中藥注射劑安全性問題分析與對(duì)策

1、中藥注射劑安全性問題分析與對(duì)策 中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)藥物，歷史悠久，數(shù)千年來，它對(duì)保障國(guó)人的健康和中華民族的繁衍昌盛發(fā)揮了巨大的作用。 “安全”曾經(jīng)是中醫(yī)藥的 。 一塊金字招牌葛根素注射劑 （2003）魚腥草注射液 （2006）刺五加注射液 （2008）茵梔黃注射液 （2008）雙黃連注射液 （2009）香丹注射液 （2009）清開靈注射液 （2009）匯匯 報(bào)報(bào) 內(nèi)內(nèi) 容容n中藥注射劑的概述n影響中藥注射劑安全性的因素n中藥注射劑安全管理對(duì)策中藥注射劑歷史回顧 20世紀(jì)40年代柴胡注射液誕生于太行山區(qū)，八路軍用柴胡提取揮發(fā)油制成的供肌肉注射的小劑量針劑。 1954年武漢制藥廠對(duì)柴胡注射液重新鑒定

2、后，投入大批生產(chǎn)。 60年代初期，研制出茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等20余個(gè)品種。以單味中藥為主，多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備。 70年代是中藥注射劑一個(gè)“大躍進(jìn)”時(shí)期，進(jìn)入臨床使用的達(dá)700余種。應(yīng)用水煎醇沉的方法制備。 1985年至1998年期間，隨著第一部藥品管理法的頒布，新藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，審批制度的規(guī)范完善和技術(shù)要求提高，僅有12個(gè)品種被作為新藥經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，其中6個(gè)肌內(nèi)注射或靜脈滴注的小劑量針劑，3個(gè)粉針或凍干制劑及3個(gè)大輸液。 1998年至2007年共批準(zhǔn)中藥新藥注射劑14個(gè)品種（17個(gè)文號(hào)）：中小劑量針劑9個(gè)、凍干針劑4個(gè)及大輸液1個(gè)；2007年,SFDA印發(fā)了中藥、天然

3、藥物注射劑基本技術(shù)要求，進(jìn)一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性。2007年至今，尚未批準(zhǔn)過中藥注射劑新藥和仿制藥。2007-7-10，鄭筱萸被執(zhí)行死刑。中藥注射劑定義 以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科技從中藥的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。 中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)特色中藥注射劑是對(duì)傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)。中藥注射劑的開發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效手段，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮積極作用的設(shè)想成為可能。中藥注射劑對(duì)于中藥的完善與發(fā)展具有重要的理論價(jià)值和實(shí)踐意義。

4、 中藥注射劑分類 按處方組成分類 分為單方和復(fù)方注射劑按劑型分類 小針劑、大輸液、凍干粉針劑 按給藥途徑分類： 肌內(nèi)注射 靜脈注射或靜脈滴注 肌內(nèi)、靜脈注射均可 其它如穴位、病灶注射 按藥理作用分類z清熱解毒：痰熱清注射液、喜炎平注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、清開靈注射液、莪術(shù)油注射液、魚腥草注射液、蒿甲醚注射液、克毒清注射液等，z擴(kuò)血管、改善血液循環(huán)：銀杏葉注射液、銀杏達(dá)莫注射液、丹紅注射液、疏血通注射液、葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、紅花注射液、路路通注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、燈盞花素注射液、一七葉皂苷注射液等，z補(bǔ)益類：黃芪注射液、參麥注射液、生脈注射液、補(bǔ)骨脂注射液z抗

5、腫瘤類：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液、蟾酥注射液等z退黃護(hù)肝類：半邊蓮注射液、茵梔黃注射液、肝炎靈注射液、田基黃注射液、苦參注射液等z祛風(fēng)止痛類：祖師麻注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、正清風(fēng)痛靈注射液等。目前，全國(guó)有300多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個(gè)多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次?！半m甘草、人參，誤用之害，皆毒藥之類也” -徐靈胎.清代用之不當(dāng)，參術(shù)無異砒塷 -王孟英.清代中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥的比例據(jù)綜合文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)反映：近年來不良反應(yīng)比例有升高趨勢(shì)中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)類型 以過敏反應(yīng)（43.52%）和過敏性休克（12

6、.29%）為主品種 以老品種為主，新品種發(fā)生不良反應(yīng)的幾率相對(duì)較低2009年藥品不良反應(yīng)事件報(bào)告中成藥前20名品種情況n1、雙黃連注射液n2、清開靈注射液n3、參麥注射液n4、香丹注射液n5、血塞通注射液n6、舒血寧注射液n7、丹參注射液n8、紅花注射液n9、生脈注射液n10、痰熱清注射液11、血栓通注射液12、黃芪注射液13、燈盞花素注射液14、咳特靈片（膠囊）15、刺五加注射液16、喜炎平注射液17、丹紅注射液18、脈絡(luò)寧注射液19、維C銀翹片（膠囊、顆粒）20、鼻炎康片n2009年藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中： 中成藥排列前20個(gè)品種中，注射劑品種有17個(gè)n2009年嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中

7、： 中成藥排列前20個(gè)品種中，注射劑品種有19個(gè) 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2009年） 因藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致的損害（AE）因合格藥品使用不當(dāng)導(dǎo)致的損害（AE）合格藥品按說明書正常使用情況下導(dǎo)致的損害（ADR）中藥注射劑引起中藥注射劑引起ADR/ADEADR/ADE主要包括主要包括中藥注射劑不良反應(yīng)的類型n過敏反應(yīng)n溶血反應(yīng)n發(fā)熱反應(yīng)n其他反應(yīng)過過 敏敏 反反 應(yīng)應(yīng) 過敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)，是外來性抗原物質(zhì)（致敏原）與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)。 致敏原：有效成分和它的降解產(chǎn)物蛋白質(zhì)鞣質(zhì)、草酸鹽樹脂重金屬、農(nóng)藥殘留物不溶性微粒溶溶 血血 反反 應(yīng)應(yīng) 注射給藥的血藥濃度高，溶血性成分在局

8、部高濃度情況下，會(huì)產(chǎn)生不良后果。 如含有皂苷類溶血成分或吐溫-80等表面活性劑的注射劑，藥物進(jìn)入機(jī)體后，由于免疫等因素引起紅細(xì)胞大量破壞，臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿，甚至危及生命。發(fā)發(fā) 熱熱 反反 應(yīng)應(yīng) 中藥注射劑中的熱原屬外源性熱源，是原料中或制備過程中引入的微生物的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能使體溫明顯升高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒顫。其其 他他 反反 應(yīng)應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀等。中藥注射劑不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)中藥注射劑不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)n全身性反應(yīng)（過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫下降、煩躁等）n皮膚附件損害（皮疹、瘙癢、潮紅、血管神經(jīng)性水腫等）n消化系統(tǒng)損害（肝功能異常、黃疸肝炎、消化道出血、腹痛、

9、腹瀉、惡心、嘔吐等）n心血管系統(tǒng)損害（紫紺、胸悶、心悸、心律失常、心絞痛、低血壓、休克、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈炎等）n呼吸系統(tǒng)損害（呼吸困難、喉頭水腫、哮喘、呼吸道梗阻、急性肺水腫等）n血液系統(tǒng)損害（白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等）n外周血管損害（脈管炎、靜脈疼痛和靜脈炎）n中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭痛、幻覺、錐體外系反應(yīng)、抽搐、嗜睡、癲癇、驚厥等）n泌尿生殖系統(tǒng)損害（腎衰、尿頻、血尿、蛋白尿、性機(jī)能減退、尿毒癥等）n肌肉骨骼系統(tǒng)損害（四肢震顫、劇烈肢痛等）n其他特殊感覺器官損害（角膜水腫、球結(jié)膜出血、眼瞼水腫等）n其他（泌乳、低毒性感染）影響中藥

10、注射劑安全性的因素影響中藥注射劑安全性的因素n藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)n藥品的流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié)n藥品的使用環(huán)節(jié)n患 者 個(gè) 體 差 異n藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)原料藥材的質(zhì)量無法得到保障 “凡諸草木昆蟲，產(chǎn)之有地根葉花實(shí)，采之有時(shí)失其地則性味少異失其時(shí)則性味不全 元代 .李東垣 . 用藥法象 由于藥材質(zhì)量常常受到野生與栽培、產(chǎn)地、環(huán)境條件、采收季節(jié)、加工炮制方法、儲(chǔ)存條件、運(yùn)輸過程以及農(nóng)藥殘留、外源性污染等多方面的影響，容易造成質(zhì)量不穩(wěn)定。 藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，源頭質(zhì)量關(guān)如果藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，源頭質(zhì)量關(guān)如果出現(xiàn)問題，將很難保證中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量，將出現(xiàn)問題，將很難保證中間體和終

11、產(chǎn)品的質(zhì)量，將對(duì)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生極大影響。對(duì)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生極大影響。 制備工藝落后制備工藝落后在中藥注射劑中，有80以上是在上世紀(jì)70至80年代國(guó)家實(shí)施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種。由于當(dāng)時(shí)管理和科技條件的限制，其生產(chǎn)工藝欠完善，臨床療效和安全性不能得到充分的保障。中藥注射劑的常用制備工藝為水提醇沉法、醇提水沉法、蒸餾法或上述方法的聯(lián)合應(yīng)用。這些方法存在多種雜質(zhì)不易徹底除盡，有效成分損失較大，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，質(zhì)量不易控制等諸多缺點(diǎn)，難以保證產(chǎn)品安全有效。同時(shí)在生產(chǎn)過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑，也有可能造成藥品不良后果。企業(yè)生產(chǎn)過程中執(zhí)行GMP存在問題 2006年“齊二藥”事件后，S

12、FDA對(duì)藥品生產(chǎn)業(yè)執(zhí)行GMP的情況進(jìn)行了飛行檢查，據(jù)來自SFDA網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，到2007年初，SFDA共依法收回GMP證書157張，由此可見藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中實(shí)施GMP存在很大問題。藥品的流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié)藥品的流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié)“刺五加”注射液致人死亡案開庭 以銷售假藥罪判處原黑龍江完達(dá)山藥業(yè)股份有限公司云南片區(qū)銷售經(jīng)張國(guó)宏有期徒刑七年，并處罰金人民幣9000元，以銷售假藥罪判處該公司原質(zhì)量保證部主任王汝平有期徒刑三年，緩刑五年，并處罰金人民幣9000元?！按涛寮哟涛寮印弊⑸湟褐氯怂劳霭搁_庭注射液致人死亡案開庭藥品的使用環(huán)節(jié)過度使用中藥注射劑導(dǎo)致不良事件增多& 不少人觀念上認(rèn)為：中藥比

13、西藥副作用小，輸液比口服藥起效快，因而主動(dòng)要求使用中藥注射劑。 中藥注射劑在給藥途徑、藥物療效、安全性等方面已不同于傳統(tǒng)制劑。它取自中藥但不是傳統(tǒng)意義上的中藥，注射劑所能產(chǎn)生的不良反應(yīng)它也會(huì)發(fā)生。采用靜脈給藥方式，藥物無需經(jīng)過人體胃腸屏障而直接進(jìn)入血管，若含有毒物質(zhì)立即就能發(fā)作，產(chǎn)生致命的毒性反應(yīng)&不適當(dāng)?shù)乃幤吠其N活動(dòng) 不適當(dāng)?shù)乃幤吠其N活動(dòng)，很容易影響醫(yī)生的處方行為，它不僅擾亂市場(chǎng)秩序，而且給不合理用藥造成很大安全隱患。 藥品使用不注意辨證T 熱證熱者寒之誤用熱藥火上澆油T 寒證q寒者熱之q誤用寒藥雪上加霜T不分虛實(shí)，濫用滋補(bǔ)性藥物T不分證型，心血管疾病普遍用生脈注射液藥不對(duì)證與ADR

14、癥狀的關(guān)系n關(guān)系q發(fā)熱反應(yīng)清熱解毒類注射液q腰痛及胃腸反應(yīng)清熱解毒類注射液、復(fù)方丹參注射液q心悸、眩暈、血壓升高等補(bǔ)益類注射液n分析與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)q對(duì)雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。q對(duì)素體陽虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。1.對(duì)無體虛的患者使用補(bǔ)益類注射液則會(huì)出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。超功能主治用藥典型病例患兒，女，日齡患兒，女，日齡4 4天，頭胎足月順產(chǎn)。以天，頭胎足月順產(chǎn)。以“皮膚

15、黃皮膚黃染三天染三天”入院。入院查體：體重入院。入院查體：體重4kg4kg，全身皮膚黏，全身皮膚黏膜重度，血清總膽紅素膜重度，血清總膽紅素551551molmolL L，間接膽紅，間接膽紅素素541mol541molL L，肝功能正常，診斷為，肝功能正常，診斷為“新生兒高新生兒高膽紅素血癥膽紅素血癥”。給予靜茵梔黃注射液給予靜茵梔黃注射液5mL+105mL+10葡萄糖注射葡萄糖注射50mL50mL，同，同以青霉素、能量合劑、維生素以青霉素、能量合劑、維生素K1K1靜脈滴注及藍(lán)光照靜脈滴注及藍(lán)光照射治療。用藥第三天，在輸注茵梔黃注射液過程射治療。用藥第三天，在輸注茵梔黃注射液過程中，患兒出現(xiàn)發(fā)熱

16、，體溫中，患兒出現(xiàn)發(fā)熱，體溫3838，精神差，立即停止，精神差，立即停止輸液，經(jīng)對(duì)癥治療后，輸液，經(jīng)對(duì)癥治療后，1010天后痊愈出院。天后痊愈出院。 分析：分析： 在案例中，茵梔黃注射液說明書注明用于肝膽濕在案例中，茵梔黃注射液說明書注明用于肝膽濕熱，熱，“用于急性、遷延性、慢性肝炎用于急性、遷延性、慢性肝炎”。新生兒。新生兒高膽紅素血癥有高膽紅素血癥有“黃疸黃疸”，屬不合理用藥，屬不合理用藥 另外，說明書注明另外，說明書注明“一次使用一次使用101020mL20mL，用，用1010葡萄葡萄糖注射液糖注射液250250500mL500mL稀釋后滴注稀釋后滴注”，并無兒童用藥項(xiàng)，并無兒童用藥項(xiàng)，

17、給予患兒茵梔黃注射液，給予患兒茵梔黃注射液5mL+105mL+10葡萄糖注射液葡萄糖注射液50mL50mL靜脈滴注，此病例還存在由于配制溶劑用量不足靜脈滴注，此病例還存在由于配制溶劑用量不足導(dǎo)致使用藥物濃度過高的問題。導(dǎo)致使用藥物濃度過高的問題。 超劑量使用 典型病例 患兒，女，患兒，女，11歲，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧歲，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧2 g。靜滴。靜滴2分分鐘后，患者突然出現(xiàn)咳嗽，憋悶，呼吸不暢，隨即出現(xiàn)惡心、鐘后，患者突然出現(xiàn)咳嗽，憋悶，呼吸不暢，隨即出現(xiàn)惡心、嘔吐、煩躁不安，立即給予地塞米松嘔吐、煩躁不安，立即給予地塞米松5 mg肌注，肌注，10葡萄糖酸鈣葡萄

18、糖酸鈣10 ml靜脈推注，靜脈推注，5分鐘后上述癥狀消失。分鐘后上述癥狀消失。 炎琥寧注射劑說明書提示：炎琥寧注射劑說明書提示：“靜脈滴注，一日靜脈滴注，一日0.160.4 g，一，一日日12次；肌肉注射，一次次；肌肉注射，一次4080 mg，一日，一日12次次”。但國(guó)家中心收。但國(guó)家中心收到的部分病例仍存在超劑量使用情況。到的部分病例仍存在超劑量使用情況。 超適應(yīng)證使用 典型病例 患兒，女，患兒，女，1 1歲，因腹瀉伴發(fā)熱歲，因腹瀉伴發(fā)熱( (體溫體溫37.8)37.8)給予炎琥寧注射劑給予炎琥寧注射劑80 mg80 mg靜脈滴注。用藥約靜脈滴注。用藥約1 1分鐘時(shí)，患兒出現(xiàn)面色青紫、唇發(fā)紺

19、、分鐘時(shí)，患兒出現(xiàn)面色青紫、唇發(fā)紺、呼吸困難、心跳停止等癥狀，立即給予肌注腎上腺素、靜滴地塞呼吸困難、心跳停止等癥狀，立即給予肌注腎上腺素、靜滴地塞米松、吸痰、人工呼吸等，癥狀好轉(zhuǎn)。米松、吸痰、人工呼吸等，癥狀好轉(zhuǎn)。 炎琥寧注射劑用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治療，超適應(yīng)炎琥寧注射劑用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治療，超適應(yīng)證主要表現(xiàn)為用于治療其他系統(tǒng)病毒感染或細(xì)菌感染，如腹瀉、支原證主要表現(xiàn)為用于治療其他系統(tǒng)病毒感染或細(xì)菌感染，如腹瀉、支原體性肺炎、淋巴結(jié)炎、腦梗塞等。體性肺炎、淋巴結(jié)炎、腦梗塞等。 違反配伍禁忌典型病例典型病例： 患者，男，患者，男，4040歲。因發(fā)熱、嘔吐、全

20、身乏力，診斷為腸胃型感冒歲。因發(fā)熱、嘔吐、全身乏力，診斷為腸胃型感冒。給予輸液治療，第一組：硫酸慶大霉素注射液。給予輸液治療，第一組：硫酸慶大霉素注射液2424萬萬u+u+西米替丁注射西米替丁注射液液600mg+600mg+氯化鈉注射液氯化鈉注射液250mL250mL；第二組：清開靈注射液；第二組：清開靈注射液20mL+520mL+5葡葡萄糖注射液萄糖注射液250mL250mL。輸完第。輸完第組，第二組輸入約組，第二組輸入約70mL70mL時(shí)，患者出時(shí)，患者出現(xiàn)抽搐現(xiàn)抽搐 、胸悶、氣促、呼吸抑制等癥狀。立即停止輸液，給予、胸悶、氣促、呼吸抑制等癥狀。立即停止輸液，給予抗過敏、強(qiáng)心、心肺復(fù)蘇、吸

21、氧等處理，癥狀緩解?？惯^敏、強(qiáng)心、心肺復(fù)蘇、吸氧等處理，癥狀緩解。 分析：清開靈注射液說明書注意事項(xiàng)注明“已確認(rèn)清開靈注射液不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用”，該病例屬于違反配伍禁忌用藥。 患患 者者 個(gè)個(gè) 體體 差差 異異 不同個(gè)體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等差異，對(duì)藥物反應(yīng)也不盡相同。如過敏體質(zhì)者使用中藥注射劑時(shí)易發(fā)生各種過敏反應(yīng)，用藥時(shí)空腹，饑餓、精神緊張、過度疲倦也易發(fā)生不良反應(yīng)。過敏體質(zhì)用藥 典型病例 患者，女，患者，女，7272歲，有炎琥寧注射劑過敏史，因上呼吸道感染給予靜脈滴歲，有炎琥寧

22、注射劑過敏史，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧。用藥注炎琥寧。用藥2 2分鐘后，患者呼吸驟停、心跳減慢、唇發(fā)紺、皮膚青紫、血分鐘后，患者呼吸驟停、心跳減慢、唇發(fā)紺、皮膚青紫、血壓測(cè)不到。立即給予腎上腺素壓測(cè)不到。立即給予腎上腺素1 mg1 mg、地塞米松、地塞米松20 mg20 mg靜滴，經(jīng)氣管插管、人工通氣靜滴，經(jīng)氣管插管、人工通氣、胸外心臟按壓、多次注射腎上腺素（累計(jì)、胸外心臟按壓、多次注射腎上腺素（累計(jì)4 mg4 mg）、異丙嗪）、異丙嗪25 mg25 mg，1.51.5小時(shí)后搶救小時(shí)后搶救無效死亡。無效死亡。 部分患者為過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用炎琥寧注射劑后發(fā)生嚴(yán)部分患者為過

23、敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用炎琥寧注射劑后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。重過敏反應(yīng)。 與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián) 有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。q清開靈針劑：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）非CNS原發(fā)病者（3%）。原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。q蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)z 藥品初始研究數(shù)據(jù)不充分，審批要求不高現(xiàn)有已批準(zhǔn)上市銷售的中藥注射劑140種，涉及企業(yè)300多家，文號(hào)

24、1000多個(gè)，其中： 1993年前，批準(zhǔn)了100余個(gè)中藥注射劑，主要為原地方標(biāo)準(zhǔn)品種（含少量部標(biāo)品種）；19931999年，按照原衛(wèi)生部藥政局發(fā)布的中藥新藥藥學(xué)研究指南，批準(zhǔn)了近10個(gè)中藥注射劑； 19992006年，按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中藥注射液新藥研究的技術(shù)要求，批準(zhǔn)了14個(gè)中藥注射劑。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)z質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善，不能充分保證產(chǎn)品的安全性由于中藥注射劑成分復(fù)雜、有效成分大部分不明確，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)偏低，質(zhì)量可控性差，不少中藥注射劑鑒別項(xiàng)目專一性不強(qiáng)，有的甚至沒有含量測(cè)定，無法嚴(yán)格保證產(chǎn)品安全有效。國(guó)家SFDA于2000年頒布了中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)后，有些中藥

25、注射劑開始建立指紋圖譜技術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，但是，由于指紋圖譜仍然存在一些技術(shù)問題，國(guó)家并沒有強(qiáng)制推廣此項(xiàng)技術(shù)，只是試行。因此，很多企業(yè)并沒有采用指紋圖譜來進(jìn)行生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。以現(xiàn)有的質(zhì)量控制方法很難保證中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量的均一和穩(wěn)定。藥品監(jiān)管環(huán)節(jié)z中藥注射劑安全評(píng)價(jià)研究匱乏 我國(guó)中藥安全性評(píng)價(jià)與研究尚處于初級(jí)階段，病例報(bào)告和文獻(xiàn)綜述較多，科學(xué)評(píng)述和深入的流行病學(xué)研究很少，缺少針對(duì)中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究。中藥注射劑安全管理對(duì)策（一）嚴(yán)格控制中藥注射劑的研發(fā) 應(yīng)審慎立項(xiàng)開發(fā)項(xiàng)目，引導(dǎo)控制中藥注射劑的研發(fā)和使用。要嚴(yán)格遵循中藥注射劑研究的技術(shù)要求中所制定的“中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急癥重癥等用藥需要及療

26、效明顯優(yōu)于其他給藥途徑”的原則，提高研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。（二）注重上市前安全性評(píng)價(jià) 上市前安全性評(píng)價(jià)是藥物安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分，也是保證患者用藥安全的第一道屏障。 GLP和GCP （三）補(bǔ)充新藥申報(bào)過程中缺少的藥理、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)： 已批準(zhǔn)的138個(gè)品種應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)有的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究的實(shí)際情況，結(jié)合當(dāng)前新藥審批的要求，由企業(yè)單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)充完整新藥審批時(shí)所需符合GLP及GCP要求的實(shí)驗(yàn)資料。（四）加強(qiáng)生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理GAPGMPGSP（五）科學(xué)合理地使用中藥注射劑 患者在接受治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照中藥注射劑臨床使用基本原則規(guī)定：能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴

27、注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 1 1、樹立正確的輸液觀念、樹立正確的輸液觀念2 2、中醫(yī)理論指導(dǎo)用中藥注射劑、中醫(yī)理論指導(dǎo)用中藥注射劑n中藥注射劑是現(xiàn)代制劑技術(shù)和中醫(yī)理論結(jié)合的產(chǎn)物，具有現(xiàn)代注射劑型的優(yōu)點(diǎn)，又在一定程度上保留著中藥的屬性。n中藥注射劑的使用要遵循中醫(yī)理論的指導(dǎo)，辨病與辯證結(jié)合。3 3、按中藥注射劑說明書適應(yīng)癥用藥、按中藥注射劑說明書適應(yīng)癥用藥n充分了解中藥注射劑的功能主治，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥。n對(duì)某些中藥注射劑目前兒童、老年人用藥尚無足夠的臨床資料，建議醫(yī)護(hù)人員應(yīng)全面權(quán)衡用藥利弊，嚴(yán)格掌握適用人群，慎用于兒童、老年人。4 4、用中

28、藥注射劑要注意個(gè)體差異、用中藥注射劑要注意個(gè)體差異n不同個(gè)體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等有差異，對(duì)藥物反應(yīng)也不盡相同，用藥時(shí)要加以注意。n過敏體質(zhì)患者易發(fā)生不良反應(yīng)，在正常劑量或小于正常劑量的情況下也可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。5 5、合理使用中藥注射劑溶媒、合理使用中藥注射劑溶媒n中藥注射劑在藥液溶解或稀釋時(shí)，藥液內(nèi)微粒會(huì)劇增，而不溶性微粒可引起靜脈炎、肉芽腫、熱源反應(yīng)、過敏反應(yīng)、局部組織的血栓和壞死、肺水腫等n合理選擇溶媒是有效降低中藥注射劑不良事件的措施之一6 6、中藥注射劑不宜混用、中藥注射劑不宜混用 中藥注射劑與其它注射劑混合，多種藥物間可能發(fā)生氧化、水解、聚合反應(yīng)，出現(xiàn)

29、顏色改變、渾濁或沉淀，同時(shí)會(huì)伴有藥物成分的變化，影響療效，甚至可能產(chǎn)生新的致敏性物質(zhì)，導(dǎo)致不良反應(yīng)。7、規(guī)范中藥注射劑輸液操作、規(guī)范中藥注射劑輸液操作n輸液配藥時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程n規(guī)范藥液配制后的存放時(shí)間、給藥 濃度、給藥速度、與臨床常用藥品 的配伍禁忌n輸液的液體溫度過低、輸液室內(nèi)溫度過低或過高均是引起過敏反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)的因素。 8、縮短藥物配液后擱置的時(shí)間、縮短藥物配液后擱置的時(shí)間n配藥后放置時(shí)間也會(huì)影響藥液微粒和穩(wěn)定性，放置時(shí)間越長(zhǎng)越會(huì)增加污染的機(jī)會(huì)，有些藥品對(duì)配液時(shí)間有明確規(guī)定。n應(yīng)盡可能縮短藥物配液后擱置的時(shí)間，最好現(xiàn)配先用，切忌為了工作方便，而將大量液體一次性全部配好待用。9、

30、中藥注射劑加強(qiáng)性狀檢查、中藥注射劑加強(qiáng)性狀檢查n在中藥注射劑臨床使用前要認(rèn)真檢查有無質(zhì)量問題，包括液體的澄明度、有無雜質(zhì)、溶液瓶有無裂痕、鋁蓋有無松動(dòng)。n一次性輸液用品包裝有無破損以及有效期等。檢查時(shí)光線要充足，檢查方法要按直立、倒立、平視三步驟進(jìn)行，確認(rèn)安全后方可配制。配液后也要注意是否發(fā)生變化，如果出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色等問題，不得使用。10、凈化操作環(huán)境、凈化操作環(huán)境n凈化操作環(huán)境可明顯減少配制過程中熱原和微粒的侵入。n治療室、輸液室、病房要保持清潔、空氣流通，用紫外線消毒1-2次/天，嚴(yán)禁非工作人員進(jìn)入治療室。11、選用帶終端的輸液器、選用帶終端的輸液器 輸液器終端可有效截留各種途徑產(chǎn)生

31、的輸液微粒，是避免直徑較大微粒進(jìn)入人體的最后關(guān)卡。所以選用合格的 輸液器非常重要。12、嚴(yán)格中藥注射劑使用劑量、嚴(yán)格中藥注射劑使用劑量 應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量應(yīng)用，尤其是兒童患者 有學(xué)者研究3414例中藥注射劑不良反應(yīng)，其中超劑量用藥者為730 例, 占總數(shù)的21.38%。其中兒童為268 例, 占兒童總數(shù)的39.76%，可見超劑量用藥可加大不良反應(yīng)發(fā)生幾率。13、控制中藥注射劑滴注速度、控制中藥注射劑滴注速度n滴注速度過快可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負(fù)荷n血藥濃度升高過快，超過安全范圍而產(chǎn)生毒性作用n高滲溶液輸入速度過快時(shí)，可引起短暫的低血壓n輸液速度過慢，血藥濃度

32、低于應(yīng)有的治療濃度，達(dá)不到搶救要求和治療效果n中藥注射劑滴速要適當(dāng)慢些，用藥前10min內(nèi)滴速宜控制在1520滴/min并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察n10min后若無不良反應(yīng)發(fā)生再將滴速調(diào)至3040滴/minn氣溫較低時(shí)，血管刺激明顯，要適當(dāng)采取保暖措施13、控制中藥注射劑滴注速度、控制中藥注射劑滴注速度14、中藥注射劑使用有療程、中藥注射劑使用有療程n應(yīng)按說明書的療程用藥n臨床要把握“中病即止”的原則。n避免長(zhǎng)期使用帶來的不良事件或不良反應(yīng)15、中藥注射劑宜單獨(dú)使用中藥注射劑宜單獨(dú)使用n中藥注射劑兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍n中藥注射劑宜單獨(dú)使用，確實(shí)需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，

33、需適當(dāng)間隔一定時(shí)間。雙黃連注射劑死亡病例報(bào)告雙黃連注射劑死亡病例報(bào)告80%80%的患者有合并用藥的患者有合并用藥 多數(shù)合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因?yàn)檫^敏性休克和過敏樣反應(yīng)，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時(shí)或不當(dāng)?shù)取?6、中藥注射劑皮膚過敏試驗(yàn)、中藥注射劑皮膚過敏試驗(yàn)n中藥注射劑為防止嚴(yán)重過敏反應(yīng)，必要時(shí)可作皮膚過敏試驗(yàn)n中藥注射劑皮膚過敏試驗(yàn)判斷：n陰性:皮丘無改變，周圍部紅腫，無紅暈，無自覺癥狀n陽性:局部皮丘隆起，并出現(xiàn)紅暈，硬塊直徑大于1 cm；或紅暈周圍有偽足、癢感17、中藥注射劑用藥前應(yīng)詳細(xì)了解過敏史、中藥注射