第5章 補(bǔ)體系統(tǒng)

1、（Complement System） 第第5 5章章 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng) 主講主講: : 陳陳 列列 松松 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室教材頁碼教材頁碼: :人衛(wèi)版第人衛(wèi)版第5 5版版P49-59P49-59頁頁What can you conclude from this experiment?Fresh antiserum can cause the lysis of the corresponding bacteria.1.Heating can destroy bacteriolytic activity of the antiserum.實驗證明免疫血清中的熱敏實驗證

2、明免疫血清中的熱敏感物質(zhì)具有溶解細(xì)胞的作用。感物質(zhì)具有溶解細(xì)胞的作用。第一節(jié)第一節(jié) 補(bǔ)體概述補(bǔ)體概述Jules Bordet (1870-1961),Discoverer of complement一、補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)二、補(bǔ)體（二、補(bǔ)體（complementcomplement）的概念）的概念 是存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表是存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一組經(jīng)活化后面的一組經(jīng)活化后具有調(diào)理吞噬、溶解具有調(diào)理吞噬、溶解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等功能的蛋白質(zhì)，包括的蛋白質(zhì)，包括3030余種可溶性蛋白和膜余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故又被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。結(jié)合蛋白，故

3、又被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。三、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成三、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 1、補(bǔ)體的、補(bǔ)體的固有成分固有成分 v經(jīng)典途徑：經(jīng)典途徑：C1q/r/sC1q/r/s、C4C4、C2C2；vMBLMBL途徑：途徑：MBLMBL、MASPMASP；v旁路途徑：旁路途徑：B B因子、因子、D D因子因子；v共同組分：共同組分：C3C3、C59C59； 2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白： P因子、C1抑制物、I因子、C4結(jié)合蛋白、H因子、S蛋白等。3、補(bǔ)體受體(CR): CR1CR1CR5CR5、C3aRC3aR、C2aRC2aR、C4aRC4aR等。等。四、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名（了解）四、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名（了解） 1、固有成分：、固有成分：v按

4、發(fā)現(xiàn)先后：按發(fā)現(xiàn)先后：C1(q/r/s)C1(q/r/s)、C2-C9C2-C9；v旁路途徑（大寫）：如旁路途徑（大寫）：如B B、D D、P P因子；因子；2、調(diào)節(jié)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白： 用英文大寫字母命名，如用英文大寫字母命名，如I因子、因子、H因子、因子、S蛋白。蛋白。 以功能命名（多），如以功能命名（多），如C1抑制物、抑制物、C4結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白、C8結(jié)合蛋白等結(jié)合蛋白等3、裂解片段、裂解片段： 如如C3aC3a、C3bC3b4、有酶活性、有酶活性：如如C4b2aC4b2a5、滅活片段、滅活片段：如如iC3biC3b五、補(bǔ)體系統(tǒng)的性質(zhì)及來源五、補(bǔ)體系統(tǒng)的性質(zhì)及來源 1、性質(zhì)、性質(zhì) 均為糖

5、蛋白；均為糖蛋白； 多屬多屬 球蛋白；球蛋白； 含量相對穩(wěn)定；含量不一；含量相對穩(wěn)定；含量不一；（ 極不穩(wěn)定：對溫度（極不穩(wěn)定：對溫度（56C56C，30min30min失失 活活）、）、PhPh值、值、CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+、震蕩等敏感；、震蕩等敏感； 活化后才有酶活性活化后才有酶活性2、來源：、來源： 主要為主要為肝細(xì)胞肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 第二節(jié)第二節(jié) 補(bǔ)體激活補(bǔ)體激活當(dāng)激活物質(zhì)及某些特定反應(yīng)表面出現(xiàn)時，血清中無活 性的補(bǔ)體成分將發(fā)生被依次被激活的級聯(lián)反應(yīng)。* 補(bǔ)體激活過程依據(jù)起始順序不同可分為三條途徑： 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑三條激活途徑具有共同的末端通路溶

6、解細(xì)胞效應(yīng)* 在進(jìn)化和抗感染中，先后依次是：旁路途徑、MBL途徑、經(jīng)典途徑。啟動啟動擴(kuò)增擴(kuò)增效應(yīng)效應(yīng)調(diào)控ClassicalMBLAlternative（C3轉(zhuǎn)化酶）轉(zhuǎn)化酶）（C3、C5轉(zhuǎn)化酶）轉(zhuǎn)化酶）（MACs等）等）Terminal Pathway一、一、補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑(Classical pathway) 激活物、參與組分與激活條件激活物、參與組分與激活條件1.參與成分參與成分(按激活順序）按激活順序）:C1/4/2/3/5-92.主要激活物主要激活物：Ag-Ab復(fù)合物復(fù)合物(immune complex，IC) Ab激活力：激活力： IgMIgG3IgG1IgG2由

7、由IgM和和Ig G與抗原形成的復(fù)合物結(jié)合與抗原形成的復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑，依次活化啟動激活的途徑，依次活化C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3，形成，形成C3與與C5轉(zhuǎn)化酶，稱為經(jīng)典轉(zhuǎn)化酶，稱為經(jīng)典途徑，它是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式之一。途徑，它是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式之一。 （二）活化過程（二）活化過程1. 識別階段識別階段Fab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點IgGIgG 分 子 結(jié) 合 抗 原 前 后 的 構(gòu) 象 變 化C1q 結(jié)合位點被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后 CH1 CH2IgM CH3區(qū)，IgG CH2區(qū)C1qIgG補(bǔ)體結(jié)合補(bǔ)體結(jié)合位點位點

8、CH2IgG經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑識別識別階段階段2.活化階段活化階段3、膜攻擊階段膜攻擊階段(共同末端效應(yīng)）共同末端效應(yīng)） C5a C6 7 8 9n(n=12-15)C5 C5b C5b6789n (MAC)C4b2a3b(C3bBb3b) C5a C6 7 8 9n(n=12-15)C5 C5b C5b6789n (MAC)C4b2a3b(C3bBb3b) C5a C6 7 8 9n(n=12-15)C5 C5b C5b6789n (MAC)C4b2a3b(C3bBb3b) MACMAC的效應(yīng)機(jī)制的效應(yīng)機(jī)制1 1、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；2 2、鈣離子被動向胞內(nèi)彌

9、散，細(xì)胞死亡。、鈣離子被動向胞內(nèi)彌散，細(xì)胞死亡。經(jīng)典途徑的激活過程經(jīng)典途徑的激活過程 二、二、旁路活化途徑旁路活化途徑 激活物與參與成分激活物與參與成分1、激活物、激活物： LPS、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和和IgG4v激活物的作用激活物的作用?2、參與成分、參與成分 B/D/P因子，因子，C3,5-9 激活過程激活過程1.生理準(zhǔn)備：生理準(zhǔn)備：正常情況正常情況 C3微量水解的微量水解的C3b及及形成的形成的C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶迅速迅速被滅活被滅活2.正式激活：正式激活：病原體提供級聯(lián)病原體提供級聯(lián)反應(yīng)場所反應(yīng)場所病原體表面病原體表面缺乏滅活蛋白缺乏滅活蛋白C3bC3

10、bBb Alternative pathway旁路途徑的激活過程 旁路途徑激活與調(diào)節(jié)特點旁路途徑激活與調(diào)節(jié)特點v 可識別自己與非己可識別自己與非己自身細(xì)胞自身細(xì)胞表面表面分布分布調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白 終止終止級聯(lián)反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)病原體病原體的表面的表面缺乏缺乏調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白 激活激活旁路途徑旁路途徑v 是補(bǔ)體系統(tǒng)重要放大機(jī)制是補(bǔ)體系統(tǒng)重要放大機(jī)制 C3b正反饋正反饋(四四)旁路途徑的醫(yī)學(xué)意義旁路途徑的醫(yī)學(xué)意義（1）在感染早期發(fā)揮重要抗感染作用。）在感染早期發(fā)揮重要抗感染作用。（2）為無免疫力（無）為無免疫力（無Ab）的個體提供一種高）的個體提供一種高效能抗感染能力。效能抗感染能力。 C3bC3bBC

11、3C3 與與 C3b 正正 反反 饋饋 環(huán)環(huán) 路路D因子因子 C3bBbB因子因子三、三、補(bǔ)體活化的補(bǔ)體活化的MBL途徑途徑參與成分與激活物參與成分與激活物1、參與成分參與成分: MBL、MASP、C2-92、激活物激活物：病原體甘露糖殘基：病原體甘露糖殘基 微生物感染微生物感染 急性期蛋白急性期蛋白IL-1,6; TNF-M、PMNMBLC反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 激活過程激活過程MBL +病原體甘露糖殘基病原體甘露糖殘基 MASP活化活化 MASP1：激活：激活C3 途徑途徑 MASP2：激活：激活C4+C2 途徑途徑 （）SPMBL途徑的激活過程途徑的激活過程C2aC2b四、三條補(bǔ)體活化途徑的比

12、較四、三條補(bǔ)體活化途徑的比較補(bǔ)體三條激活途徑的比較補(bǔ)體三條激活途徑的比較 1.共同點共同點： 均需要激活物質(zhì)激活，激活物質(zhì)不同，作用不同。 均為級聯(lián)反應(yīng) 激活過程產(chǎn)生活性裂解片段，介導(dǎo)重要的生物學(xué)功能。 有共同的末端效應(yīng)靶細(xì)胞溶解；某些共同的調(diào)節(jié)機(jī)制。 項項 目目 經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑 MBL途徑途徑 旁路途徑旁路途徑主要激活物主要激活物 Ag-Ab(IC) Ag-Ab(IC) 病原體甘露糖病原體甘露糖 細(xì)菌脂多糖細(xì)菌脂多糖 （Ab:IgM/IgG123Ab:IgM/IgG123） 聚合聚合IgA,IgG4IgA,IgG4等等參參 與與 C1-9 MBL MASP B D PC1-9 MBL MA

13、SP B D P因子因子補(bǔ)體成分補(bǔ)體成分 C2-9 C3,5-9C2-9 C3,5-9C3C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C4b2a 左左+ +右右 C3bBbC3bBbC5C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C4b2a3b 左左+ +右右 C3bBb3bC3bBb3b所需離子所需離子 CaCa2+2+、MgMg2+ Ca2+ Mg2+Ca2+ Mg2+作作 用用 參與特異性免疫參與特異性免疫 參與非特異性免疫參與非特異性免疫 同同MBL 的抗體效應(yīng)階段的抗體效應(yīng)階段 早期即起作用早期即起作用 途徑途徑 補(bǔ)體三條激活途徑的比較補(bǔ)體三條激活途徑的比較2.不同點第第三三節(jié)節(jié) 補(bǔ)體補(bǔ)體活化活化的的調(diào)控調(diào)

14、控(了解了解） 補(bǔ)體激活過程是高度有序的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。補(bǔ)體激活過程是高度有序的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。 機(jī)體有一套嚴(yán)密精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制機(jī)體有一套嚴(yán)密精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制保證補(bǔ)體激活反應(yīng)適度而無害。保證補(bǔ)體激活反應(yīng)適度而無害。一、補(bǔ)體的自身調(diào)控一、補(bǔ)體的自身調(diào)控vC4b、C3b及及C5b只有結(jié)合于固相才能觸發(fā)只有結(jié)合于固相才能觸發(fā) 經(jīng)典途徑；即使與細(xì)胞膜結(jié)合也易衰變；經(jīng)典途徑；即使與細(xì)胞膜結(jié)合也易衰變； vC3、C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶極易衰變；極易衰變； v旁路旁路途徑的途徑的C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶僅在僅在特定特定的細(xì)胞或顆的細(xì)胞或顆 粒表面才具有穩(wěn)定性。粒表面才具有穩(wěn)定性。二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因

15、子的作用二、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用第四節(jié)第四節(jié) 補(bǔ)體的補(bǔ)體的生物學(xué)意義生物學(xué)意義1 、溶解微生物、寄生蟲（、溶解微生物、寄生蟲（cell type）等）等 抗感染抗感染 2 、溶解紅細(xì)胞、白細(xì)胞等組織細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、白細(xì)胞等組織細(xì)胞 組織損傷與疾病組織損傷與疾?。ㄝ斞磻?yīng)、（輸血反應(yīng)、 新生兒溶血等）新生兒溶血等）溶血反應(yīng)是指是指IgG或或IgA抗體的抗體的Fc段與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等段與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等的相應(yīng)的相應(yīng) Fc受體結(jié)合，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞受體結(jié)合，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用噬作用 補(bǔ)體的調(diào)理作用補(bǔ)體的調(diào)理作用： 指指C3b、C4b和和iC3b結(jié)合

16、結(jié)合中性粒細(xì)中性粒細(xì) 胞胞或或巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)的補(bǔ)體受體巨噬細(xì)胞表面相應(yīng)的補(bǔ)體受體而而加強(qiáng)加強(qiáng)吞噬細(xì)胞對細(xì)菌等顆粒物質(zhì)的吞噬細(xì)胞對細(xì)菌等顆粒物質(zhì)的吞吞噬噬。1）抑制免疫復(fù)合物的形成并促進(jìn)其溶解：）抑制免疫復(fù)合物的形成并促進(jìn)其溶解：補(bǔ)體補(bǔ)體C3b等與等與Ig結(jié)合，抑制新的結(jié)合，抑制新的IC形成或使形成或使已形成的已形成的IC解離；解離；2）通過免疫黏附作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬通過免疫黏附作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬清除清除IC1）過敏毒素作用：）過敏毒素作用： C3a、C4a、C5a能與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)能與肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，引起后者脫顆粒，釋放胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，引起后者脫顆粒，釋

17、放組胺等血管活性介質(zhì)而組胺等血管活性介質(zhì)而 增強(qiáng)血管通透性、平滑增強(qiáng)血管通透性、平滑肌收縮等。肌收縮等。2）趨化因子作用：）趨化因子作用： C3a 、C5a、C567均均能吸引吞噬細(xì)胞到達(dá)感能吸引吞噬細(xì)胞到達(dá)感染部位，發(fā)揮吞噬作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞等浸染部位，發(fā)揮吞噬作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞等浸潤。潤。3）激肽樣作用：）激肽樣作用： C2a 、C4a能增加血管通透性，引起炎癥。能增加血管通透性，引起炎癥。4RBCMC3bRv參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)；參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)； C3b等通過調(diào)理捕捉、固定抗原等通過調(diào)理捕捉、固定抗原,使抗原易被使抗原易被 APC處理與提呈；處理與提呈；v參與免疫細(xì)胞增殖分化；參與免疫細(xì)胞增殖分化；v參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞效應(yīng)功能；參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞效應(yīng)功能；v參與免疫記憶。參與免疫記憶。第五節(jié)第五節(jié) 補(bǔ)體與疾病補(bǔ)體與疾病一、遺傳性補(bǔ)體缺乏相關(guān)疾病一、遺傳性補(bǔ)體缺乏相關(guān)疾病多為常染色體隱性遺傳多為常染色體隱性遺傳如如CINHCINH缺乏：血管遺傳性水腫缺乏：血管遺傳性水腫二、補(bǔ)體缺乏與感染性疾病二、補(bǔ)體缺乏與感染性疾病主要為細(xì)菌感染主要為細(xì)菌