝多糖等對細胞免疫缺陷病都有一定療效， 集落刺激因子(CSF) 可增強中性粒細胞和單核巨噬細胞的吞噬殺菌功能。(三 )骨髓干細胞移植和胎兒

13、胸腺移植同種異體骨髓干細胞移植可代替受損的免疫系統(tǒng)以達到免疫重建，可用于治療重癥聯(lián)合免疫缺陷病、慢性肉芽腫病和Wiskott-Aldrich 綜合征。胎兒胸腺移植可用于治療Di George 綜合征。(四 )基因治療借助逆轉錄病毒載體將正常腺苷脫氨酶(ADA) 基因轉染患者淋巴細胞， 再回輸體內以治療腺苷脫氨酶缺陷引起的重癥聯(lián)合免疫缺陷病已獲得成功，患者免疫功能可逐漸恢復正常。(五 )控制感染持續(xù)、嚴重的反復感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，應積極預防和控制感染。同時應避 免接種活疫苗。第二節(jié) 自身免疫病機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答的現(xiàn)象稱自身免疫 (autoimmunity) 。

14、自身免疫既可以是生理 性的 , 也可能是病理性的。一定限度的生理性的自身免疫有利于機體清除衰老、損傷或突變的細胞，調節(jié) 免疫應答，維護機體免疫自穩(wěn)。若自身免疫達到一定程度，以致于破壞自身正常組織結構并引起相應臨床 癥狀時，就產(chǎn)生自身免疫性疾病。自身免疫病 (autoimmune disease,AID) 是指由于過度而持久的自身免疫應答， 導致自身組織損傷和/或功能障礙而引起的一類疾病。自身免疫病有以下基本特征：1. 患者血液中可測出高效價的自身抗體和 / 或針對自身抗原的效應 T 細胞。2. 自身抗體和 / 或針對自身抗原的效應 T 細胞作用于表達相應抗原的組織細胞，造成組織損傷和 功能障礙

15、。3. 用實驗動物可復制出相似的動物模型。4. 患者以女性多見，發(fā)病率隨年齡增長而升高，有遺傳傾向。5. 有重疊現(xiàn)象，一種自身免疫病常與其他自身免疫病同時存在。6. 病程慢性遷延，反復發(fā)作，反復緩解，有的成為終生痼疾。免疫抑制劑治療有一定效果。、自身免疫病的發(fā)病機制自身免疫病由自身抗體和 / 或針對自身抗原的效應T 細胞對自身抗原發(fā)生的免疫應答引起， 其發(fā)病機制與II、 III、IV型超敏反應有關。大多數(shù)自身免疫病由某一型超敏反應引起，但也有一些自身免疫 病同時存在兩種以上的超敏反應，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡系由II、 III、IV型超敏反應共同作用所致。自身免疫病的發(fā)生與下述因素有關：7. ）遺傳因

16、素遺傳因素在自身免疫病的發(fā)病機制中起重要作用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡在不同人種間的發(fā)病率有很大差別。自身免疫病常有在家族中群集發(fā)生的特征。 MHC-II 類分子的異常表達導致細胞表面抗原性質發(fā)生改變，與多種自身免疫病的發(fā)生密切相關。 Fas（CD95）/FasL（CD95 配體 ） 基因缺陷或表達異常也與多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關。8. ） 自身抗原因素1. 隱蔽抗原的釋放 腦、晶狀體、精子、甲狀腺球蛋白等組織在正常情況下不與免疫細胞接觸，稱為隱蔽抗原。當外傷、手術、感染等原因，使隱蔽抗原釋放入血液和淋巴系統(tǒng)，得以與免疫系統(tǒng)接觸并引發(fā)自身免疫反應，即可導致自身免疫病的產(chǎn)生。如眼外傷引起白內障或交感

17、性眼炎、精子抗原釋放引起男性 不育癥等。2. 自身抗原的改變正常情況下自身物質對自體無免疫原性，但在物理、化學、感染及藥物等因素影響下，自身組織和自身細胞的抗原性質發(fā)生改變，產(chǎn)生新的抗原決定基，可引起自身免疫病。3. 共同抗原的作用某些外來抗原（ 如細菌、病毒） 與機體組織成分有共同或相似的抗原決定基，由它們激發(fā)的免疫應答所產(chǎn)生的抗體或效應性T 淋巴細胞， 既可針對外來抗原， 又可針對與外來抗原有共同或相似抗原決定基的自身組織，發(fā)生交叉免疫反應。如鏈球菌菌體多種抗原蛋白與人體腎小球基底膜和心肌內膜有共同抗原，當感染鏈球菌時可引發(fā)急性腎小球腎炎和風濕性心臟病。（三 ）免疫調節(jié)因素1. 淋巴細胞改

18、變識別抗原能力 由于理化或生物因素的影響， 淋巴細胞失去原有的識別能力， 將自身 成分誤認為是非己抗原，產(chǎn)生免疫應答，引起自身免疫病。2. 多克隆激活劑的激活 EB 病毒、細菌內毒素等激活劑，可繞過特異性Th 細胞，直接非特異地激 活多克隆 T/B 細胞產(chǎn)生自身抗體，引發(fā)自身免疫病。3. T H 細胞旁路 T H 旁路是指向機體輸入與自身抗原稍有不同的新載體抗原決定基，激活相應新的T H 細胞， 從而繞過耐受 T H 細胞， 使由于缺乏T H 細胞輔助信號而處于靜止狀態(tài)、 針對自身抗原的 T/B細胞克隆活化，引起自身免疫反應。當自身組織細胞因理化、生物因素（ 如藥物、病毒 ） 的影響修飾了自身

19、抗原的載體部分，或由于共同抗原的侵入，都可誘發(fā)T H 細胞旁路的活化，導致自身免疫病的產(chǎn)生。4. 免疫調節(jié)機制紊亂 雖然機體經(jīng)常受到各種內外因素的影響，因體內存在一個精密的免疫調節(jié)網(wǎng)絡， 正常情況下也不至于引起自身免疫病。 如果由于抗原提呈細胞表面輔助因子的異常表達、 Th1 和 Th2細胞功能失衡、 T S 細胞缺陷或功能障礙、 MHC-II 類分子異常表達、細胞因子及其受體（ 如IL-2/IL-2R 、 IL-6 、 IFN） 產(chǎn)生失調等原因使免疫調節(jié)機制發(fā)生紊亂，都會導致自身免疫病的發(fā)生。二、自身免疫病的分類及常見的自身免疫病自身免疫病約有30 多種，根據(jù)其誘發(fā)原因，可分為原發(fā)性自身免疫

20、病和繼發(fā)性自身免疫病兩類。臨床上大多數(shù)為原發(fā)性，少數(shù)為繼發(fā)性。繼發(fā)性自身免疫病與藥物、外傷、感染等原因有關，與遺傳無關，預后良好，除去誘因后一般都能自然痊愈。原發(fā)性自身免疫病與遺傳關系密切，常呈慢性遷延，甚至為終生痼疾，預后多數(shù)不良。原發(fā)性自身免疫病又可分為器官特異性和非器官特異性兩類，后者又稱結締組織病或膠原病。常見的自身免疫病見表9-2 。三、自身免疫病的治療原則（ 一 ）消除自身抗原形成的外因有些自身免疫病有明確的外界誘因，如藥物引起的血小板減少性紫癜，當停用誘發(fā)的藥物后，患者可逐漸痊愈。對由感染引起的自身免疫病，應使用抗生素控制感染。（二 ）免疫抑制劑治療環(huán)孢素 A（CsA） 和 FK506 通過阻遏 IL-2 、 IL-2R 的表達抑制 T 細胞