合成抗菌藥物分析

1、合成抗菌藥物分析前言前言合成抗菌合成抗菌藥物藥物是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物物(化學(xué)治療劑化學(xué)治療劑)磺胺類磺胺類喹諾酮類喹諾酮類抗結(jié)核類抗結(jié)核類抗真菌類抗真菌類常見的氟喹諾酮類藥物常見的氟喹諾酮類藥物喹諾酮類喹諾酮類結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)喹啉羧酸：諾氟沙星萘啶羧酸：依諾沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西諾沙星喹諾酮類藥物分類喹諾酮類藥物分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)喹諾酮類興味喹諾酮類興

2、味常見藥物常見藥物吡哌酸吡哌酸喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物諾氟沙星諾氟沙星喹諾酮類興味喹諾酮類興味常見藥物常見藥物環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物左氧氟沙星左氧氟沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物加替沙星加替沙星喹諾酮類興味喹諾酮類興味常見藥物常見藥物司帕沙星司帕沙星喹諾酮類興喹諾酮類興味常見藥物味常見藥物莫西沙星莫西沙星喹諾酮類藥物分類喹諾酮類藥物分類-抗菌活性抗菌活性u抗革蘭氏陰性菌藥物（1962-1969年）：萘啶酸、奧索利酸、吡咯米酸 -抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短u抗革蘭氏陽性菌藥物（1970-1977年）：西諾沙星、吡哌酸 -對腸

3、道、尿路感染有效 -副作用少，在體內(nèi)穩(wěn)定革蘭氏染色反應(yīng)呈紅色（復(fù)染顏色）的細(xì)菌稱為革蘭氏陰性細(xì)菌，用G-表示。 革蘭氏染色反應(yīng)呈藍(lán)紫色（復(fù)染顏色）的細(xì)菌稱為革蘭氏陽性細(xì)菌，用G+表示。 革蘭氏染色反應(yīng)是細(xì)菌分類和鑒定的重要性狀。它是1884年由丹麥醫(yī)師創(chuàng)立的。細(xì)菌先經(jīng)堿性染料結(jié)晶染色，而經(jīng)碘液媒染后，用酒精脫色，在一定條件下有的細(xì)菌此色不被脫去，有的可被脫去，因此可把細(xì)菌分為兩大類，前者叫做革蘭氏陽性菌（G+），后者為革蘭氏陰性菌（G-）。為觀察方便，脫色后再用一種紅色染料如堿性蕃紅等進(jìn)行復(fù)染。陽性菌仍帶藍(lán)紫色，陰性菌則被染上紅色。 【發(fā)展概況與分代發(fā)展概況與分代】u 分代 代表藥 u第一代(

4、1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 諾氟沙星(norfloxacin) (氟喹諾酮類) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹諾酮類)各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢u 分代分代 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌譜抗菌譜 應(yīng)用應(yīng)用u第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染u (G(G- -, ,除銅綠除銅綠) )u第2代 較差 較小 中等 擴(kuò)大 泌尿系、腸道感染u (G(G- -, ,銅綠銅綠, ,部分部分G G+ +

5、) )u第第3 3代代 良好 較大 較強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 u (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,軍軍, ,分枝分枝, ,部分厭氧菌部分厭氧菌) )u第第4 4代代 良好 大 強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 u (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,軍軍, ,分枝分枝, ,厭氧菌厭氧菌) )u （二）性質(zhì)（二）性質(zhì)氮氮酸堿兩性酸堿兩性羧基羧基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性堿性和酸性中有堿性和酸性中有一定的溶解度一定的溶解度具有共軛基團(tuán)具有共軛基團(tuán),有紫有紫外吸收特性外吸收特性紫外吸收光紫外吸收光譜特性譜特性無無環(huán)丙環(huán)丙沙星沙星氧氟

6、沙氧氟沙星星旋光旋光性性左氟沙星左氟沙星有有遇光可遇光可分解分解分解分解反應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)生光產(chǎn)生光毒性毒性3,4位為羧基和酮羰基的藥位為羧基和酮羰基的藥物物,與金屬離子絡(luò)合與金屬離子絡(luò)合與金屬離子與金屬離子反應(yīng)反應(yīng)活性會(huì)活性會(huì)降低降低與丙二與丙二酸反應(yīng)酸反應(yīng)喹諾酮類藥物為叔胺化合物喹諾酮類藥物為叔胺化合物,與與丙二酸在酸酐中共熱時(shí)丙二酸在酸酐中共熱時(shí),有有棕色棕色紅色紅色紫色紫色藍(lán)色藍(lán)色對叔胺有選擇性對叔胺有選擇性,但機(jī)但機(jī)理尚不清楚理尚不清楚二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)紫外分光紫外分光光度法光度法喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)具有共軛體系體系,在紫外區(qū)有最大吸收波長在紫外區(qū)有最大吸收

7、波長,可用來鑒別可用來鑒別TLC法法展開展開,比移值比移值,對照對照HPLC法法保留時(shí)間保留時(shí)間,峰面積峰面積紅外紅外IR雜質(zhì)雜質(zhì)來源來源工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程貯運(yùn)過程貯運(yùn)過程原料、試劑、原料、試劑、中間體、副產(chǎn)中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體物、異構(gòu)體貯藏、運(yùn)輸貯藏、運(yùn)輸、使用過程、使用過程中產(chǎn)生中產(chǎn)生三、特殊雜質(zhì)檢查三、特殊雜質(zhì)檢查氧氟沙氧氟沙星中有星中有關(guān)物質(zhì)關(guān)物質(zhì)通過通過HPLC法檢查法檢查非水溶液滴非水溶液滴定法定法紫外分光光紫外分光光度法度法高效液相色高效液相色譜法譜法四、含量測定四、含量測定u非水溶液滴定法 喹諾酮類藥物具有酸堿兩性的物質(zhì)，而且大部分該類藥物為疏水

8、性，在pH6-8范圍類水溶性較差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以堿量法最常用。u紫外分光光度法 分子結(jié)構(gòu)中具有共軛體系，在紫外區(qū)有特征性吸收。又它們具有酸堿兩性特征，在堿性或酸性中皆可溶解，并且穩(wěn)定性良好。因此，可利用吸收系數(shù)或?qū)φ掌穼φ辗ㄟM(jìn)行含量測定?；前奉愃幬锘前奉愃幬镩_創(chuàng)了用化學(xué)藥物開創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元治療感染疾病的新紀(jì)元建立了建立了抗代謝學(xué)說抗代謝學(xué)說對醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)對醫(yī)藥的兩大貢獻(xiàn)使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制開辟了一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)u1932年Domagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息u對鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用u為提

9、高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。 可溶性百浪多息基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)SO2N H2H2NSNH2OONNHNOH3CNaO3SSO3NaOH認(rèn)為是認(rèn)為是-N=N-作用作用CH3CONHSO2NH2其代謝物：其代謝物：體內(nèi)外均有活性體內(nèi)外均有活性對氨基苯磺酰胺基本結(jié)構(gòu)對氨基苯磺酰胺基本結(jié)構(gòu)對氨基苯磺酰胺u1935年合成了對氨基苯磺酰胺u在體內(nèi)體外都有抑菌作用 40年代以后由于青霉素等抗生素的出現(xiàn)，磺胺類藥物在化學(xué)治療藥物中的地位下降。但青霉素穩(wěn)定性差、耐藥性、過敏等問題以及磺胺類藥物有抗菌譜廣、療效確切、可以口服，吸收較迅速等特點(diǎn)，使得與抗菌增效劑甲氧芐啶(Trimethoprim)等合用可

10、使抗菌作用增強(qiáng)的磺胺類藥物，仍為比較常用的抗菌藥。 目前臨床上使用較多的藥物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。 磺胺類藥物特點(diǎn)：脂溶性大，可通過血腦屏障，療效確切。但磺胺類藥物在體內(nèi)乙酰率較高，乙?；锶芙舛刃?，導(dǎo)致結(jié)晶尿、血尿的產(chǎn)生。這也是限制磺胺類藥物廣泛用于臨床的原因之一。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)磺胺嘧啶磺胺嘧啶總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)磺胺多辛磺胺多辛總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)磺胺異惡唑磺胺異惡唑總的結(jié)構(gòu)總的結(jié)構(gòu)芳伯芳伯胺基胺基磺酰磺酰胺基胺基磺胺嘧啶磺胺嘧啶顯棕紅色顯棕紅色磺胺脒顯磺胺脒顯玫瑰紫色玫瑰紫色磺胺醋?；?/p>

11、胺醋?？娠@棕色可顯棕色磺胺熔融磺胺熔融顯紫藍(lán)色顯紫藍(lán)色多為白色或類白色結(jié)晶性粉末多為白色或類白色結(jié)晶性粉末二、理化性質(zhì)二、理化性質(zhì)性狀性狀熔熔 融融 變變 色色 堿性堿性酸性酸性磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基磺胺類藥物一般都有游離的芳伯胺基, 在酸在酸性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng)性條件下與亞硝基發(fā)生重氮化反應(yīng),再與再與-萘萘酚發(fā)生偶合反應(yīng)酚發(fā)生偶合反應(yīng),產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化產(chǎn)生橙黃色或猩紅色偶氮化合物沉淀合物沉淀芳伯胺基反應(yīng)芳伯胺基反應(yīng)藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較藥物分子結(jié)構(gòu)中的磺酰氨基上的氫原子比較活潑活潑,可被金屬離子如銀銅鈷取代可被金屬離子如銀銅鈷取代,生成不生成不同顏

12、色的金屬鹽沉淀同顏色的金屬鹽沉淀磺酰氨基反應(yīng)磺酰氨基反應(yīng)磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯磺胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)因受芳伯氨基的影響氨基的影響,在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng)在酸性條件下可發(fā)生鹵代反應(yīng),生成白色或黃白色的溴化物沉淀生成白色或黃白色的溴化物沉淀.苯環(huán)上的反應(yīng)苯環(huán)上的反應(yīng)主要是主要是N1上取代基的反應(yīng)上取代基的反應(yīng),取代基為含氮取代基為含氮雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀雜環(huán)的可與生物堿沉淀劑反應(yīng)生成沉淀,還可發(fā)生溴代反應(yīng)還可發(fā)生溴代反應(yīng).N1和和N4上取代基的反應(yīng)上取代基的反應(yīng)磺胺醋磺胺醋酰鈉顯酰鈉顯藍(lán)綠色藍(lán)綠色磺胺多磺胺多辛顯黃辛顯黃綠色放綠色放置變淡置變淡藍(lán)色藍(lán)色磺胺異磺胺異

13、惡唑顯惡唑顯棕色放棕色放置變暗置變暗綠色綠色磺胺嘧磺胺嘧啶顯黃啶顯黃綠色，綠色，放置變放置變紫色紫色磺胺甲磺胺甲惡唑顯惡唑顯草綠色草綠色磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽磺胺類藥物在堿性溶液中可生成鈉鹽,這些鈉鹽這些鈉鹽與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取與銅、銀、鈷等金屬離子反應(yīng)，生成金屬取代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏代物的沉淀。常用金屬鹽為硫酸銅鹽。其顏色隨色隨N1取代基不同而不同。取代基不同而不同。金屬離子的取代反應(yīng)金屬離子的取代反應(yīng)NaOH不能過量不能過量,否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失敗？否則實(shí)驗(yàn)會(huì)失??？機(jī)理機(jī)理三、鑒別性質(zhì)三、鑒別性質(zhì)橙黃橙黃-猩紅色猩紅色重氮重氮-偶合反應(yīng)機(jī)理偶合反應(yīng)機(jī)理芳胺反應(yīng)機(jī)理芳胺反應(yīng)機(jī)理火焰鮮黃色火焰鮮黃色磺酰醋酸鈉磺酰醋酸鈉鈉鹽反應(yīng)鈉鹽反應(yīng)紅外指紋特征紅外指紋特征紅外分光光度法紅外分光光度法峰面積峰面積保留時(shí)間保留時(shí)間HPLC法法TLC法法堿性溶液的澄清度與顏色堿性溶液的澄清度與顏色酸度酸度特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查氯化物檢查等氯化物檢查等四、特