肝硬化病人肝移植圍術期循環(huán)與內臟器官灌注的變化

1、肝硬化病人肝移植圍術期循環(huán)與內臟器官灌注的變化竇云凌 黃文起 榮健 徐康清 蕭亮燦 莫利求 陳宇中山大學附屬第一醫(yī)院麻醉科 廣州，510080 摘要 目的 研究肝硬化病人進行肝移植手術時無肝期不使用靜脈轉流（NVVB），圍術期血流動力學與內臟器官灌注的變化。 方法 前瞻法研究中山大學附屬第一醫(yī)院在2003年3月至2004年12月期間行同種異體原位肝移植手術的成年肝硬化病例42例，觀察圍術期血流動力學指標、張力計胃管指標的變化，通過計算跨內臟循環(huán)血乳酸差值即以門靜脈與橈動脈血乳酸差值評估內臟代謝與灌注。血流動力學指標包括：平均動脈壓（MAP），平均肺動脈壓（MPAP）。肺動脈楔壓(PCWP),心

2、排指數（CI），全身血管阻力指數（SVRI），肺血管阻力指數（PVRI）。張力計胃管監(jiān)測指標包括：粘膜pH值（pHi）與粘膜與動脈血二氧化碳分壓差值（Pg-PaCO2）。結果 1、無肝期MAP、MPAP、PCWP與CI均下降，SVRI與PVRI均上升，變化有統(tǒng)計學意義（P<0.05）,阻斷開放后逐漸恢復至術前水平。2、無肝期pHi下降與Pg-PaCO2增大，與麻醉后水平相比均有統(tǒng)計學差異（P<0.05）,新肝早期二者仍呈有意義的變化(P<0.05),但新肝期30分鐘后恢復正常直至術畢。3、無肝期末門靜脈血血乳酸水平低于同期橈動脈血血乳酸水平，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.0

3、5）。結論 肝硬化肝移植病人無肝期不使用靜脈轉流血流動力學在適當監(jiān)測和處理下仍可維持穩(wěn)定，胃粘膜在無肝期和新肝早期可能有缺血，但整體內臟器官灌注良好。關鍵詞 肝硬化； 肝移植； 血流動力學； 內臟灌注 動物實驗豬腸靜脈回流50min阻斷模型發(fā)現小腸絨毛、腺體均有損傷，但未能引起明顯內毒素移位1，臨床肝移植病人中多有高乳酸血癥2，提示可能存在局部無氧代謝。循環(huán)系統(tǒng)對低血容量的基本反應是重新分布血流優(yōu)先給心、腦等重要器官，這可能會導致內臟器官缺血，胃腸粘膜屏障損傷，繼發(fā)細菌、炎性介質、內毒素移位而導致多器官功能的衰竭。NVVB的臨床肝移植病人圍術期內臟代謝情況及胃腸粘膜有無缺血損傷？問題的回答有助

4、于為無肝期是否使用靜脈轉流提供依據。資料和方法研究病例 前瞻性觀察42例于我院在2003年3月至2004年12月期間行同種異體原位肝移植手術的病人，入選病例全部為成年肝硬化病人，其中肝癌（合并或未合并肝炎）肝硬化34例，乙型肝炎合并肝硬化8例。肝功能Child 分級1級15例，2級19例，3級6例，4級2例。病例中男性30人，女性12人，平均年齡42.2歲（42.2±10.2），平均體重63.8千克（63.8±6.9），平均身高169.3厘米（169.3±5.2）。 麻醉與管理 所有病例的麻醉與術中管理策略相同，由同一組醫(yī)生完成。麻醉前用藥為魯米那100mg與阿托

5、品0.5mg于術前半小時肌注。麻醉方法為靜吸復合全麻。誘導用藥為異丙酚2mg.kg-1，維庫溴銨0.1mg .kg-1，芬太尼4µg.kg-1。全麻維持用藥為異氟醚1%-1.5%濃度吸入，芬太尼50µg與維庫溴銨2mg間斷靜脈注射。術中全部非血漿、血小板液體經加溫38后輸入（Astotherm plus電加熱器），下肢覆蓋保溫充氣毯41加溫（Bair Hugger Model 505）。移植肝與受體進行血管吻合時使用600ml新鮮冰凍血漿沖洗UW保存液。液體輸入晶膠比例為1-1.5：1，維持術中中心靜脈壓在5-12mmHg之間。晶體液選用乳酸林格氏液，（浙江濟民制藥公司），

6、膠體液選用人血白蛋白（Behring）與6%賀斯液（6%Hes，200/0.5，Fresenius Fabi）。血細胞制品輸入標準為維持血球壓積在30-35%，血紅蛋白濃度在100g-120g/L之間，血漿與血小板輸入以血栓彈力圖為指導（TEG）。進入新肝期前靜脈滴注氯化鈣2g及圍術期根據測定結果適時補充氯化鈣維持血漿離子鈣水平正常。進入新肝期前靜脈滴注5%碳酸氫鈉250ml，在圍術期根據血氣分析結果適時使用碳酸氫鈉并通過調節(jié)呼吸參數控制呼氣末二氧化碳分壓在35-40mmHg之間，使動脈血pH值與減缺失值（BE）正常。所有病人持續(xù)泵注多巴胺2-5µg·kg-1·m

7、in-1，在無肝期增大到5-8µg·kg-1·min-1，無肝期及新肝期必要時復合使用去甲腎上腺素0.05-0.15µg·kg-1·min-1，新肝期剛開始時使用腎上腺素20µg分次注射，盡量使圍術期平均動脈壓在70mmHg以上。手術開始至進入新肝期持續(xù)泵注速尿200mg，新肝期20分鐘內無尿者使用20%甘露醇250ml。 儀器與監(jiān)測指標 所有病人氣管插管后，接西門子（Siemens Servo Ventilator 900c）麻醉呼吸機，吸氧濃度40%-60%，經左橈動脈穿刺放置動脈套管針，接惠普多功能監(jiān)測儀（Hewlet

8、t Packard Agilent）測壓。經右頸內靜脈放置7F Swan-Ganz漂浮導管（Biosensors international）做監(jiān)測用。經右鎖骨下靜脈放置8.5F雙腔靜脈導管做快速擴容使用。經鼻放置14F張力計胃管（Datex-Ohmeda）至胃大彎外，術中由手術醫(yī)生確認張力計胃管位置準確。連續(xù)空氣胃張力測定儀模塊與Datex-Ohmeda多功能監(jiān)測儀連接。放置胃管前，靜脈使用潘妥洛克（Pantoloc）40mg。分別在以下時間點行各監(jiān)測指標測定：T0，麻醉后即手術前；T1，麻醉后30分鐘；T2，無肝期后10分鐘；T3，無肝期后30分鐘；T4，新肝期后10分鐘；T5，新肝期后3

9、0分鐘；T6，術畢。測定內容包括由左橈動脈抽血0.5ml，做動脈血氣分析（EG7+，AbbottiSTAT）。記錄每一時間點的平均動脈壓（MAP）、平均肺動脈壓（MPAP）、肺動脈楔壓（PCWP）。并計算全身血管阻力指數（SVRI）與肺血管阻力指數（PVRI）。記錄相應時間點的胃粘膜橈動脈血二氧化碳分壓差值（Pg-PaCO2）與胃粘膜pH值（pHi）。門靜脈開放前由外科醫(yī)生從門靜脈抽血取樣，并同時由橈動脈抽血，各使用1ml血標本同時做血乳酸濃度測定（干片法Vitro950）。 手術方法 全部為改良背馱式，即無肝期門靜脈與下腔靜脈完全阻斷，供、受體下腔靜脈進行側-側吻合。無肝期平均阻斷時間為41

10、（35-45）分鐘。 統(tǒng)計方法 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包。所有計量資料均以均數土標準差（X±S）表示，不同時間點的均數比較采用one-way ANOVA方差分析，門靜脈血與橈動脈血乳酸差值比較采用one-way simple T檢驗。P<0.05認為有統(tǒng)計學差異。結果 42例進入研究的肝移植病人手術中無心功能衰竭、大出血或其它嚴重并發(fā)癥發(fā)生。術后5例病人有腎功能損害表現，但只有2例需要透析，且這2例病人在并發(fā)其它器官衰竭后均死亡，二者均是再次肝移植病人。有2例病人手術后發(fā)生膽道并發(fā)癥，另有1例術后第二天發(fā)生肝動脈狹窄，這3例并發(fā)癥均在出院前得到了治療。一、圍術期血流動力

11、學變化見表1。表1 42例病人圍術期血流動力學的變化*（ X± S）MAP(mmHg)MPAP(mmHg)PCWP(mmHg)CI(L·min-1·m-2)SVRI(dyne·s-1·cm-5)PVRI(dyne·s-1·cm-5)T0 79.6±14.7 19.6±7.8 13.4±6.7 4.26±1.04 1039.8±352.3 87.80±50.2T1 88.0±15.0 15.6±4.7 11.6±4.2 5.70±

12、;1.6 1956.6±394.4 97.8±61.8T2 74.4±17.6 11.4±2.6 8.0±3.2 2.33±0.89 2455.0±542.6 103.2±62.4T3 70.4±12.4 13.8±2.9 9.8±4.5 3.18±1.36 1726.4±640.6 97.2±73.5T4 83.2±19.8 24.2±5.9 17.6±3.8 6.11±1.94 855.8±581.2

13、87.4±51.8T5 72.6±8.2 20.6±5.8 13.0±2.9 6.60±2.40 733.4±267.0 85.6±62.1T6 75.7±15.0 18.0±6.5 11.4±5.9 5.18±2.50 885.8±349.8 95.7±64.5與T0比，P0.05 結果表明：T2點，即無肝期后10min后，平均動脈壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、與心排指數均下降，而全身血管阻力指數與肺血管阻力指數均升高。無肝期后30min時，除平均動脈壓繼續(xù)下降外，其

14、他指標與基礎值相比雖然仍有統(tǒng)計學差異，但變化幅度減小。進入新肝期后早期T4點，平均肺動脈壓、肺動脈楔壓、與心排指數均比基礎值明顯升高，從新肝期后30min到T6點術畢時，所有指標恢復至麻醉后水平。二、42例病人使用張力計胃管監(jiān)測到的圍術期pHi，PgPaCO2及動脈血pHa變化見表2。表2 42例病人圍術期張力計胃管監(jiān)測與動脈血pH結果（X± S）pHi Pg-PaCO2(KPa) pHaT0 7.40±0.11 0.50±0.51 7.43±0.08T1 7.38±0.07 0.22±0.38 7.40±0.06T2 7.

15、21±0.05 1.68±0.65 7.36±0.05 T3 7.25±0.06 1.60±0.54 7.31±0.05T4 7.21±0.05 1.54±0.01* 7.25±0.03T5 7.34±0.02 0.32±0.22 7.36±0.02 T6 7.34±0.05 0.30±0.34 7.35±0.07 與T0比，P0.05，*T4與T2相比，P0.05結果表明：無肝期十分鐘后，pHi顯著下降與Pg-PaCO2顯著升高，無肝期三十分鐘

16、后，二者仍表現同樣趨勢的變化，但變化幅度減小。新肝期后10min pHi 與動脈血pH值均明顯下降，盡管Pg-PaCO2差值仍高于基礎值，但與無肝期10min相比下降。 三、無肝期末門靜脈開放前36例病人（6例病人因手術原因未取到門靜脈血）同期門靜血與橈動脈血乳酸測定結果見表3。表3門靜脈血乳酸濃度及動脈血同期乳酸濃度結果（X±S）門靜脈血乳酸值 5.66±1.84(mmol/L)橈動脈血乳酸值 6.25±2.02(mmol/L) 結果表明：無肝期末，門靜脈血乳酸濃度低于同期動脈血乳酸濃度，達到統(tǒng)計學差異，所有36個病人的測定結果均為同一趨勢。討 論 由表1 T0

17、時間點看，42個病人的心排指數（CI）均數高于正常值范圍，全身血管阻力指數低于正常范圍，但無一例病人伴有術前心功能不全表現。由于肝臟的中心代謝地位，肝功能衰竭病人多伴有其它臟器受累表現，在循環(huán)系統(tǒng)，肝硬化病人多伴有高動力循環(huán)狀態(tài)，即心排量增高與全身血管阻力下降，這種與肝硬化同時發(fā)生的心臟功能不良最近被命名為“肝硬化性心肌病”3，臨床上這些病人表現出水、鈉豬留與心肌勞損，顯示具有潛在的發(fā)生心衰的可能性，尚沒有特異性的治療措施。42 例病人在無肝期后10分鐘（T2），PCWP與MPAP均明顯下降，顯示回心血容量顯著下降，CI下降近50%，而全身與肺血管阻力尤其是SVRI明顯上升，上升幅度超過1倍，

18、這個結果符合一般的壓力，容量、血管阻力關系，因為下腔靜脈阻斷后，將導致占全身比例50-60%的下腔靜脈血不能有效回流至心臟，所以會引起非常顯著的各壓力，容量指標改變，所有反射與代償改變的意義在于維持良好的平均動脈壓以保證有效的器官灌注。確實，不做轉流的病人循環(huán)指標的改變量大于既往我院行轉流病人的循環(huán)變化量，使用轉流時，無肝期CI最低降18%左右，SVRI增高25%4。除MAP外所有循環(huán)指標在無肝期30分鐘時（T3）時得到改善，這一方面是由于我們積極的進行容量治療與使用血管活性藥物，另一方面應歸于病人術前存在的門腔分流交通支循環(huán)的建立，下腔靜脈與門靜脈阻斷后，驟然升高的壓力可能會使門靜脈與腔靜脈

19、之間的交通支循環(huán)開放，從而使回心血量增高與全身血管阻力下降。在積極處理下，無肝期所有病人可以有良好的MAP。進入新肝期后，很多病人都會發(fā)生明顯的低血壓改變，在預防處理和開放后使用血管活性藥聯合處理下，病人可以逐漸恢復術前的血流動力學狀態(tài)。表1 T4點即開放后十分鐘MPAP及PCWP提示開放血管后有容量增多表現，本組病人雖無一例發(fā)生心功能衰竭，但對于心臟功能差或腦水腫病人可能有嚴重影響。維持腸粘膜屏障對于保護機體免受腸道內細菌及毒素的侵害具有重要意義，充分的組織氧合和灌注是保證粘膜完整性的必要條件，局部腸粘膜的氧分壓正常時比較低，只有8-15mmHg，所以在有胃腸缺血及炎癥時（炎癥時粘膜氧耗增加

20、）腸粘膜屏障極易遭受損傷。張力計胃管，通過提供反映胃腸消化道代謝的二氧化碳指標，而被認為既可作為哨兵提示將要發(fā)生的全身低灌注，又可作為多器官功能衰竭治療中具有潛在可糾正病因的指標。但對其結果的解釋必須慎重，因為除胃腸道發(fā)生低灌注外，全身代謝狀態(tài)的改變對測定結果也會發(fā)生影響6。 一般認為胃腸道表面絨毛膜在遭受低灌注20分鐘內受損，于60分鐘內遭受結構破壞，而于8-12小時內可發(fā)生壞疽7，所以及早發(fā)現，糾正低灌注意義非常大。臨床上目前仍難以在組織水平直接進行氧監(jiān)測并指導治療，但通過監(jiān)測局部代謝產物CO2分壓來反映組織灌注的張力計胃管技術不失為一種替代方法，且可做到幾乎無創(chuàng)與連續(xù)監(jiān)測。本研究顯示在無

21、肝期10分鐘后pHi即開始下降，同時Pg-PaCO2升高，雖然二氧化碳分壓差大于6mm Hg，但仍小于18mm Hg，顯示胃粘膜可能有缺血改變。無肝期30分鐘后pHi雖仍低于術前水平，但比無肝期10分鐘時稍高（但未達到有統(tǒng)計學差異），Pg-PaCO2值雖然仍高于術前水平及大于6mm Hg但比無肝期10分鐘時稍低，二者共同提示無肝期中后段腸粘膜缺血比早期可能有所減輕。進入新肝期后，pHi與Pg-PaCO2呈現相反方向的改變，CO2分壓差降低，同時胃粘膜pH值也下降，且動脈血pH值亦下降，提示新肝早期的酸堿生理變化影響了pHi值。新肝期30分鐘后直至術畢pHi、Pg-PaCO2與pHa值與術前水平

22、相比均無統(tǒng)計學差異，提示無肝期引起的胃粘膜缺血改變可以在進入新肝期后得到恢復。在無肝期使用的藥物主要是多巴胺，部分病人使用了去甲腎上腺素與腎上腺素，液體既包括膠體液也包括晶體液還有血制品的輸注。在實驗性豬的出血性休克動物模型中提示小劑量多巴胺不但沒有增多內臟血流，反而分流了粘膜血流8。但有學者反對這個說法，并以實驗證明多巴胺的粘膜酸化作用不是缺血引起的，而是藥物在粘膜細胞通過抑制CAMP介導的鈉、氫離子交換而引起的細胞水平作用9。在豬的實驗研究中，發(fā)現腸系膜上動脈阻斷后2小時，激光多普勒與pHi均提示高張液的復蘇效果較等張液的效果好10。在感染性休克病人的臨床研究中得到的初步結論是，腎上腺素比

23、去甲腎上腺素能更有效地提高胃粘膜灌注，復合使用二者加上多巴酚丁胺時能更有效地提高胃粘膜灌注11。肝硬化病人無肝期期間隨著時間的延長，門腔交通支循環(huán)的開放也可能緩解內臟缺血。由于未做對照研究，本研究難以給出無肝期30分鐘時胃粘膜缺血改善的準確機制。同樣，進入新肝期后Pg-PaCO2提示缺血進一步得到改善，盡管pHi提示相反的結論，因為在內環(huán)境較穩(wěn)定的情況下，不難理解pHi與Pg-PaCO2具有一致性，但pHi的計算中包含HCO3-濃度，并且假定胃粘膜的HCO3-濃度與動脈血中的一致，這在機體內環(huán)境劇烈變化時肯定會帶來誤差。鑒于此，有學者提出只使用粘膜CO2指標而放棄使用pHi12。新肝期30分鐘

24、后無論pHi與Pg-PaCO2均回復正常，提示短時間胃粘膜缺血就胃粘膜組織自身而言是完全可逆的。 無肝期靜脈轉流是否可以避免胃粘膜缺血呢？由于研究期間NVVB幾乎已成為常規(guī)，所以未進行對照研究。在肝移植病人無肝期靜脈轉流量為1.5-3L/min時，有學者觀察到無肝期間pHi值平均為7.3013。另有報道在轉流量為30-50%心排出量時，無肝期pHi值為7.1914，這似乎說明靜脈靜脈轉流并不能有效地預防粘膜缺血。 由于胃腸粘膜循環(huán)存在逆流機制，尤其在低灌注時，胃腸循環(huán)的不均一性可能更加明顯，所以僅有胃粘膜缺血證據并不能代表胃腸其他組織及其他內臟器官的灌注情況。表3數據顯示，36個抽取到門靜血標

25、本的病人，門靜脈血乳酸濃度全部低于同期動脈血乳酸濃度，達到統(tǒng)計學差異，提示胃、腸灌注整體在無肝期末處于有氧代謝水平。因為丙酮酸向乳酸方向代謝受很多因素的影響可以加強，在肝硬化病人丙酮酸脫氫酶活性下降可以引起乳酸水平增高15，糖酵解作用在受兒茶酚胺類藥物作用下加強時也可以引起乳酸水平增高16，當然氧化還原作用在缺氧環(huán)境下受影響時也可以引起乳酸水平增高。另外術中輸注的乳酸林格氏液與紅細胞中也均含有較高濃度的乳酸。上述原因可能都參與了肝移植病人血乳酸水平增高機制。但由乳酸向丙酮酸方向轉化只有在有氧環(huán)境下才能發(fā)生，肝臟在正常生理狀態(tài)時發(fā)揮主要代謝乳酸的作用， 即把乳酸轉化成葡萄糖。無肝期及血乳酸水平增

26、高時，胃腸及肺可能參與了乳酸代謝17。來自于Murphy等18的報道顯示再灌注后，所研究的10個肝移植病人中只有2個提示內臟消耗乳酸，其它8個病人資料顯示內臟產生乳酸，結果的差異可能是病人情況不同造成的，因為該報道的病人全部為急性肝衰竭病人，且大部分為使用乙酰氨基酚中毒引起的，術前病人可能沒有良好的門一腔靜脈交通支開放。 盡管張力計胃管監(jiān)測提示肝硬化病人肝移植非靜脈轉流下無肝期及新肝期早期有胃粘膜缺血，但無肝期末跨內臟血乳酸差值提示內臟整體灌注良好，支持有氧代謝。圍術期血流動力學可以維持在生理水平，術后恢復良好。在現有技術條件下， 非靜脈轉流適合大多數肝硬化病人。胃粘膜缺血證據及病理意義需進一

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