高同型半胱氨酸血癥在老年癡呆中的作用

1、高同型半胱氨酸血癥在老年癡呆中的作用老年癡呆即阿爾茨海默病(Alzheimers disease , AD) ，是一種常見的慢性進(jìn)行性神經(jīng)精神功能衰退性疾病。主要癥狀為進(jìn)行性記憶力和認(rèn)知力減退、言語障礙、精神運(yùn)動異常等。AD 發(fā)病機(jī)制目前還不清楚,可能與多種因素有關(guān),包括早老素等遺傳基因的突變、腦內(nèi)乙酰膽堿含量減少、細(xì)胞內(nèi)鈣代謝紊亂、免疫炎癥反應(yīng)、雌激素學(xué)說和神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。近年大量研究發(fā)現(xiàn),高同型半胱氨酸血癥與AD 的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。近年大量研究發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病(Alzheimers disease , AD) 患者存在高同型半胱氨酸血癥,它與AD 的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系,其病理

2、機(jī)制與tau 蛋白過度磷酸化、A的沉積、氧化應(yīng)激增加、海馬回萎縮、腦血管病變以及大腦神經(jīng)元的直接損傷等有關(guān)。 同型半胱氨酸(Hcy) 的生化特性與代謝Hcy 來源于飲食攝取的蛋氨酸,正常人體含量很少。Hcy 在細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑有3 條: (1) 轉(zhuǎn)硫化途徑,即Hcy 與絲氨酸縮合為胱硫醚。此途徑由胱硫醚O合成酶催化,以維生素B6 為輔酶,縮合成胱硫醚和水。胱硫醚可被裂解為半胱氨酸和O酮丁酸。(2)再甲基化途徑,即Hcy 重新甲基化為蛋氨酸。此途徑由蛋氨酸合成酶催化,以維生素B12 為輔酶,Hcy 與5O甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。而5O甲基四氫葉酸是由5 ,10O二甲基四氫葉酸在二甲基四

3、氫葉酸還原酶催化下還原而來的。(3)直接釋放到細(xì)胞外。血漿Hcy 正常值為515mol·L - 1 ,高同型半胱氨酸血癥指Hcy 高于正常均值2 倍。判定高同型半胱氨酸血癥常用的簡易標(biāo)準(zhǔn)是輕度1630mol·L - 1 ,中度31100mol·L - 1 ,重度> 100mol·L - 1 。 高Hcy 在AD 發(fā)病中的作用近期一項前瞻性的研究表明,高同型半胱氨酸血癥是癡呆及AD 獨(dú)立的、且強(qiáng)有力的危險因素。在排除了AD 的一般危險因素后,隨著Hcy 的濃度升高AD 的患病風(fēng)險逐漸增加。研究者監(jiān)測了1 092 名非癡呆患者的基礎(chǔ)血漿Hcy 水平,并

4、在以后的幾年中對這一人群的AD 發(fā)生情況進(jìn)行跟蹤,在調(diào)整了其他的AD危險因素后發(fā)現(xiàn),血漿Hcy 水平超過14mol·L - 1 者發(fā)生AD 的危險性增加2 倍,而且高Hcy 水平似乎是個階梯性的危險因素,血漿Hcy 每升高5mol·L - 1 發(fā)生AD 的風(fēng)險增加40 %。同時,AD 患者體內(nèi)Hcy 水平的穩(wěn)定性表明,Hcy 的升高不是由神經(jīng)元退行性變或AD相關(guān)行為所造成的。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),高Hcy 的AD 患者比低Hcy 者在3 年內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞萎縮的速度明顯加快。Hcy 主要是通過以下機(jī)制參與AD 的發(fā)生： 1. tau 蛋白過度磷酸化tau 蛋白是一種能與微管蛋白結(jié)合

5、并對微管的形成起促進(jìn)和穩(wěn)定作用的蛋白,稱為微管相關(guān)蛋白。微管是神經(jīng)細(xì)胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道,是細(xì)胞骨架的重要成分。由于參與調(diào)節(jié)tau 蛋白磷酸化的蛋白激酶和磷解酶間復(fù)雜的平衡關(guān)系紊亂,tau 蛋白高度磷酸化,形成成對螺旋絲(PHF) ,并以纖維絲團(tuán)形式堆積在神經(jīng)元內(nèi),形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs) 和老年斑(SPs) ,使軸漿運(yùn)輸紊亂,神經(jīng)元功能喪失,產(chǎn)生退行性變3 。tau 蛋白高磷酸化是癡呆發(fā)展中的關(guān)鍵性因素,這已得到基因?qū)W的支持。在家族性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病患者中,大多存在tau 基因突變、高磷酸化tau蛋白絲狀沉積物,而沒有淀粉樣斑塊4 。tau 蛋白的去磷酸化作用必須有蛋白磷

6、酸酶2A(PP2A) 異質(zhì)三聯(lián)體的參與。近期的研究表明,產(chǎn)生高磷酸化是由PP2A活性下降所致而非激酶活性的升高。在人神經(jīng)培養(yǎng)基中加入PP2A 的抑制劑可引起tau 蛋白高磷酸化反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)軸突出現(xiàn)退行性變。Hcy 參與細(xì)胞內(nèi)的甲基循環(huán)并起關(guān)鍵性作用。Hcy 是蛋白質(zhì)代謝過程中蛋氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物,蛋氨酸經(jīng)再甲基化途徑生成SO腺苷蛋氨酸SAM,繼續(xù)轉(zhuǎn)硫化途徑生成SO腺苷同型半胱氨酸(SAH) ,SAH 隨即水解生成核苷和Hcy ,此為可逆反應(yīng),平衡偏向于核苷及Hcy 的生成。SAH 是幾乎所有甲基轉(zhuǎn)移酶的競爭性抑制劑。Hcy 濃度升高可致SAH 增多從而使細(xì)胞內(nèi)甲基化作用降低,而SA

7、M 依賴性甲基化作用在PP2A 異質(zhì)三聯(lián)體的形成中起重要作用。甲基化反應(yīng)減少導(dǎo)致PP2A 異質(zhì)三聯(lián)體形成減少,引起tau 蛋白的高磷酸化。此外,有關(guān)鼠大腦的研究表明,隨著年齡的增長PP2A 的表達(dá)會有一定的下降,而且在AD 患者中海馬回PP2A 的表達(dá)顯著下降。因此,認(rèn)為Hcy 經(jīng)由tau 蛋白的高磷酸化反應(yīng)而與AD 發(fā)生聯(lián)系。 2.淀粉樣蛋白沉積AD 患者腦組織內(nèi)淀粉樣蛋白(A) 的沉積明顯增多,并形成大量SPs。A沉積可能是所有因素導(dǎo)致AD 的共同途徑。實(shí)驗(yàn)表明,A可引起神經(jīng)元壞死、凋亡和淀粉樣變,而且A是老年斑的主要組成成分。A由O淀粉樣蛋白前體(APP) 水解產(chǎn)生,在海馬細(xì)胞、大腦皮質(zhì)

8、、層錐體細(xì)胞內(nèi)均能發(fā)現(xiàn)APPmR2NA。發(fā)生APP 基因突變及過表達(dá)時,可以擾亂自身的調(diào)節(jié)機(jī)制,當(dāng)APP 表達(dá)超過其正常途徑的代謝能力時,則APP 通過其他途徑如溶酶體途徑分解,產(chǎn)生大量A,從而在AD 形成的病理過程中發(fā)揮作用。一般認(rèn)為,A神經(jīng)毒性機(jī)制可能為:A肽形成A 纖維,促使細(xì)胞外自由基生成,引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化物生成增多,破壞細(xì)胞膜功能,使細(xì)胞膜通透性增加,細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),激活鈣依賴性蛋白酶、脂酶、激酶,使細(xì)胞內(nèi)自由基生成增多,這些均能損傷細(xì)胞器。Kruman 等7 近期的一項實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在缺乏葉酸和蛋氨酸或是在高Hcy 的環(huán)境中培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞遭到破壞,O淀粉肽增多,誘導(dǎo)細(xì)

9、胞死亡。此外,還發(fā)現(xiàn)在高Hcy 環(huán)境中培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞,其DNA 的可逆性破壞明顯增多,同時在缺乏葉酸和蛋氨酸或是存在O淀粉肽的環(huán)境中培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞并無DNA 破壞增多的現(xiàn)象,然而,如在O淀粉肽環(huán)境中再加入Hcy 或除去葉酸和蛋氨酸則DNA 破壞增多且為不可逆破壞。Kru2man 認(rèn)為,O淀粉肽可引起可逆的氧化破壞,甲基供體缺乏及Hcy 會影響神經(jīng)細(xì)胞獲取嘌呤和胸腺嘧啶核苷修補(bǔ)被氧化破壞的DNA。3.氧化應(yīng)激作用AD 患者超氧化物歧化酶活性增強(qiáng),腦葡萄糖O6O磷酸脫氫酶增多,谷氨酰胺合成酶活性減弱,脂質(zhì)過氧化物酶增多,這些都會導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加,自由基淤積。自由基損傷生物膜造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂,導(dǎo)致

10、細(xì)胞老化、死亡;損傷線粒體造成氧化磷酸化障礙;損傷脂類產(chǎn)生過氧化,使核糖核酸失活,造成DNA 和RNA交聯(lián),觸發(fā)DNA 突變。過氧化脂質(zhì)分解時可產(chǎn)生丙烯醛等醛類,這些醛類與磷酸及蛋白結(jié)合形成脂褐素,沉積于腦導(dǎo)致智力障礙。McCaddon 等8 ,9 提出,蛋氨酸代謝中氧化作用的加強(qiáng)是高Hcy 血癥引起認(rèn)知功能障礙、導(dǎo)致AD 的機(jī)制。在一項包括50 名AD 患者和57名健康者的研究中,血谷胱甘肽水平在兩組中是相似的,但在AD 患者中,血谷胱甘肽水平越低認(rèn)知能力越差,AD 患者血Hcy 和半胱氨酸水平較對照組偏高。因此,研究者認(rèn)為在AD 患者體內(nèi)Hcy 轉(zhuǎn)硫基形成半胱氨酸的反應(yīng)及再甲基化形成蛋氨酸

11、的反應(yīng)受到干擾,這是Hcy 的主要代謝途徑。當(dāng)Hcy 再甲基化反應(yīng)被抑制時SAM隨之減少,因此,血Hcy 濃度隨之升高,形成高Hcy 血癥。這就與AD 患者體內(nèi)強(qiáng)氧化環(huán)境中維生素B12依賴性蛋氨酸合成酶的不穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)增多、SAM減少是一致的。研究者認(rèn)為強(qiáng)氧化環(huán)境可導(dǎo)致谷胱甘肽的耗竭,這可能就是AD 患者隨著病情發(fā)展體內(nèi)谷胱甘肽濃度下降的原因。4.Hcy 對大腦神經(jīng)元的直接損傷有研究發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞培養(yǎng)中,即無血管因素參與時,Hcy 對大腦皮層神經(jīng)元有直接的毒性作用,其機(jī)制可能有3 種:Hcy 可通過激發(fā)細(xì)胞感受器的超敏反應(yīng)引起鈣內(nèi)流,細(xì)胞內(nèi)強(qiáng)氧化環(huán)境導(dǎo)致tau 蛋白高度磷酸化;通過提高谷氨

12、酸鹽的興奮毒性損傷神經(jīng)元;Hcy 還會增強(qiáng)A的神經(jīng)毒性。將神經(jīng)細(xì)胞暴露于A和Hcy 中培養(yǎng)時,A和Hcy 可產(chǎn)生協(xié)同作用使細(xì)胞凋亡。研究者認(rèn)為,即使是輕度的高Hcy 血癥也會對神經(jīng)衰變有顯著作用。5.Hcy 與腦血管病變AD 常與腦梗死同時發(fā)生。在過去10 年中流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),腦血管病的危險因素與認(rèn)知功能損傷及AD 有關(guān),尤其是在老年患者。對AD 患者的尸解也發(fā)現(xiàn)癡呆與腦梗死有相關(guān)性。一個有關(guān)年齡與AD 的縱向研究表明,有腦梗死的AD 患者癡呆程度更嚴(yán)重;同型半胱氨酸是腦梗死的獨(dú)立危險因素。因此,認(rèn)為高Hcy 血癥通過誘導(dǎo)腦血管病變而與AD 發(fā)生聯(lián)系。6.Hcy 與早期顳葉改變近期一項有關(guān)A

13、D 患者高Hcy 血癥與大腦顳葉中央回萎縮的研究15 表明,在社區(qū)人群中海馬回寬度與血漿Hcy 濃度有關(guān)。這些個體是經(jīng)智力測試篩選、無臨床記憶力障礙的志愿者,在排除了年齡、性別、血壓、血肌酐水平等其他身體狀況指標(biāo)后,隨著血Hcy 濃度升高海馬回寬度明顯減小。研究者認(rèn)為海馬回萎縮是記憶缺損的最重要的原因,而高Hcy 血癥對海馬回具有破壞作用。7.Hcy 與DNA 修補(bǔ)缺陷有學(xué)者認(rèn)為,當(dāng)損傷的DNA 不能被修復(fù)時,細(xì)胞由有絲分裂轉(zhuǎn)為修補(bǔ)的行為會觸發(fā)其凋亡。在AD患者腦皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)了控制細(xì)胞分裂的蛋白,即細(xì)胞周期蛋白E 及B ,它們分別代表細(xì)胞重新進(jìn)入分裂周期和G2 周期。有研究者懷疑AD 患者高Hcy

14、 血癥可能與蛋白的表達(dá)有關(guān),海馬神經(jīng)元表達(dá)周期蛋白E 的患者體內(nèi)血漿Hcy 濃度較不表達(dá)者高,而Hcy 與周期蛋白B 無此相關(guān)性。他們猜想高Hcy 血癥可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞分裂蛋白,而這種蛋白在無細(xì)胞分裂環(huán)境中可引起細(xì)胞死亡。也有人認(rèn)為,在高Hcy 血癥環(huán)境中細(xì)胞分裂蛋白是DNA 修補(bǔ)失敗的標(biāo)志及由修補(bǔ)轉(zhuǎn)向凋亡的結(jié)果。臨床應(yīng)用與治療方向AD 已成為當(dāng)今社會嚴(yán)重威脅老年人生命的殺手疾病之一。攻克AD、提高老年人的生活質(zhì)量是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重大課題之一。Hcy 與AD 關(guān)系的研究進(jìn)展為我們對AD 的早期診斷及早期干預(yù)和治療提供了可能。AD 的診斷一般在病情發(fā)生后很長時間才能確定,高Hcy 血癥使AD 的診斷提前,國外對一群AD 患者為期8 年的跟蹤研究驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。Hcy 在體內(nèi)不能合成,是蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。目前認(rèn)為,血漿Hcy 水平取決于遺傳和環(huán)境雙方面因素的相互作用。從Hcy 的代謝途徑看,對Hcy 水平影響較大的為胱硫醚合成酶、甲基轉(zhuǎn)移酶和5 ,10O亞甲基四氫葉酸還原酶這3 種關(guān)鍵酶以及葉酸、維生素B6 、維生素B12等輔助因子。通過增加葉酸、維生素B6 、維生素B12的攝入可有效降低血漿Hcy 水平,有助于降低AD 的發(fā)病率或延緩病情的進(jìn)展。一般來說,降低空腹Hcy 水平主要依靠葉酸,維生素B12 有輕度作用,降低