淺論癌癥化療中拉米呋啶抗乙肝病毒重激活的作用

1、淺論癌癥化療中拉米呋啶抗乙肝病毒重激活的作用 作者：黃唯，王安，陳渝萍，梁華敏，郭婷婷【摘要】 目的 觀察拉米呋啶對攜帶乙肝病毒（HBV）癌癥患者化療導致病毒重激活的預防以及對患者肝功能的影響。方法 收集2003年1月至2008年1月在本院進行化療的攜帶HBV癌癥患者89例，隨機分為化療組（n=45）和拉米呋啶組（n=44），檢測兩組化療前后谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素、白蛋白（ALB）、血清淀粉酶、HBV標記物和HBV DNA水平，同時進行腫瘤化療及療效的常規(guī)指標檢測。結果 治療前兩組的AST、ALT、總膽紅素、ALB和HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義；治療后

2、拉米呋啶組4.5%的患者出現(xiàn)肝功能異常，而化療組為86.7%，同時化療組的AST、ALT和HBV DNA水平明顯增高，而總膽紅素和ALB無明顯變化；毒副反應發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。結論 拉米呋啶可預防HBV感染的癌癥患者化療后病毒的重新激活，且毒副作用較小。 【關鍵詞】 HBV；癌癥；化療；拉米呋啶Abstract：Objective HBV reactivation is common in hepatitis patients who receive tumor chemotherapy. The objective is to evaluate the use of lamivu

3、dine as the primary prophylaxis for HBV reactivation in patients undergoing tumor chemotherapy.Methods Eighty nine HBV type hepatitis patients with cancer in Zhuhai City Hospital received tumor chemotherapy according to the standard international guidelines from January, 2003 to January, 2008. Of 89

4、 cases, 44 patients received chemotherapy plus lamivudine (group), the left 45 patients received chemotherapy alone (group ). The liver function indexes including AST, ALT, total bilirubin, ALB, HBV DNA were checked before and after the treatments. The short term curative effect for chemotherapy was

5、 evaluated. Results Before the treatment, no significant difference was observed in the liver function indexes between the two groups. After the treatment, 4.5% group I patients and 86.7% group II patients had abnormal liver function indexes (4.5% vs 86.7%, =0.002); group I had lower level of AST, A

6、LT and HBV DNA than that of group II (0.05); the total bilirubin and albumin level did not show significant difference between the two groups; the poisonous effect and sideeffect were similar in the two groups. Conclusion Lamivudine may prevent HBV reactivation in HBV hepatitis patients undergoing t

7、umor chemotherapy with less poisonous effect and sideeffect. Key words: HBV; cancer; Lamivudine; chemotherapy 全世界近20億的人感染過乙型肝炎病毒（HBV），WHO估計約有350400百萬人為慢性HBV表面抗原攜帶者。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的逐年上升，攜帶HBV的腫瘤患者數(shù)量也呈上升趨勢。對于慢性HBV感染者，一旦使用細胞毒性藥物進行抗腫瘤治療1，約20%50%的個體會出現(xiàn)體內HBV的重新激活2，導致肝功能異常，嚴重者甚至出現(xiàn)肝功能衰竭而引起死亡。在臨床腫瘤治療過程中，為預防嚴重肝功能損害

8、，均會提前中止當前的抗腫瘤治療或推遲下一階段的抗腫瘤治療3，以致化療時機延誤，出現(xiàn)腫瘤進展，嚴重影響治療的效果，影響患者的預后。有研究發(fā)現(xiàn)拉米呋啶（Lamivudine）可有效抑制HBV的激活，降低肝炎的發(fā)生率4。本文旨在觀察拉米呋啶對HBV感染的癌癥患者化療后病毒重激活的預防作用。 1 資料和方法 1.1 病例選擇 選取珠海市人民醫(yī)院腫瘤科2003年1月至2008年1月進行化療的HBV攜帶者89例（入選標準：年齡16歲，無HCV感染、酒精性、血吸蟲性肝?。唤?jīng)病理或細胞學確診為癌癥；進行化療周期大于2周期；病歷資料完整。排除標準：肝癌的患者；慢性肝 功能衰竭的患者；曾患急性重型肝炎的患者；前6

9、月內曾使用干擾素、泛昔洛韋、更昔洛韋或阿達福韋等已知的抗HBV藥物；妊娠、哺乳期及曾患胰腺炎的患者）。89例隨機分為2組：化療組n=45，其中男30例、女15例，年齡（53.015.1）歲，肺癌24例、消化道癌5例、乳腺癌4例、頭頸癌6例、其他癌癥6例和拉米呋啶組n=44，其中男28例、女16例，年齡（50.115.9）歲，肺癌26例、消化道癌5例、乳腺癌3例、頭頸癌7例、其他癌癥3例，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。 1.2 方法 化療組進行單獨化療；拉米呋啶組除化療外（方法與化療組相同）還于化療開始前1周使用拉米呋啶（100 mg/d）進行治療，直至整個化療結束后6周。所有患者均進行

10、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素、白蛋白（ALB）、血清淀粉酶、HBV標記物和HBV DNA水平檢測。同時進行腫瘤化療及療效的常規(guī)指標檢測，如血常規(guī)、CT等。 1.3 統(tǒng)計方法 計量資料以s表示，采用t（配對t）檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗和精確概率法。數(shù)據(jù)處理采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件（SSPS Inc）。 2 結果 2.1 拉米呋啶對HBV癌癥患者的影響 治療前兩組的AST、ALT、總膽紅素、ALB和HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。治療后拉米呋啶組4.5%（2/44）的患者出現(xiàn)肝功能異常，而化療組為86.7%（39/45），同時化療組的AST、ALT和HBV

11、DNA水平明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義，而總膽紅素和ALB無明顯變化（P0.05），詳見表1。 表1 拉米呋啶對HBV癌癥患者的影響（略） 治療前兩組比較均P0.05；治療后兩組比較：*P0.05；同組治療前后比較：P0.05。 2.2 化療聯(lián)合拉米呋啶治療毒副反應發(fā)生率的比較 化療組和拉米呋啶組的毒副反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P0.05）。拉米呋啶常見的血清淀粉酶上升僅發(fā)生1例，而且為輕度升高，無胰腺炎的臨床表現(xiàn)，停藥1個月后恢復正常，詳見表2。 表2 化療聯(lián)合拉米呋啶毒副反應發(fā)生率的比較（略） 兩組比較均P0.05。 3 討論 在接受化療的乙肝表面抗原陽性的腫瘤患者中，14%50%的患

12、者體內HBV被重新激活5，從而引起患者肝功能異常或死亡。此現(xiàn)象最早出現(xiàn)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，但近來越來越多的報道顯示實體瘤患者也可發(fā)生，但發(fā)生率相對較低。研究發(fā)現(xiàn)拉米呋啶（100 mg/d）對HBV腫瘤患者的安全性較高，同時可有效抑制HBV的激活，明顯降低肝炎的發(fā)生率，且對化療藥物無明顯干擾，因此被作為抗HBV重激活的首選4。 本研究發(fā)現(xiàn)，對攜帶HBV的腫瘤患者進行化療，高達86.7%的患者出現(xiàn)肝功能異常，而在化療中同時使用拉米呋啶則明顯降低了HBV的復發(fā)率（4.5%）。治療后化療組與拉米呋啶組比較總膽紅素和ALB的變化不大，提示可能因化療導致的肝損害不是很嚴重，也可能是因為監(jiān)測時間較短，變化

13、未充分表現(xiàn)出來。在拉米呋啶組患者中，使用拉米呋啶可以明顯抑制HBV DNA的重新激活（HBV重新激活的標準：血清HBV DNA水平增加至基線值的10倍以上或其絕對值大于1000106 gel/mL）6。本實驗于化療開始前1周進行拉米呋啶治療，化療結束后再服藥6周，但是否繼續(xù)用藥尚無明確結論。有研究認為至少應該治療1年，同時應對HBV DNA水平進行非常嚴密的監(jiān)測，但這樣將花費大量的人力和物力資源，在我國實施起來有一定的困難。而且對于生存時間有限的晚期癌癥患者來說，長期服用拉米呋啶既無臨床意義，又會降低其生活質量。同時拉米呋啶治療后HBV聚合酶YMDD的變異也是我們應該考慮的問題7。對于出現(xiàn)HB

14、V DNA持續(xù)上升的患者，可能需要使用其他抗病毒藥物8，如adefovir或entecavir等，以克服拉米呋啶的耐藥，這些問題都需要我們作進一步研究?！緟⒖嘉墨I】 1 Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007J. CA Cancer J Clin, 2007,57(1):4366. 2 Lau G K, Yiu H H, Fong D Y, et al. Early is superior to deferred preemptive lamivudine therapy for hepatitis B patient

15、s undergoing chemotherapyJ. Gastroenterology, 2003,125(6):17421749.3 Zhong S, Yeo W, Schroder C,et al. High hepatitis B virus (HBV) DNA viral load is an important risk factor for HBV reactivation in breast cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapyJ. J Viral Hepat, 2004,11(1):5559.4 Kohrt H E

16、, Ouyang D L, Keeffe E B. Systematic review: lamivudine prophylaxis for chemotherapyinduced reactivation of chronic hepatitis B virus infectionJ. Aliment Pharmacol Ther, 2006,24(7):10031016.5 Cil T, Altintas A, Pasa S, et al. Lamivudine for the prevention of hepatitis B virus reactivation in hepatitisB surface antigen (HBSAG) seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapyJ. Leuk Lymphoma, 2008, 49(5): 939947.6 Cheng J C, Liu M C, Tsai S Y, et al. Unexpectedly frequent hepatitis B reactivation by chemoradiation in post gastrectomy patientsJ. Cancer, 200