腫瘤分子靶向治療進展

1、腫瘤分子靶向治療進展 【關鍵詞】 腫瘤分子靶 對無法手術切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預后仍較差。近數(shù)十年來化療主要使用細胞毒性藥物，研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細胞并盡可能減少對正常細胞的損害，盡管在這方面的研究耗費巨大，但進展卻非常緩慢。此外，機體對化療藥物的耐藥性也使其療效進一步降低。由于多年來無法提高傳統(tǒng)治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。 近年來分子靶向治療研究取得重大進展1，這些研究通過對調節(jié)細胞增殖和轉移通路的深入了解，發(fā)現(xiàn)了新的腫

2、瘤治療靶點，并進一步促進了靶向治療的發(fā)展，新的抗腫瘤藥物的數(shù)量不斷增加，在目前正在進行臨床試驗的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。 1 血管生成與腫瘤發(fā)展 人類腫瘤大多數(shù)是上皮組織來源，正常上皮細胞向腫瘤細胞的惡性轉化是一個非常復雜的多步驟過程。所有腫瘤發(fā)生都需要有部分基因突變，通常需要涉及多種基因如原癌基因、抑癌基因以及調節(jié)細胞周期的基因。一旦細胞失去對生長與分裂的正?？刂?，就會大量增殖形成初始腫瘤灶，在這一階段腫瘤通常比較小，其營養(yǎng)通常由臨近的血管彌散供應，隨著腫瘤細胞數(shù)目的增加至107以上或腫瘤灶逐漸

3、增大至2 mm3時，彌散作用就不能滿足腫瘤的生長需要2，癌腫開始缺乏營養(yǎng)成分如氧和葡萄糖，這時腫瘤內部微環(huán)境中內皮抑制因素與血管生成刺激因素之間的平衡打破，血管生成機制開始啟動，而這一機制與腫瘤的血管靶向治療密切相關3。盡管有證據(jù)表明這一機制可能與腫瘤細胞發(fā)展過程中的不可逆轉變有關， 腫瘤的生長需要血管生成，抗血管生成可以成為有效的抗癌策略，這一觀點已經(jīng)提出多年，但直至20世紀90年代才由Folkman等學者大力提倡2,5，隨后關于血管生成的研究逐漸增多，并取得了關鍵性進展。有兩個觀點促進了腫瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管較少，因此通常認為抗血管生成副作用較小；第二：血管生成過

4、程中所涉及的內皮細胞是正常細胞，不存在基因組不穩(wěn)定性，這就意味抗血管生成治療不太會產(chǎn)生耐藥性。許多癌癥引起的死亡是由于腫瘤發(fā)生了轉移，一旦腫瘤轉移超出局部區(qū)域，手術和放療就難以發(fā)揮作用而需要進行全身系統(tǒng)性治療，Weidner等研究表明血管生成活性與腫瘤轉移密切相關6，抗血管生成可以將轉移性病灶作為重要作用靶點發(fā)揮療效。 大量研究證實VEGF是腫瘤血管生成調節(jié)的關鍵因素7，VEGF是內皮細胞的特異性生長因子，在血管生成活躍組織（如腫瘤、傷口、女性生殖道組織等）以外較少表達，因此VEGF可以作為抗血管生成的關鍵分子靶點。目前普遍認為VEGF誘導血管生成是由VEGF與位于血管內皮細胞表面的VEGF受

5、體（VEGFR2）結合所介導，VEGF與VEGFR2結合后引起VEGFR2形成二聚體誘使酪氨酸激酶（TK）介導的磷酸化，并進一步激活相關下游信號轉導通路。Ferrara等研究表明VEGF的封閉型抗體可以抑制大鼠中人種植性腫瘤的生長9，這一結果促進了抗VEGF復合物作為抗癌藥物的發(fā)展，包括抗VEGF抗體如Bevacizumab（Avastin）以及抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制劑9,10。 3 新的抗腫瘤藥物的關鍵分子靶點 血管生成是目前研究的熱點，VEGF和VEGFR2都是靶向治療的關鍵分子，除此之外還存在其他新的抗癌藥物和靶向治療的關鍵分子如表皮生長因子受體EGFR (HER1)和

6、相關受體HER2、BcrAbl、cKit和CD20等11。目前臨床上已經(jīng)批準或正在進行臨床試驗的分子靶向藥物可以分為兩類：單克隆抗體和小分子TK酶抑制劑，單克隆抗體可以使特定癌細胞過度表達的受體封閉12，而與TK酶活性有關的跨膜受體則是調節(jié)腫瘤或腫瘤血管生長的調節(jié)因子，TK酶抑制劑的作用位點就在TK酶與這些受體的ATP酶結合點上13。目前臨床上應用的單克隆抗體有Bevacizumab（抗VEGF抗體）和Cetuximab（抗EGFR抗體）用于結直腸癌14、Herceptin(抗HER2抗體)用于乳腺癌15、Rituximab(抗CD20抗體)用于B細胞非霍杰金淋巴瘤16；小分子TK酶抑制劑有G

7、efitinib(Iressa EGFR抑制劑)用于非小細胞肺癌17、Glivec(cKit抑制劑)用于慢性粒細胞性白血病和胃腸道間質瘤18。 分子靶向藥物具有選擇性作用，作用于單個靶點的藥物可能具有較好的耐受性9，因此增加了聯(lián)合用藥的可能，然而單靶點藥物的有效性更易導致腫瘤耐藥13，因此長期抗腫瘤治療需要一種能作用于多條通路多個靶點的單分子藥物或多個單靶點藥物的序貫聯(lián)合應用。前者例如ZD6474可以抑制腫瘤中兩條關鍵通路：VEGF依賴的腫瘤血管生成和VEGFR依賴的腫瘤細胞增殖19。分子靶向藥物還可以與其他抗癌方法如化療、放療等結合而沒有顯著增加毒性作用。 4 靶向治療的臨床應用 分子靶向藥

8、物的臨床應用或評價可以了解在多大程度上可以實現(xiàn)靶向治療的預期療效，最近Bevacizumab在晚期轉移性結直腸癌中的成功應用證明了抗VEGF途徑治療作用，Hurwitz等比較了Bevacizumab聯(lián)合IFL方案(伊列替康、5FU和亞葉酸鈣)與單用IFL方案治療晚期結直腸癌患者的療效，Bevacizumab聯(lián)合IFL方案的中位生存期為20.3個月，而單用IFL方案的中位生存期為15.6個月20，這一結果不僅證明了VEGF信號通路可以作為癌癥治療的有效靶點，同時也證明了分子靶向治療在臨床上可以獲得較好療效，使患者能從中獲益，Bevacizumab和其他分子靶向藥物對早期腫瘤的作用還有待 臨床試驗

9、證實Bevacizumab可以抑制但卻不能完全阻止腫瘤的生長，抗血管生成治療為何無法獲得更為長期的療效甚至是治愈腫瘤呢？這一問題無疑非常復雜，一個可能的解釋是VEGF不是腫瘤產(chǎn)生的唯一的血管生成因子，事實上許多研究結果已經(jīng)表明多數(shù)腫瘤可以產(chǎn)生多種血管生成因子如胰島素樣生長因子1(IGF1)、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）等2324，腫瘤內不同壓力因素可以誘導產(chǎn)生不同的血管生成因子，例如缺氧可以誘使VEGF的產(chǎn)生25，而氧化劑除誘使VEGF產(chǎn)生外還可以誘使強烈血管生成劑IL8的產(chǎn)生26。Brown等研究表明在大鼠膀胱癌模型中，封閉型抗VEGF抗體可以使腫瘤縮小50%，而在大鼠飲用

10、水中同時加入氧化劑則可以使腫瘤消失27。 另一種引起關注的抗癌方法是腫瘤血管靶向治療28，作用靶點也是血管內皮細胞，與抗血管生成治療相比其策略是破壞腫瘤血管而不是抑制新生血管形成，這兩種方法可以聯(lián)合使用，腫瘤血管靶向治療可以破壞腫瘤血管使腫瘤崩解，然后長期使用抗血管生成藥物可以抑制腫瘤的再生長。 能否給患者帶來臨床益處是評價任何一種靶向治療藥物成功與否的最終依據(jù)，在目前有關抗血管生成藥物的臨床試驗中，需要有一種快速有效的生物標志物來提高試驗設計以確定藥物的劑量并監(jiān)測臨床反應。Miller等復習了一系列有關腫瘤血管顯影技術的文獻，腫瘤血管顯影技術包括正電子發(fā)射成像（PET）、計算機斷層掃描（CT

11、）、磁共振成像（MRI）、超聲和光顯影等，文獻指出這些方法目前已經(jīng)在臨床中使用并討論了哪些方法在監(jiān)測腫瘤治療反應方面較為敏感，這些技術將成為評價新藥物臨床有效性的重要輔助工具29。 目前臨床上已經(jīng)有多種靶向治療藥物正在使用，既有針對腫瘤細胞的也有針對腫瘤血管的，然而分子靶向治療還存在很多挑戰(zhàn)，靶向治療的許多方面有待進一步明確，包括治療方案的合理設計、如何與傳統(tǒng)抗腫瘤方法的聯(lián)合應用、靶向治療藥物之間聯(lián)合應用以及如何識別那些可能對靶向治療起作用的腫瘤類型和患者，以利于腫瘤患者的個體化治療?！緟⒖嘉墨I】 1Green MR. Tragenting targeted therapy. N Engl J

12、 Med,2004,350:21912193.2Folkman J. Tumor Angiogenesis：therapeutic implications. N Engl J Med,1971,285:11821186.3Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer,2003,3:401403.4Folkman J,shing Y. Angiogenesis. Biol Chem,1992,267:1093110934.5Folkman J. What is the eviden

13、cr that tumors are angiogenesis dependent? J Natl Cancer Inst,1990,82:46.6Weidner N, Semple JP, Welch WR, et al. Tumor Angiogenesis and metastasiseorrelation in invasive breast carcinomar. N Engl J Med,1991,324:18.7Ferrara N, Gerber HP, Lecouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med,2003

14、,3:669676.8Kim KJ, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factorinduced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo.Nature,1993,362: 841844.9Ferrara N ,Hillan KJ,Gerber HP, et al. Discovery and development of bevacizumab, an antiVEGF antibody for treating cancer. Nat Rev D

15、urg Discov,2004,3:391400.10Drevs J, Mdeinger M, Schmidt C,et al. Receptor tyrosine kinases:the main targets for new anticancer therapy. Curr Drug Targets,2003,4:113121.11Krozely P. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitors:evolving role in the treatment of solid tumor. Clin J Onco

16、l Nurs,2004,8:163168.12Harris M. Monoclonal antibodies as the terapeutic agents for cancer. Lancet Oncol,2004,5:292302.13Wood JM, Bold G, Buchduger E,et al. PTK787/ZK 222584 , a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases,impairs bvascular endothelial g

17、rowth induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res,2000,60:21782189.14Chu E. Cetuximab targeted therapy: a new treatment paradigm for advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer,2004,3:205209.15Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al. Structure of the extracellular regio

18、n of HER2 alone and in complex with the Heceptin Fab. Nature,2003,421:756760.16Vose J, Sneller V. Outpatient regimen rituximab plus sfosfamide, carboplatin and etoposide(RICE) for relapsed nonHodgkins lymphoma. Ann Oncol,2003,14:il720.17Ono M, Hirata A, Kometani T, et al. Sensitivity to gefitinib(Ir

19、essa,ZD1839) in nonsmall lung cancer cell lines correlates with dependence on the epidermal growth factor(EGF) receptor/extracellular signalregulated kinase 1/2 and EGF receptor/Akt pathway for proliferation. Mol Cancer Ther,2004,3:465472.18Duffaud F, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors: biology and treatment. Oncology,2003,65:187197.19Wdege SR, Ogilvie DJ, Dukes M,et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumaor growth following oral administration. Cancer