急性缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作的早期抗血小板治療

1、急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的早期抗血小板治療    除早期再通外，抗血小板藥物是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期治療中唯一具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療手段。而非心源性短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)后盡早抗血小板治療實(shí)際上是早期二級(jí)預(yù)防的重要手段，對(duì)于防止卒中再發(fā)和其他血管事件有重要意義。本文回顧國(guó)際有關(guān)臨床研究，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南闡述缺血性卒中/TIA的早期抗血小板治療。 1 AIS的早期抗血小板治療1.1 阿司匹林：AIS抗血小板治療的基石阿司匹林通過不可逆

2、抑制血小板環(huán)氧化酶而達(dá)到抗血小板聚集的作用。1997年同步發(fā)表的兩個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，即IST（International Stroke Trial）1和CAST（Chinese Acute Stroke Trial，雙盲）2，確認(rèn)了阿司匹林治療AIS的有效性和安全性。這兩項(xiàng)研究共納入發(fā)病48h內(nèi)的AIS患者近4萬名，CAST使用阿司匹林劑量為160mg/d，連續(xù)28d，IST為325mg/d，連續(xù)14d。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以明顯減少AIS患者早期卒中復(fù)發(fā)和死亡，奠定了阿司匹林治療AIS的基石。因此，國(guó)內(nèi)外所有指南一致推薦對(duì)于非溶栓的急性缺血性卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后48h內(nèi)盡早使用阿司匹林；

3、而接受溶栓的病人，為避免嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在溶栓后24h開始使用阿司匹林3-6。IST和CAST研究均包括房顫在內(nèi)的心源性腦栓塞（cardiac embolism, CE）患者，同時(shí)一項(xiàng)比較CE急性期抗凝與阿司匹林的對(duì)照研究7以及CE急性期干預(yù)的薈萃分析8均顯示抗凝治療不優(yōu)于阿司匹林甚至不優(yōu)于安慰劑。因此，CE患者的急性期應(yīng)使用阿司匹林而非口服抗凝劑（oral anticoagulant, OAC）。 1.2 急性缺血性卒中替代阿司匹林的治療盡管阿司匹林在AIS治療中的奠基石地位，但其凈效益并不理想，也不明顯減少致殘率。同時(shí)少數(shù)病人可因阿司匹林過敏或不耐受而無法使用阿司匹林。因此國(guó)內(nèi)

4、外一直在探索阿司匹林之外的抗血小板藥物或抗血小板治療方案。 糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑：希望渺茫作為血小板激活的最后通道阻斷，糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑具有更強(qiáng)的抗血小板活性，其在急性冠脈綜合征的療效得到肯定，AIS的II期臨床也提示阿昔單抗的應(yīng)用似乎安全可行。然而其III期臨床研究顯示與安慰劑相比，阿昔單抗顯著增加嚴(yán)重顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)換（3.6% Vs 1%），其風(fēng)險(xiǎn)超過獲益9。2010年發(fā)表的關(guān)于替羅非班治療AIS的小規(guī)模雙盲隨機(jī)對(duì)照研究（150例）也未發(fā)現(xiàn)另一個(gè)糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班優(yōu)于阿司匹林的結(jié)果10。目前看來糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑用于AIS的前途渺

5、茫，不能作為AIS的治療手段。 阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑、氯吡格雷：值得期待，證據(jù)尚不充分雖然缺乏在急性期應(yīng)用的明確證據(jù)，基于其在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防中優(yōu)于阿司匹林單用的證據(jù)3, 11，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑、氯吡格雷（血小板ADP受體拮抗劑）在歐美國(guó)家AIS中的應(yīng)用相當(dāng)普遍12。2010年德國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)開放盲法評(píng)估終點(diǎn)的研究為早期使用阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑添加了新證據(jù)。該研究納入543例AIS患者，隨機(jī)分為阿司匹林100mg/d和阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑組，7天后兩組均使用阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑作為二級(jí)預(yù)防用藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組間良好預(yù)后率（改良Rankin評(píng)分，modif

6、ied Rankin scale，mRS 0-1）基本一致（56.4% Vs 52.4%），其安全性終點(diǎn)無差異。研究者認(rèn)為阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑治療AIS患者至少與阿司匹林單用同樣安全有效13。迄今為止，尚無直接比較氯吡格雷與阿司匹林在AIS的隨機(jī)對(duì)照研究。氯吡格雷的藥效動(dòng)力學(xué)資料顯示常規(guī)劑量（75mg/d）抑制血小板聚集的作用需7d才能達(dá)到高峰，而負(fù)荷劑量氯吡格雷（首次300mg，以后75mg/d）在3 h內(nèi)即可達(dá)到抗血小板活性高峰14-16。心臟有關(guān)研究也顯示臨床使用負(fù)荷劑量氯吡格雷的必要性。因此，我們假設(shè)早期應(yīng)用負(fù)荷劑量氯吡格雷可通過早期減少卒中進(jìn)展或卒中復(fù)發(fā)，從而達(dá)到更優(yōu)治療AIS

7、的目的。我們的預(yù)研究結(jié)果顯示，與常規(guī)劑量相比，負(fù)荷劑量氯吡格雷安全，而且有降低非心源性缺血性卒中早期惡化或進(jìn)展（13.89% Vs 31.43%）以及3個(gè)月時(shí)死亡或依賴率的趨勢(shì)（25% Vs 38.71%）。但因樣本量?jī)H71例，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異17。目前正式的CLASS-CHINA研究（Clopidogrel of Loading Dosage to Treat Acute Ischemic Stroke in China）已完成300例入選和數(shù)據(jù)庫鎖定，正在進(jìn)行中期數(shù)據(jù)分析。2010年P(guān)RoFESS研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding

8、Second Strokes）的缺血性小卒中早期抗血小板的亞組分析結(jié)果發(fā)表。研究結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑與單用氯吡格雷對(duì)輕微急性缺血性卒中的效益、安全性均無顯著差異，兩種療法均具有臨床實(shí)用性18。雖然該研究發(fā)現(xiàn)兩組30d，90d均未發(fā)生顱內(nèi)出血，大出血比例很低，早期復(fù)發(fā)率的比例也似乎較CAST和IST為低，死亡率則更低，但本研究入選的是輕微卒中病人，與CAST和IST研究的基線不一，所以該亞組分析不能得出兩者是否優(yōu)于阿司匹林的結(jié)論。因此，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑、氯吡格雷用于AIS尚缺乏優(yōu)于阿司匹林單用的證據(jù)，但值得期待和進(jìn)一步研究。而氯吡格雷可視為阿司匹林過敏時(shí)的替代選擇。200

9、7年美國(guó)成人缺血性卒中早期干預(yù)指南特別推薦對(duì)氯吡格雷的使用開展研究4。 西洛他唑：證據(jù)支持可替代阿司匹林的抗血小板藥物西洛他唑，一種磷酸二酯酶-3抑制劑，具有抗血小板聚集和擴(kuò)血管活性的藥物。三個(gè)研究已經(jīng)基本確定西洛他唑在缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防中優(yōu)于阿司匹林/或安慰劑的證據(jù)19。新近發(fā)布了西洛他唑治療AIS的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照結(jié)果20。該研究共納入發(fā)病48h內(nèi)的231例西洛他唑組和227例阿司匹林組患者。研究發(fā)現(xiàn)兩組之間主要終點(diǎn)（mRS 0-2分）發(fā)生率一致（75.9% Vs 75.3%），安全性終點(diǎn)兩組間也無差異。相比EARLY研究，西洛他唑的這一研究結(jié)果臨床意義更大：雙盲研究，證據(jù)級(jí)別更

10、高；不含阿司匹林，可以用于阿司匹林過敏患者。只是其研究樣本量尚不夠大，尚需要更多證據(jù)驗(yàn)證。 其他：缺乏證據(jù)或有待進(jìn)一步研究的抗血小板治療阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為一般AIS患者的抗血小板治療的有效性尚未見報(bào)到。但基于安全性考慮，對(duì)于一般AIS患者，所有指南并不推薦二者的聯(lián)合使用3-5。作為選擇性血栓烷A2合成酶抑制劑的奧扎格雷具有抗血小板聚集的作用，且在日本和國(guó)內(nèi)一些地區(qū)的AIS治療中應(yīng)用相對(duì)較多。但事實(shí)上奧扎格雷的研究證據(jù)相對(duì)缺乏，也未被美國(guó)、歐洲和中國(guó)指南認(rèn)可3-5。眾多中藥有一定的抗血小板活性，且在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用。但迄今為止，尚無真正意義上用中藥代替阿司匹林獲益或與現(xiàn)有抗血小板藥物合用額外獲

11、益的研究證據(jù)21。 2 TIA的早期抗血小板或抗凝治療 TIA的病因?qū)W包括心源性和非心源性兩大類，其早期抗栓實(shí)際上就是二級(jí)預(yù)防措施，應(yīng)遵循二級(jí)預(yù)防原則22。簡(jiǎn)言之，對(duì)于心源性TIA，應(yīng)給予OAC而非抗血小板藥物（包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）。對(duì)于需要使用OAC，但是不耐受或不愿意使用者，應(yīng)使用阿司匹林3-5，或在充分考慮栓塞風(fēng)險(xiǎn)/出血風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上，在充分知情同意條件下，可考慮氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林代替阿司匹林單用，并采取減少嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)的措施3, 11, 23-24。而對(duì)于非心源性TIA則推薦抗血小板藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫緩釋劑均是可考慮的首選，而明確

12、反對(duì)阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合方案作為非心源性TIA的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防手段3. 11, 19。  3 小卒中/TIA后早期短期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷：蓄勢(shì)待發(fā)，等待最后證據(jù) 3.1 盡早干預(yù)小卒中/TIA的意義小卒中/TIA具有小問題、大麻煩的特點(diǎn)，其具有較高的早期卒中復(fù)發(fā)率。研究資料顯示小卒中/TIA患者7d內(nèi)卒中發(fā)生率可高達(dá)7-10%25。早期表現(xiàn)為小卒中的患者，可能在隨后的短時(shí)間內(nèi)演變成嚴(yán)重致殘性卒中，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道缺血性卒中的早期惡化率可高達(dá)1/3或更高17。因此盡早對(duì)小卒中/TIA患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和有效干預(yù)可有效防止早期復(fù)發(fā)和惡化。2007年一項(xiàng)1052例的研究顯示，對(duì)于確診

13、TIA或可能TIA患者均立即接受早期干預(yù)措施，將其預(yù)期的90d卒中風(fēng)險(xiǎn)5.96%顯著降低至1.24%26。另一項(xiàng)前瞻性序貫對(duì)照的EXPRESS（Early use of Existing Preventive Strategies for Stroke）研究納入591位小卒中/TIA門診患者，分別按延遲治療（平均開始干預(yù)時(shí)間20d）和立即治療（平均開始干預(yù)時(shí)間1d）分為2組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)立即治療組90d卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降5倍（延遲治療10.3%，立即治療2.1%），明顯減少住院費(fèi)用、住院天數(shù)和6個(gè)月致殘和死亡27, 28。3.2   TIA/小卒中聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷的初步證據(jù)

14、雖然二級(jí)預(yù)防的MATCH（Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attacks or Ischemic Stroke）研究顯示聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷顯著增加包括顱內(nèi)出血在內(nèi)的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。但其亞組分析發(fā)現(xiàn)其出血風(fēng)險(xiǎn)的增加發(fā)生在聯(lián)合用藥三個(gè)月之后，而入選時(shí)間<1周的亞組有優(yōu)于>1月亞組的趨勢(shì)29。因而帶來新的假設(shè)：即對(duì)于缺血性卒中或TIA患者，如果其出血風(fēng)險(xiǎn)較?。ɡ缧∽渲校?，早期而短時(shí)程的聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷有進(jìn)一步提

15、高療效而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性。上述的EXPRESS研究中立即干預(yù)組明顯優(yōu)于延遲干預(yù)組的另一個(gè)可能的原因是立即干預(yù)組有49%的患者使用了阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用，而延遲干預(yù)組僅10%27, 28。2009年發(fā)表的FASTER研究是一項(xiàng)以TIA或小卒中（NIHSS3分）為對(duì)象的雙盲隨機(jī)預(yù)研究，入聯(lián)合用藥組198例和單用阿司匹林組194例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林單用相比，阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用雖然稍微增加癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)(3% vs 0%,P 0.03),但降低卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)3.8%（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)0.7,95% CI 0.3-1.2，P 0.19）30。研究者認(rèn)為效益超過風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)一步研究?；?/p>

16、此小樣本預(yù)研究，加拿大2010年更新的指南給出了對(duì)小卒中/TIA而且出血風(fēng)險(xiǎn)不高的患者聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷一個(gè)月可能優(yōu)于阿司匹林單用的新推薦，但其推薦和證據(jù)級(jí)別均較低（b類推薦；C級(jí)證據(jù)）19。另一項(xiàng)PROBE設(shè)計(jì)的CLAIR（Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis）研究納入NIHSS<8、發(fā)病<7d的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄伴有微栓子的患

17、者98例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（75mg/d）7d與阿司匹林單用相比可明顯減少微栓子的發(fā)生31。與另外一項(xiàng)類似的CARESS（Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis）研究（納入標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)，非早期干預(yù)研究）32的薈萃分析發(fā)現(xiàn)6例卒中復(fù)發(fā)均發(fā)生在單用阿司匹林組，而聯(lián)合用藥組無1例發(fā)生卒中復(fù)發(fā)（P =0.03）31。為TIA/小卒中患者聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷增添了新證據(jù)。雖有上述初步證據(jù)支持和加拿大指南的推薦，但應(yīng)該看到，聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷作為小卒中/TIA早期短期應(yīng)用的證據(jù)級(jí)別不夠，且限于出血風(fēng)險(xiǎn)不高的人群短期使用（1周-1月）。國(guó)際POINT（Plate