替比培南匹伏酯簡介1

1、替比培南匹伏酯目調(diào)研報告一、產(chǎn)品基本情況項目名稱通 用 名Tebipenam pivoxil商 品 名ORAPENEM中 文 名替比培南匹伏酯（或泰比培南匹伏酯）開發(fā)階段日本獲批開發(fā)公司明治制果上市國家日本獲批時間2009年4月劑型及規(guī)格兒童用顆粒劑（10%），0.5g/包或50g/瓶進口情況無，國內(nèi)未上市適應癥肺炎，中耳炎，副鼻腔炎。用法及用量口服，每次4mg（效價）/kg（體重），飯后給藥，每日2次，需要時增加至每次6mg（效價）/kg（體重）知識產(chǎn)權(quán)狀況在中國不存在化合物、制備方法及制劑等專利問題儲存條件室溫國內(nèi)申報情況目前國內(nèi)無企業(yè)申報該品種類別化學藥品3.1類二、產(chǎn)品介紹（一）開發(fā)背

2、景及市場前景替比培南匹伏酯（TBPM-PI）為口服碳青霉烯類新廣譜抗生素，由惠氏立達公司原研開發(fā)，之后轉(zhuǎn)讓給日本明治制果制藥公司（2002年3月，范圍包括日本在內(nèi)的15個亞洲國家），2009年4月在日本獲得厚生省批準，并將于近期上市。該公司將本品定位的日本年銷售目標為100億日元（約1億美元）。替比培南匹伏酯的結(jié)構(gòu)特點，是C3位側(cè)鏈為噻唑基取代的氮雜環(huán)丁烷基團，同時通過在C2位羧酸形成匹伏酯形成前藥，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性優(yōu)于現(xiàn)在已經(jīng)上市的大多數(shù)-內(nèi)酰胺類抗生素。替比培南抗菌譜廣。對大多數(shù)臨床分離的菌株（除Enterococcus faecium（屎腸球菌）及Pseudomonas

3、 aeruginosa（綠膿桿菌）等少部分菌種外），替比培南均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，替比培南也表現(xiàn)出同程度或更強的抗菌效果。特別是針對近幾年引起兒童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP（耐紅霉素肺炎鏈球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血桿菌）表現(xiàn)出極強的抗菌效果。本品已經(jīng)完成成人的期臨床實驗，并取得相當好的實驗結(jié)果。但考慮到目前上市的抗生素，對由PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP（耐紅霉素肺炎鏈球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血桿菌）引起的兒童患者包括中耳炎在

4、內(nèi)的上呼吸道感染及細菌性肺炎的治療表現(xiàn)出局限性，因此明治制果公司絕對率先推出以治療兒童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的顆粒劑。臨床期間患者的年齡包括了從6個月至16歲的各年齡段。由PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP（耐紅霉素肺炎鏈球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血桿菌）所引起的兒童患者包括中耳炎在內(nèi)的上呼吸道感染及細菌性肺炎，是臨床上最常見的兒童感染。由于耐藥現(xiàn)象日趨嚴重，目前臨床上常使用的抗生素對于兒童感染的治療效果已日漸減弱，因此有必要開發(fā)新的抗菌效果更強的藥物。據(jù)估計，全球醫(yī)院抗生素市場每年超過240億美元，其中-內(nèi)酰胺類抗生素為80億美元，2008年，國際醫(yī)藥

5、市場培南類藥物總銷售額達25億美元，碳青霉烯類藥物在抗菌藥物市場中的份額還在不斷增加。由于市場對安全、高效、廣譜抗生素用于重癥感染以及耐藥菌感染的需求日益增強，因此碳青霉烯類藥物的開發(fā)成為抗感染藥物的開發(fā)熱點。（二）藥理作用特點1抗菌效果（1）替比培南匹伏酯在吸收時經(jīng)腸壁代謝為替比培南，發(fā)揮抗菌效果；（2）對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都有強大的抗菌活性，對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌（包括PRSP）、卡他莫拉式菌、流感菌均表現(xiàn)強大抗菌效果。特別對于引起兒童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎的PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）、MRSP（耐紅霉素肺炎鏈球菌），與目前已上市的口服抗生素相比，表現(xiàn)出了極強的抗菌效

6、果。2作用機制替比培南的作用機制為抑制細菌細胞壁合成。本品與各種細菌青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs）結(jié)合能力強，進而起到殺菌效果。對耐青霉素肺炎鏈球菌的PBP顯示出比其他-內(nèi)酰胺抗生素高的結(jié)合能力。（三）臨床研究情況（1） 臨床比較實驗以中耳炎兒童患者為實驗對象，以高劑量的頭孢妥侖酯為對照藥，進行了雙盲比較實驗。實驗結(jié)果顯示，實驗結(jié)束時的有效率，本品為98.2%，對照藥為92.6%。細菌學實驗中，給藥3日后的細菌清除率，本品為98.2%，對照藥為80.3%。實驗結(jié)束后細菌清除率，本品為100.0%，對照藥為98.5%。（2）

7、 臨床效果以兒童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎患者為實驗對象進行臨床實驗，效果如下表所示：表1 臨床效果病癥有效例數(shù)/有效性評價對象例數(shù)有效率（%）肺炎58/5998.3中耳炎301/30798.0副鼻腔炎29/3680.6表2 細菌學效果致病菌陰性化株數(shù)/株數(shù)清除率（%）肺炎球菌102/102100PSSP（青霉素G MIC：0.06g/ml）49/49100PISP（青霉素G MIC：0.12-1g/ml）29/29100PRSP（青霉素G MIC：2g/ml）24/24100流感菌105/10798.1氨芐青霉素感性（MIC：1g/ml）62/62100氨芐青霉素中等耐性（MIC：2g/ml）2

8、3/23100氨芐青霉素耐性（MIC：4g/ml）20/2290.9卡他莫拉式菌10/10100化膿鏈球菌9/9100金黃色葡萄球菌1/1其他信息：國外上市價：580.9日元/g（約43元RMB/g）三、原料藥制備路線：四、包裝外國原研公司上市包裝為50g/瓶?？紤]到本品價格、儲存使用方便，及用法用量（口服，每次4mg（效價）/kg（體重），飯后給藥，每日2次，需要時增加至每次6mg（效價）/kg（體重），將國內(nèi)申報包裝定為0.5g/袋。五、市場分析培南類藥物（碳青霉烯類）是近年異軍突起的一類抗生素，它問世于20世紀80年代，是抗菌譜最廣的一類非典型-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的

9、特點。目前對這類藥物的研發(fā)非常熱門，并且取得了很大進展，極具市場競爭潛力。2008年全球總銷售額達到25億美元，約占抗生素市場10%的份額。 碳青霉烯類抗生素是研制難度最大、生產(chǎn)工藝最復雜的產(chǎn)品，在全球創(chuàng)新藥物研發(fā)舉步維艱的形勢下，碳青霉烯類抗生素新品開發(fā)不容樂觀。從全球的新藥研發(fā)線上看，開發(fā)的新藥常遭滑鐵盧，不得不在開發(fā)中而提前終止，仿制藥則少了許多風險。仍存在著品種較少，后勁不足的問題。碳青霉烯類是抗感染臨床用藥中最有抵御能力的重要品種，是具有高附加值的藥物，許多企業(yè)已在躍躍欲試積極仿制這一類藥物。隨著國內(nèi)開發(fā)環(huán)境的成熟，開發(fā)力度的加大，抗菌譜廣、抗菌活性強的碳青霉烯和青霉烯類抗生素勢必掀

10、起國內(nèi)碳青霉烯類抗生素開發(fā)上市的新一輪浪潮。自第一只培南類藥物亞胺培南在日本上市以來，迄今為止，全球已上市的培南類藥物不過七八只。目前我國獲準生產(chǎn)的有6個品種：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、法羅培南、厄他培南、比阿培南。國內(nèi)企業(yè)獲準上市培南類藥物注射用美羅培南石藥集團中諾藥業(yè)有限公司深圳市海濱制藥有限公司 浙江海正藥業(yè)股份有限公司 上海新亞藥業(yè)有限公司 海口市制藥廠有限公司 西南合成制藥股份有限公司 江西立信藥業(yè)有限公司 法羅培南鈉片 山東魯南貝特制藥有限公司 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司 山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司浙江京新藥業(yè)股份有限公司 海南海靈化學制藥有限公司湖南華納大藥廠有限公司 上海衡

11、山藥業(yè)有限公司 注射用比阿培南江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司 石藥集團中諾藥業(yè)有限公司 南京先聲東元制藥有限公司 注射用亞胺培南西司他丁鈉山東新時代藥業(yè)有限公司 珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司 浙江海正藥業(yè)股份有限公司 國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司 深圳市海濱制藥有限公司 我國進口培南類藥物注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd.注射用美羅培南政德制藥股份有限公司(臺灣) Gentle Pharma Co.,Ltd Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.注射用帕尼培南倍他米隆DAIICHI SANKYO CO.

12、,LTD注射用亞胺培南西司他丁鈉Taiwan Biotech Co.,Ltd.Yungjin Pharm. Co. Ltd Merck & Co., Inc.CHOONGWAE PHARMA CORPORATIONH20100698 Ranbaxy Laboratories Limited 全球已上市培南類藥物研制情況名稱研制公司最早上市國家最早上市時間商品名亞胺培南(imipenen)美國默克公司德國1985泰能帕尼培南（panipenem)日本三共制藥公司日本1994克倍寧美羅培南（meropenem)日本住友制藥公司與英國ICI制藥公司開發(fā)意大利1994美平法羅培南（f

13、aropenem)日本Suntory公司日本1997怡萬之厄他培南（ertapenem)美國默克公司美國2001君迪比阿培南（biapenem)美國氰胺公司研制開發(fā)日本2002Omegaei多尼培南（Doripenem)日本鹽也議公司日本2005Finibax泰比培南（Tebipenam pivoxil)日本明治制果日本2009ORAPENEM培南類作為抗感染類相對新的類別，市場增長勢頭迅猛，20052008年醫(yī)院購藥金額平均增長率達24.13%。 2008年，醫(yī)院購買培南類藥物金額達22.46億元，同比增長32.44%。在抽樣醫(yī)院數(shù)據(jù)中，培南類在抗感染藥物中的比重也日益增加，已由2003年的3.16%增長到2007年上半年的4.38%，市場正處于快速增長期。培南類藥物如此炙手可熱，一方面是其應用時日尚短，能有效解決頭孢類抗生素耐藥性問題，并且適用于全身各處的感染，不良反應較少；另一方面，培南類藥物的研發(fā)、生產(chǎn)與其他抗生素類相比，技術(shù)壁壘更高，市場競爭相對較小。這兩方面因素促使培南類藥物成為抗感染藥物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市場潛力。2009年我國已上市碳青霉烯類藥品市份額占比圖在我國上市碳青霉烯類藥品2006年-2010年前三季22城市樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)藥品20062007200820092010(前三季)美羅培南17710026