參一膠囊輔助GP方案治療進(jìn)展期食管癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)

1、參一膠囊輔助GP方案治療進(jìn)展期食管癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)                         作者：黃景玉, 孫燕, 樊青霞, 張玉清【摘要】  背景：從中藥人參中提制的參一膠囊已被證實(shí)具有抑制腫瘤血管生成的作用，對多種腫瘤具有作用，但關(guān)于參一膠囊對食管癌療效的研究較少見。目的：觀察參一膠囊輔助吉西他濱聯(lián)合順鉑（gemcitabine plu

2、s cisplatin, GP）治療進(jìn)展期食管癌的療效。設(shè)計、場所、對象和干預(yù)措施：將河南省腫瘤及河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的60例進(jìn)展期食管癌住院患者隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，治療組采用參一膠囊聯(lián)合GP方案治療，對照組則單行GP方案化療。主要結(jié)局指標(biāo)：治療后進(jìn)行療效評價，檢測血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平，并評價毒副反應(yīng)和生活質(zhì)量，進(jìn)行生存期隨訪。結(jié)果：治療組和對照組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.297）；兩組治療后血清VEGF水平均低于治療前，而治療組治療后VEGF水平又低于對照組治療后（P=0

3、.002）；治療組白細(xì)胞和血小板下降率，以及惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045、0.036、0.037）；治療組生活質(zhì)量改善明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028）；治療組1年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.047）。結(jié)論：參一膠囊輔助GP方案是治療進(jìn)展期食管癌的一種新的安全有效的方法，有提高總有效率趨勢，可抑制食管癌新生血管形成，減少化療副反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，提高患者生存率，優(yōu)于單純化療。 【關(guān)鍵詞】  參一膠囊; 化療; 食管癌; 隨機(jī)對照試驗(yàn)Objective: To observe the effects of Shenyi

4、 Capsule combined with gemcitabine plus cisplatin (GP) regimen in treatment of advanced esophageal cancer.Design, setting, participants and interventions: Sixty inpatients with advanced esophageal cancer from Henan Tumor Hospital, and the Fist Affiliated Hospital of Zhengzhou University were include

5、d and randomly divided into treatment group and control group. There were 30 cases in each group. Patients in the treatment group were treated with Shenyi Capsule combined with GP regimen, and patients in the control group were treated with GP regimen alone.Main outcome measures: The total response

6、rate was calculated. The level of vascular endothelial growth factor (VEGF), the chemotherapy side reaction and quality of life in the two groups were evaluated. The followup of survival time was conducted too.Results: There was no significant difference in total response rate between the two groups

7、 (P=0.264). The levels of VEGF in the two groups were decreased as compared with that before the treatment. After treatment, the VEGF level in the treatment group was lower than that in the control group (P=0.002). The decline rates of white blood cell and blood platelet, and the incidence rate of n

8、ausea and vomiting in the treatment group were lower than those in the control group, and there were significant differences between the two groups (P=0.045, P=0.036, P=0.037). The quality of life of the patients in the treatment group was better than that in the control group (P=0.028), and oneyear

9、 survival rate in the treatment group was higher than that in the control group (P=0.047).Conclusion: Shenyi Capsule combined with GP regimen is feasible and safe in treatment of advanced esophageal cancer, and the effects are better than chemotherapy alone. It can improve the total response rate, a

10、nd is effective in inhibiting new angiogenesis of esophageal cancer, reducing chemotherapy side reaction, and improving the patients quality of life and survival rates.Keywords: Shenyi Capsule; chemotherapy; esophageal cancer; randomized controlled trial參一膠囊的主要成分是從人參中提取的有效單體人參皂苷Rg3，已有實(shí)驗(yàn)研究證明它具有抗腫瘤新生血

11、管的作用，能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)的相互作用，阻止腫瘤血管網(wǎng)的形成，并能抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表達(dá)。近年來，參一膠囊治療肺癌、乳腺癌、肝癌的研究較多，而治療食管癌的研究較少。為了進(jìn)一步研究參一膠囊的功效，本課題組于2007年3月2008年3月采用參一膠囊輔助吉西他濱聯(lián)合順鉑（gemcitabine plus cisplatin, GP）方案治療晚期食管癌30例，與單純GP化療方案組30例對照，療效確切。1  資料與方法1.2  研究方法1.3 

12、統(tǒng)計學(xué)方法  采用SPSS 16.0軟件統(tǒng)計，計量資料用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料用2檢驗(yàn)，等級數(shù)據(jù)組間比較采用秩和檢驗(yàn)，患者生存率分析用KaplanMeier法，組間比較用Longrank法。2  結(jié)果2.1  基線水平  兩組患者均未接受過化療或末次化療結(jié)束6個月，化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，兩組治療前Karnofsky評分均60，均有可測量的病灶，預(yù)計生存時間3個月。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），見表1。兩組均無中途退出和失訪病例，受試者流程圖見圖1。2.2  近期客觀療效  兩組經(jīng)過2個周期治療后，治療組

13、完全緩解0例，部分緩解15例（50），病情穩(wěn)定者9例（30），病情進(jìn)展者6例（20），總有效率為50（15/30）；對照組完全緩解0例，部分緩解11例（36.7），病情穩(wěn)定者10例（33.3），病情進(jìn)展者9例（30），總有效率為36.7（11/30）。治療組與對照組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（秩和檢驗(yàn)，2=1.117，P=0.264）。2.3  血清VEGF變化  兩組治療前血清VEGF差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.320），治療組治療前、后VEGF水平分別為（339.63±31.06）ng/L和（250.47±35.84）ng/L，對照組治療前、后VE

14、GF水平分別為（330.97±35.77）ng/L和（222.90±30.00）ng/L。兩組治療后血清VEGF水平均低于治療前（P=0.000），治療組治療后VEGF水平又低于對照組治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。說明參一膠囊具有抑制食管癌血清VEGF的作用，提示參一膠囊具有抑制食管癌新生血管形成的作用。表1  兩組臨床資料（略）Table 1  Clinical data in the two groups圖1  受試者流程圖（略）Figure 1  Flow diagram of this randomized tr

15、ial2.4  毒副反應(yīng)  兩組毒副反應(yīng)主要是血小板減少、白細(xì)胞下降和胃腸道反應(yīng)，且多為度，度反應(yīng)少見，未見度反應(yīng)。治療組骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)情況較輕，白細(xì)胞、血小板減少及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為16.67（5/30）、13.33（4/30）和6.67（2/30），而對照組分別為40.00（12/30）、36.67（11/30）和26.67（7/30），兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（2=4.022、P=0.045，2=4.356、P=0.036，2=4.320、P=0.037）。治療組肝腎功能損傷、脫發(fā)、便秘發(fā)生率分別為10.00（3/30）、3.33（1/30）、10.00

16、（3/30），對照組分別為6.67（4/30）、10.00（3/30）、16.67（5/30），兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.162、P=0.688，2=1.071、P=0.301，2=0.577、P=0.447）。1         2.5  生活質(zhì)量  以前后Karnofsky評分和體質(zhì)量變化來綜合評價患者的生活質(zhì)量。治療組治療后Karnofsky評分改善10例、穩(wěn)定16例、下降4例，改善率為33.33（10/30）；對照組治療后Karnofsky評分改善3例、穩(wěn)定17例、下降10例

17、，改善率為10（3/30）。治療組和對照組Karnofsky評分改善率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（秩和檢驗(yàn)，2=2.479、P=0.013）。治療組治療后體質(zhì)量增加8例、穩(wěn)定15例、下降7例，增加率為26.7（8/30）；對照組治療后體質(zhì)量增加2例、穩(wěn)定16例、下降12例，增加率為6.67（2/30）。治療組與對照組體質(zhì)量增加率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（秩和檢驗(yàn)，2=2.017、P=0.044)。2.6  生存率  隨訪日期截至2009年3月，觀察患者312個月，隨訪率為100。治療組和對照組3個月生存率分別為93.3（28/30）和90（27/30），6個月生存率分別為83.3

18、（25/30）和70（21/30），12個月生存率分別為66.7（20/30）和36.7（11/30），其中兩組12個月生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039），而兩組3個月和6個月的生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.634，P=0.141）。3  討論    食管癌是惡性程度高，且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。本病早期首選手術(shù)治療，但術(shù)后也易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，給治療和延長生存期增加了困難。對于進(jìn)展晚期食管癌，化療是改善其癥狀和延長生命的主要手段，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。無論哪種方案，其化療的毒副作用，尤其是復(fù)治患者存在嚴(yán)重的遲發(fā)性和蓄積性骨髓抑制，

19、會造成患者對化療的耐受性和依存性較低，因而療效欠佳，而配合中醫(yī)藥治療則可達(dá)到較好療效。    GP方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，但近年來也有報道該方案用于治療食管癌有一定療效。Kroep等5以GP方案治療已轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)食管癌，患者耐受性好，中位生存期7.3個月；Urba等6用吉西他濱和順鉑治療進(jìn)展期食管癌取得了4145的療效，中位生存期9.8個月，毒副反應(yīng)以骨髓抑制為主，認(rèn)為該方案對進(jìn)展期食管癌有效。    參一膠囊是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的第一個中藥腫瘤新生血管抑制劑。參一膠囊能夠培元固本、補(bǔ)益氣血，通常與化療聯(lián)

20、合應(yīng)用治療多種腫瘤，有助于提高療效和防治轉(zhuǎn)移，并可改善患者的氣虛癥狀7。藥理研究證明人參總皂苷Rg3的療效優(yōu)于人參，主要表現(xiàn)在抑制新生血管生成的作用方面8, 9。實(shí)驗(yàn)研究表明人參總皂苷Rg3對于多種高轉(zhuǎn)移性腫瘤的浸潤生長具有抑制作用，能阻斷腫瘤細(xì)胞對纖維黏連蛋白的結(jié)合，破壞腫瘤細(xì)胞在血管壁的著床，抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成，從而抑制腫瘤的肺、肝轉(zhuǎn)移；同時它還可調(diào)節(jié)免疫功能，對化療具有增效減毒作用7, 10。    本研究采用參一膠囊輔助GP方案治療進(jìn)展期食管癌，結(jié)果顯示，治療組近期療效高于對照組，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療組在抑制VEGF，保護(hù)骨髓，

21、減少消化道不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量的作用方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪觀察12個月，兩組3個月、半年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療組1年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）。    參一膠囊輔助GP方案治療進(jìn)展期食管癌，有提高化療的總有效率的趨勢，能降低食管癌患者血清VEGF水平，減少化療副反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，并能提高患者生存率，延長患者生存期，提高患者耐受性及依從性，但其長期療效及生存期有待擴(kuò)大樣本研究。【】  1 Sun Y, Shi YK. Manual of medical oncology. Beijin

22、g: Peoples Medical Publishing House. 2007: 467469. Chinese.孫燕, 石遠(yuǎn)凱. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊. 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2007: 467469.2 Sun Y. Medical oncology. Beijing: Peoples Medical Publishing House. 2003: 994. Chinese.孫燕. 內(nèi)科腫瘤學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社. 2003: 994.3 Lin JJ, Zeng YJ, Ma ZL. Clinical significance of serum vascular endothe

23、lial growth factor in lung carcinoma. You Jiang Yi Xue. 2005; 33(2): 116117. Chinese with abstract in English.林家進(jìn), 曾雅靜, 馬澤粦. 肺癌患者血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平檢測的臨床意義. 右江醫(yī)學(xué). 2005; 33(2): 116117.4 Zhou JC. Practical medical oncology. Beijing: Peoples Medical Publishing House. 2003: 3335. Chinese.周際昌. 實(shí)用腫瘤內(nèi). 北京: 人民衛(wèi)生

24、出版社. 2003: 3335.5 Kroep JR, Pinedo HM, Ginccone G, Van Bochove A, Peters GJ, Van Groeningen CJ. Phase study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced oesophageal cancer. Ann Oncol. 2004; 15(2): 230235.6 Urba SG, Chansky K, Vanveldhuien PJ, Pluenneke RE, Benedetti JK, Macdonald JS, Abbruzzese JL; Southwest Oncology Group Study. Gemcitabine and cisplatin for patients with metastatic or recurrent es