作用于血液及造血器官的藥物

1、第29章 作用于血液及造血器官的藥物 包括抗凝血藥、抗血小板藥、纖維蛋白溶解藥、促凝血藥、抗貧血藥、造血生長因子藥及血容量擴(kuò)充藥。第一節(jié) 抗凝血藥 生理情況下，血液在血管中正常運(yùn)行，不凝固，有抗凝系統(tǒng)；損傷出血可止血，有促凝血系統(tǒng)。 當(dāng)血管壁損傷（內(nèi)、外源性），激活凝血因子，導(dǎo)致血液成分改變，形成血栓。血栓是多種疾病的病因或并發(fā)癥，如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管?。谎旱挠俜e、凝血酶系統(tǒng)障礙、血小板的粘附等容易導(dǎo)致靜脈血栓的形成。凝血是非常復(fù)雜的生化連鎖反應(yīng)，有十幾個(gè)凝血因子。血小板、Ca+、因子a、a等是凝血的重要因子?？鼓幫ㄟ^影響這些重要因子治療血栓栓塞性疾病。肝素 （heparin）

2、 最早肝臟中發(fā)現(xiàn)，豬小腸粘膜、牛肺中提取。化學(xué)結(jié)構(gòu)為粘多糖硫酸酯，分子量大（5000-30000），有大量硫酸根，大量陰電荷，呈強(qiáng)酸性?？诜o效（不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）；不肌注（血腫）可靜脈；皮下給藥作用：抗凝血（體內(nèi)、外）特點(diǎn)：迅速（靜脈立即作用）；強(qiáng)大（滅活多種凝血因子）。機(jī)理：血漿中凝血酶抑制物抗凝血酶(AT),與凝血酶等形成復(fù)合物，滅活凝血酶 （a）及a、a、a、a等凝血因子。 肝素+AT復(fù)合物，加速（千倍）滅活作用。應(yīng)用1. 防治血栓栓塞性疾病 防止血栓的形成、擴(kuò)大，無溶血栓作用。 用于防治腦血栓、肺血栓、靜脈血栓、心肌梗死（范圍大，高凝狀態(tài)）2彌漫性血管內(nèi)凝血 早期使用抗凝，可避免消耗凝血

3、因子，致繼發(fā)出血；后期低凝）不用。3體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管操作等。不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血 預(yù)防:監(jiān)測“部分凝血活素時(shí)間“，是正常值1.5-2.5倍.對抗:魚精蛋白（低分子、強(qiáng)堿性）與酸性肝素形成復(fù)合物。1mg中和肝素100u.2.過敏（偶見）：藥熱、哮喘、尋麻疹。3長期使用 可逆性脫發(fā)、骨質(zhì)疏松。禁忌：出血性疾病、孕婦（死胎），肝、腎功能不全。低分子量肝素(low molecular-weight heparins,LMWHs)藥物：依諾肝素、替地肝素特點(diǎn)：（1）抗因子Xa > IIa 不必檢測抗凝活性。（2）分子量小，與血小板因子4親和力低較少引起血小板減少，作用強(qiáng)出血危險(xiǎn)少（3）

4、半衰期長，皮下注射200-300分鐘，為肝素的2-4倍。應(yīng)用：防止手術(shù)靜脈血栓，急性心梗，不穩(wěn)定心絞痛，血透等。香豆素類（口服抗凝藥）常用藥物：雙香豆素、華法林（芐丙酮香豆素，常用）、醋硝香豆素（新抗凝）。作用：藥理作用相同，強(qiáng)弱不一。口服有效，體外無效。特點(diǎn)：作用慢而持久。8-12h作用，1-3天高峰，持續(xù)2-5天。機(jī)理：為維生素K（VK）拮抗藥。凝血因子、的合成，需VK反復(fù)利用，藥物對抗VK，不能合成有活性的凝血因子。 對已合成的無效，故起效慢；停藥后合成足夠的凝血因子需時(shí)間，故作用持久。應(yīng)用：相似肝素。用于心肌梗死、風(fēng)心病、心瓣膜手術(shù)等，防止血栓形成、擴(kuò)大。急癥合用肝素，1-3天后停肝素

5、，口服維持。不良反應(yīng)：自發(fā)性出血（5%） 預(yù)防：監(jiān)測凝血酶原時(shí)間，是正常2倍 對抗：大量VK，必要時(shí)輸血。第二節(jié) 抗血小板藥 血小板可被多種生物因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。發(fā)生與血管壁膠原粘附，釋放ADP,導(dǎo)致聚集，促進(jìn)血栓形成。血小板還合成、釋放花生四烯酸，參與形成血栓素（TXA2），促進(jìn)形成血栓。 血小板激活后釋放多種因子，參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛等病理過程。乙酰水楊酸（阿司匹林）1 50-75mg抑制環(huán)加氧酶（與酶的活性部分絲氨酸結(jié)合）。 在血小板:對酶不可逆性抑制（需生成新的血小板）TXA2 生成，抗血小板聚集。 在血管內(nèi)皮：前列環(huán)素（

6、TXA2對抗物），但對酶的抑制，可恢復(fù)。2 抗炎作用：白介素-2（6）生成、干擾素細(xì)胞因子，抑制巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞功能，抑制成纖維細(xì)胞活化及內(nèi)皮增生等。應(yīng)用：防治血栓栓塞性疾?。杭毙孕募」Ｋ?、不穩(wěn)定性心絞痛、一過性腦缺血（復(fù)發(fā)率再梗死率死亡率）。雙嘧達(dá)莫（潘生?。┳饔茫篶AMP（1） 抑制磷酸二酯酶，使cAMP破壞 （2） 抑制腺苷攝取激活A(yù)C，使cAMP生成，抗血小板粘附、聚集，作用弱。應(yīng)用：防止血栓形成，常與華法林合用。前列環(huán)素（PGI2） 激活A(yù)C,cAMP, 抗血小板聚集；擴(kuò)張血管；抑制血栓形成。應(yīng)用：急性心肌梗死、外周閉塞性血管病。 需靜脈滴注（t1/2 2-3min）.噻氯匹啶作用：

7、抑制多種活化因子（ADP、膠原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特點(diǎn)：作用強(qiáng)，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。應(yīng)用：預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、一過性腦缺血、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛等。不良反應(yīng)：抑制骨髓（1%）、各種血細(xì)胞減少，主要用于不宜用阿司匹林病人。第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥（溶栓藥） 促進(jìn)纖溶酶原纖溶酶，溶解血栓。對陳舊性血栓無效，無特異性易致出血。鏈激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）來源：-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中蛋白質(zhì)?？贵w：鏈球菌感染，產(chǎn)生溶栓酶抗體（先導(dǎo)量中和抗體；治療量）。作用：SK+纖溶酶原復(fù)合物 纖溶酶原纖溶酶溶解血栓，對陳舊血栓無效（血栓 < 6h）。應(yīng)用

8、：急性血栓?。ǚ嗡ㄈ?、靜脈血栓、心肌梗死）不良反應(yīng)：1.誘發(fā)出血 對抗：抗纖溶酶藥,嚴(yán)重者輸血。 2.少數(shù)過敏(高熱、休克)，抗過敏藥對抗。尿激酶（urokinase,UK）來源：腎細(xì)胞合成，人尿中提取。應(yīng)用：作用、用途與鏈激酶相同，無抗原性，用于鏈激酶過敏者。組織纖溶酶原激活物（t- PA） 由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，可用DNA重組技術(shù)制備選擇性作用于血栓，纖溶酶原纖溶酶，溶解血栓。對循環(huán)中纖溶酶原作用弱，相差數(shù)百倍。應(yīng)用：急性心肌梗死（靜滴），過量出血。阿尼普酶（茴酰化纖溶酶原-鏈激酶激活復(fù)合物,APSAC）作用：無血栓時(shí)作用很弱，有血栓時(shí)催化纖溶酶原纖溶酶，溶栓。應(yīng)用：急性心肌梗死（可大劑量靜注，

9、作用強(qiáng)），含鏈激酶，具抗原性。第四節(jié) 促凝血藥維生素K(VitaminK)K1 重要來源于植物（苜蓿草、波菜等）K2 腸道細(xì)菌合成（魚粉中提取）K3,K4 人工合成，水溶性。作用：作為羥化酶的輔酶參與合成凝血因子、，促進(jìn)凝血。缺乏維生素K，只能形成前體物質(zhì)，無抗凝活性。缺乏原因：（1）吸收障礙（阻塞性黃疸、膽瘺、長期腹瀉）（2）合成不足（新生兒、早產(chǎn)兒、廣譜抗生素）(3)Vk拮抗藥：香豆素類、水楊酸類。應(yīng)用：缺乏維生素K的出血第五節(jié) 抗貧血藥貧血：血循環(huán)中Rbc、Hb低于正常。種類：缺鐵性貧血鐵劑治療 巨幼紅細(xì)胞性貧血葉酸、VB12治療 再障貧血治療困難鐵劑 血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶等含鐵

10、，需要量：1mg/天；行經(jīng)婦女2 mg/天；妊娠4-5 mg/天。吸收：血紅素鐵（血紅蛋白、肌紅蛋白，F(xiàn)e3+）容易吸收；非血紅素 吸收在小腸上段，主要再十二指腸。促吸收因素：胃酸（促溶解）；還原性物質(zhì)（ Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+Fe+）阻礙吸收：胃酸缺乏（抗酸藥等）； 高鈣、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促鐵沉淀）； 四環(huán)素類：與鐵形成絡(luò)合物，不被吸收。作用：Fe+原卟啉血紅素+珠蛋白血紅蛋白應(yīng)用：缺鐵性貧血（低色素小細(xì)胞貧血） 兒童發(fā)育；妊娠；慢性失血（痔瘡、鉤蟲、潰瘍、月經(jīng)過多）。 治療效果顯著，半月改善癥狀，1-3月血象正常，維持2-3月鞏固療效。常用藥物：硫酸亞鐵 常用，吸收率高，最好

11、與Vc、稀鹽酸合用。枸櫞酸亞鐵 Fe+,吸收率低，溶液穩(wěn)定，兒科常用。右旋糖酐鐵 Fe+,肌注，用于不能口服，急需糾正貧血（晚期妊娠、急性手術(shù)）。給藥量 克=（正常Hb值-病人Hb值）0.255克不良反應(yīng)：1.口服刺激胃腸道;黑便(硫化鐵)2.慢性中毒 血色病(過多鐵沉積臟器、皮膚)3.兒童急性中毒 誤服1克中毒,2克致死, 表現(xiàn)為壞死性胃腸炎. 搶救:洗胃;去鐵胺(結(jié)合殘存鐵).葉酸 （folic acid） 廣泛存在動、植物中，肝、綠色蔬菜含量高。需要量：50-200µg/日；孕婦300-400µg/日吸收：小腸上段作用：葉酸5甲基四氫葉酸（轉(zhuǎn)運(yùn)甲基給VB12）四氫葉酸

12、,轉(zhuǎn)運(yùn)一碳基團(tuán)參與DNA合成。缺乏：DNA，Rbc分裂增殖障礙，Rbc巨大畸形巨幼紅細(xì)胞性貧血。應(yīng)用1.巨幼紅細(xì)胞性貧血（合用VB12效果好），如營養(yǎng)不良、吸收障礙、葉酸對抗物（氨甲蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶） 葉酸對抗物抑制二氫葉酸還原酶，需用四氫葉酸。2.惡性貧血 只糾正血象,神經(jīng)癥狀無效.維生素B12(vitamin B12) 動物內(nèi)臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物不含B12；腸道均叢少量合成，難吸收。需要量：1-2µg/日；孕婦、哺乳期3µg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（內(nèi)因子）的保護(hù)，免遭破壞。 外因子：肝臟中B12（占總量90%）作用：作為輔酶，參與多種生化反應(yīng)

13、。1 促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用 缺乏B12四氫葉酸利用，進(jìn)而DNA合成發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。2參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，維護(hù)神經(jīng)功能 5脫氧腺苷B12 甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán).缺乏B12影響神經(jīng)（中樞、外周）正常發(fā)育。應(yīng)用：1惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血2.神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄉ窠?jīng)炎、萎縮）第六節(jié) 造血生長因子紅細(xì)胞生成素 （erythropoietin,EPO） 近曲小管管周細(xì)胞生成作用：作用于紅系干細(xì)胞受體，促紅細(xì)胞成熟、促骨髓釋放網(wǎng)織細(xì)胞。應(yīng)用：慢性腎功不全貧血療效好 愛滋病、腫瘤化療貧血有效 再障、骨髓障礙貧血基本無效（紅細(xì)胞生成素已過多分泌）粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） 生成

14、：血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成。產(chǎn)品：非格司亭(基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子,rhG-CSF)作用：1.推動造血干細(xì)胞由靜止期增殖期，促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、成熟、釋放。2增強(qiáng)粒細(xì)胞功能（吞噬、趨化），對其他細(xì)胞影響小。應(yīng)用：腫瘤化療、骨髓移植、骨髓抑制、愛滋病、血液病粒細(xì)胞缺乏等。白細(xì)胞，抗感染。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）產(chǎn)品：沙格司亭(重組人粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子,GM-CSF）合成：T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞等。作用：1.與白細(xì)胞介素3共同作用于干細(xì)胞、祖細(xì)胞，刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等集落形成。2.增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬及細(xì)胞毒性

15、作用.應(yīng)用: 中性粒細(xì)胞減少,血小板減少等.第七節(jié) 血容量擴(kuò)充劑 為高分子化合物,提高血漿膠體滲透壓,保持血容量,為血漿代替品,由于低血容量休克(無毒、無抗原性、代謝慢)。右旋糖酐 為脫水葡萄糖聚合物，聚合的數(shù)目不同，分為中、低、小分子右旋糖酐。右旋糖酐70（分子量70000） 分子量大，不易滲出和排泄，維持?jǐn)U容12h,主要用于低血容量休克。右旋糖酐40（分子量40000） 分子量較小，相對較易排泄，維持?jǐn)U容短,1 用于擴(kuò)容2 疏通微循環(huán)（稀釋血液，血粘滯度）用于血栓酸塞性疾病、DIC輔助治療。右旋糖酐10（分子量10000） 分子量小，容易滲出和排泄，維持?jǐn)U容3h,主要改善微循環(huán)（腦血栓、心肌梗死、心絞痛、閉塞性脈管炎等）。 滲透