鹽酸頭孢替安吸濕性研究

1、描述：目的：對鹽酸頭孢替安進行吸濕性研究，為注射用鹽酸頭孢替安的分裝工藝提供依據(jù)。方法：取鹽酸頭孢替安原料置于不同相對濕度（31%、43%、 52%、60%、75%和92.5%）環(huán)境中，通過測定不同時間吸濕.【摘 要】目的：對鹽酸頭孢替安進行吸濕性研究，為注射用鹽酸頭孢替安的分裝工藝提供依據(jù)。方法：取鹽酸頭孢替安原料置于不同相對濕度（31%、43%、 52%、60%、75%和92.5%）環(huán)境中，通過測定不同時間吸濕增重從而計算吸濕率，繪制吸濕曲線獲得臨界相對濕度。結(jié)果：鹽酸頭孢替安原料有較強吸 濕性，其臨界相對濕度為58%。結(jié)論：本研究為注射用鹽酸頭孢替安在工業(yè)化生產(chǎn)中控制合理的相對環(huán)境濕度及

2、分裝工藝條件提供了科學(xué)依據(jù)。鹽酸頭孢替安為第二代菌素類抗生素，該藥最早由日本武田公司開發(fā)研制成功，先后在日本及歐美多國上市，劑型為粉針劑，上市規(guī)格有0.25g、 0.5g、1.0g。臨床上1，2主要用于對本品敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感桿菌、大腸桿菌、腸道菌屬、奇異變形桿菌、摩根氏變形桿 菌等所致的各種感染，如敗血癥、術(shù)后感染、燒傷感染、扁桃體炎、支氣管炎、膽管炎、膽囊炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿路炎中耳炎、副鼻竇炎等。注射用 鹽酸頭孢替安的生產(chǎn)工藝相對較為簡單，生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵是無菌分裝過程的控制，原料是否具有吸濕性對無菌分裝過程影響極為重要，為此筆者針對鹽酸頭孢替安原 料進

3、行的吸濕性研究，旨在優(yōu)化出適合于本品無菌分裝的環(huán)境濕度條件及分裝時間，確保無菌分裝工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。1 儀器與試藥1.1 試驗儀器藥品穩(wěn)定性試驗箱（重慶市永生試驗儀器廠）；恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱（重慶市永生試驗儀器廠）；METTLERAB-204E分析天平（梅特勒公司）。1.2 試藥鹽酸頭孢替安（韓國大熊生物株式會社，批號：B1022316、B1022317）2 方法與結(jié)果2.1 飽和鹽溶液的配置及相對濕度（RH）臨界相對濕度（CRH）的原理：當(dāng)飽和溶液的蒸汽壓與空氣中的水蒸氣分壓相等時，即達到臨界相對濕度。據(jù)此根據(jù)不同的飽和鹽溶液，可以形成不 同RH的環(huán)境。參考文獻，分別配制以Ca

4、Cl2·6H2O、K2CO3·2H2O、KNO3為溶質(zhì)的飽和鹽溶液，其RH分別為31%、43%和 92.5%。而RH分別為52%、60%、75%的條件均可在藥品穩(wěn)定性試驗箱中實現(xiàn)。2.2 不同RH條件下的吸濕率取“2.1”項下不同飽和鹽溶液，分別置于不同的玻璃干燥器底部，干燥器內(nèi)置稱量瓶，并將玻璃干燥器在恒溫恒濕生化培養(yǎng)箱內(nèi)放置48h至恒 濕。取鹽酸頭孢替安原料約2g，置稱量瓶中精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥器上部，按不同溫度要求置于穩(wěn)定性試驗箱或恒溫恒濕培養(yǎng)箱內(nèi)保存，平行操作3 份，分別在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。吸濕率=（吸濕后藥粉重量吸濕前藥粉重量） /

5、 吸濕前藥粉重量×100%。不同濕度條件下不同時間鹽酸頭孢替安吸濕率結(jié)果見表1。由不同濕度不同時間的吸濕率測定結(jié)果表明，本品比較容易吸濕，在52%相對濕度條件下8小時內(nèi)吸濕增重了1.89%。在43%的相對濕度條件 下，8小時吸濕增重增加了1.80%左右。在相對濕度為92.5%和75.0%的環(huán)境下放置：24小時，肉眼觀察，本品由震搖易散的白色粉末凝結(jié)成震搖不 散的淡黃色的餅狀物；48小時后，餅狀物的顏色由淡黃色變成黃色；96小時后，餅狀物的顏色變成深黃色且成粘稠的膠態(tài)狀。2.3 臨界相對濕度的確定從“2.1”項吸濕率結(jié)果可知在不同濕度條件下24小時內(nèi)吸濕最快，24小時后吸濕相對緩慢，R

6、H92.5%、RH75%、RH60%、RH 52%、RH 43%條件下24小時吸濕率分別為6.43%、5.61%、4教學(xué)論文發(fā)表.33%、4.28%、4.07%，采用相對低濕（RH60%、52%、43%）條件下的吸 濕率可繪制一條直線，相對高濕（92.5%、75.00%、60%）條件的吸濕率再繪制一條直線，兩條直線相交點即臨界相對濕度。詳見圖2。臨界相對濕度測定曲線圖表明，本品的臨界相對濕度在58%左右。因此，無菌分裝時分裝環(huán)境的相對濕度應(yīng)該控制在58%以下為宜。3 討論通過對注射用鹽酸頭孢替安的穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)水分含量越高其質(zhì)量穩(wěn)定性越差，水分含量低于2%最佳，所以應(yīng)對其水分進行嚴(yán)格控制。鹽酸

7、頭孢替安 原料本身水分含量較低且均小于0.5%，而生產(chǎn)過程中（主要是無菌分裝過程）水分含量有所增加，其原因為原料藥本身具有較強的吸濕性以及無菌分裝需要相應(yīng) 的時間。為了確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性就必須對無菌分裝環(huán)境以及分裝時間進行控制，即環(huán)境濕度越低越好，分裝時間越短越好，但相對濕度太低（低于30%） 時，人易出現(xiàn)口干、唇裂、流鼻血等現(xiàn)象，故生產(chǎn)車間不宜將濕度長時間控制在30%以下。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）中生產(chǎn)時環(huán)境的濕度要求通常為 45%65%，溫度1826。結(jié)合本品的吸濕性結(jié)果RH31.0%60.0%條件下，4小時水分增加1%左右，設(shè)定生產(chǎn)本品時環(huán)境的相對濕度控制 在40%55%， 4小時內(nèi)完成分裝。整個工藝過程中盡可能的密閉，盡量減少樣品水分的