老年慢性乙型肝炎的免疫學(xué)研究進展

1、老年慢性乙型肝炎的免疫學(xué)研究進展         10-09-08 15:30:00     編輯：studa20                    作者：王東生 姜艷芳 ?？∑妗娟P(guān)鍵詞】  老年人;乙型肝炎;免疫學(xué)乙型肝炎(HB)是一種世界范圍內(nèi)流行的傳染病。據(jù)估計，全球約

2、20億人曾經(jīng)感染HB病毒(HBV)，慢性感染者約有3.54億人，每年有100萬人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌1。我國為HB高發(fā)國家，人群HBV感染率約為9.09%2，HB已成為嚴重的社會問題。HBV感染和機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，兒童期HBV感染，約90%發(fā)展成為慢性感染，而青少年及成年期感染，僅有10%發(fā)展成慢性感染。隨著年齡老化，手術(shù)及輸血的機會增多，以及老年人臟器特有的變化，導(dǎo)致老年人慢性HBV感染機會明顯增加。1 HBV的特點HBV屬于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒顆粒成為Dane顆粒，直徑42 nm，由雙層外殼和一個核心組成。核心直徑為27 nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA，DNA

3、聚合酶、核心蛋白3。外部為包膜蛋白，厚約7 nm，即表面抗原。其基因組由S區(qū)、C區(qū)、X區(qū)和P區(qū)組成。S區(qū)編碼前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很強的免疫原性。在HBV的附著和侵入宿主肝細胞的機制中起著重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和調(diào)節(jié)宿主的體液和細胞免疫應(yīng)答，對于清除體液內(nèi)的病毒和阻止病毒感染健康的肝細胞提供重要的免疫防御機制。C區(qū)由前C基因和C基因組成，前C基因編碼的蛋白質(zhì)經(jīng)加工后分泌到細胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因編碼的蛋白質(zhì)為HBcAg。目前認為HBcAg是宿主Tc(細胞毒T細胞)作用的主要靶抗原。P區(qū)是最長的開放性讀碼框，編碼多種

4、功能性蛋白，包括逆轉(zhuǎn)錄酶/DNA聚合酶、RNA酶等，參與HBV的復(fù)制。X基因編碼X蛋白，可激活多種調(diào)控基因，與原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。2 HBV感染的免疫學(xué)機制一般認為HBV不直接損害肝細胞，而是通過宿主的免疫應(yīng)答和反應(yīng)引起肝細胞的損傷和破壞。宿主免疫反應(yīng)的不同，直接影響HBV感染所致的轉(zhuǎn)歸。HBV感染后，機體清除HBV的機制主要包括特異性體液和細胞免疫反應(yīng)，以及非特異性免疫反應(yīng)。2.1 急性HB的免疫機制 HBV感染肝細胞后，病毒抗原被抗原提呈細胞(APC)的蛋白酶體裂解成小分子的寡肽，并與肝細胞內(nèi)人類白細胞抗原(HLAI)類分子結(jié)合成復(fù)合物，表達于細胞表面，成為T細胞表位。CTL通過表面

5、的CD8+分子與HLAI類分子產(chǎn)生黏附，并由TCR識別上述寡肽表位，此類CTL即為HBV抗原特異性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特異性的CTL通過分泌大量的干擾素(IFN)等細胞因子達到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特異性CTL應(yīng)答作用強，可能與病毒被迅速清除而肝細胞損傷較輕有關(guān)，而在老年患者中，胸腺老齡退化，T細胞活性下降，其亞群分布發(fā)生改變，導(dǎo)致CTL活性和殺傷力明顯下降，導(dǎo)致肝炎慢性化4。2.2 HBV感染慢性化的免疫機制cytoid dendritic cell,pDC)。pDC在宿

6、主對病毒的防御機制中起到重要的作用，并具有大量分泌型干擾素的能力。DCs既是天然免疫的重要組成部分，可通過Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)識別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)而觸發(fā)，分泌IFN、白介素(IL)等細胞因子，促進DCs自身成熟的同時，對病原體進行原始殺傷6。同時，DCs也是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。成熟的DC表面高表達HLADR,CD86(B71),CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴細胞，發(fā)揮特異性細胞免疫7。因此，DC的功能狀態(tài)、表達的TLR對機體天然免

7、疫以及獲得性免疫起到關(guān)鍵作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障礙，功能下調(diào)8，不能有效將外來抗原有效遞呈給T淋巴細胞，而致不能及時有效啟動特異性免疫，清除HBV，最終導(dǎo)致HBV感染持續(xù)化。Toll受體為型跨膜糖蛋白，識別特異性高度保守分子，可以表達在胞膜及胞內(nèi)，已知人的TLR受體有11種。其中TLR 2、4、5表達在細胞表面，TLR3、7、8表達在內(nèi)涵體和溶酶體膜，TLR9表達在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，活化后進入內(nèi)涵體和溶酶體9。其中TLR 3、7、8、9參與了抗病毒的天然免疫反應(yīng)10,11它在天然免疫中通過對病源分子相關(guān)模式(PAMP)的識別發(fā)揮作用，通過刺激信號的級

8、聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生和協(xié)同刺激因子的表達，在天然免疫和獲得性免疫中起到了橋梁的作用。大量的研究顯示HBV和天然免疫系統(tǒng)之間存在相互的作用，HBV可干擾Toll樣受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細胞因子IL10、IFN、TNF的產(chǎn)生，HBV還可引起MD1效應(yīng)分子的表達上調(diào)，進而引起TLR 4的表達下調(diào)，間接抑制TLR為媒介的免疫機制12，從而引起感染的持續(xù)化。HBV特異性細胞毒性淋巴細胞(CTL)，通過T細胞受體(TCR)識別APC(病毒感染的肝細胞，吞噬病毒抗原的樹突狀細胞等)表面的主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex MHC)類分子結(jié)合活化，活化的主要通過以下兩個途徑發(fā)揮作用溶胞途徑:機體針對HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細胞，借助其分泌的穿孔素、顆粒酶及其表面表達的Fas配體等使病毒感染的靶細胞凋亡。非溶胞途徑:機體針對HBV編碼產(chǎn)物所產(chǎn)生的特異性T淋巴細胞通過分泌特定的細胞因子如IFN和TNF來抑制HBV的復(fù)制繼而達到清除病毒的作用16。CD4+T淋巴細胞的主要作用是輔助B淋巴細胞產(chǎn)生抗體及誘導(dǎo)CTL活化，同時也能增強樹突狀細胞的活化CD8+效應(yīng)T細胞的過程，