輻射對皮膚和結(jié)締組織創(chuàng)傷愈合的影響

1、輻射對皮膚和結(jié)締組織創(chuàng)傷愈合的影響             作者：張丹杰 劉瑞廷 何紀(jì)恩 林子晶 車向明【摘要】  放療對皮膚和結(jié)締組織創(chuàng)傷愈合的時間和整體效果、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率會有影響。本文對于皮膚和結(jié)締組織被暴露于電離輻射后所發(fā)生的反應(yīng)，以及對已經(jīng)或即將接受放療的患者擬行手術(shù)治療時需要考慮的問題進(jìn)行綜述。討論輻射誘發(fā)皮膚和結(jié)締組織近期和遠(yuǎn)期的特征性改變，并對這些改變潛在的生物學(xué)機(jī)制作簡短的概述。 【關(guān)鍵詞】  輻射創(chuàng)傷愈合 近1/3的人可能在一生的某個時期被診

2、斷患有腫瘤，而這些人之中的70%在病程的某一階段會接受放療。因此，近20%的人已經(jīng)或即將接受放療。所以大多數(shù)外科醫(yī)生可能都會有這樣的經(jīng)歷：不得不對一位有放療史的病人施行手術(shù)。而無論從決策程序或法醫(yī)學(xué)的觀點來看，相對于放療的手術(shù)時機(jī)以及放療對創(chuàng)傷愈合和術(shù)后并發(fā)癥的影響都是值得深思熟慮的。本文對于皮膚和結(jié)締組織被暴露于電離輻射后所發(fā)生的反應(yīng)，以及對已經(jīng)或即將接受放療的患者擬行手術(shù)治療時需要考慮的問題綜述如下。    1 皮膚和皮下組織的輻射反應(yīng)   輻射能誘發(fā)皮膚和皮下組織產(chǎn)生顯著反應(yīng)1，這些反應(yīng)開始、持續(xù)的時間和嚴(yán)重性取決于個體化放療時設(shè)置的部位

3、、時間、劑量/容積關(guān)系以及放射的類型和能量。筆者通常習(xí)慣將輻射誘發(fā)的皮膚反應(yīng)分為兩種：早發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)。   1.1 輻射誘發(fā)的皮膚早發(fā)反應(yīng) 輻射誘發(fā)的皮膚早發(fā)反應(yīng)發(fā)生于放療中或放療后數(shù)周內(nèi)。單次放射劑量38 Gy，能在放射后12天誘發(fā)一過性皮膚紅斑，其原因為真皮頂層的毛細(xì)血管充血擴(kuò)張所致2。放射后第二周出現(xiàn)脫毛，而第三周紅斑又重現(xiàn)，并伴有紅腫和所謂的干性或濕性脫屑3。   輻射誘發(fā)皮膚早發(fā)反應(yīng)的主要原因為：射線對真皮基層復(fù)層上皮細(xì)胞的作用。皮膚早發(fā)反應(yīng)的癥狀或體征通常會伴隨治療進(jìn)程而發(fā)展，但由于上皮增殖的加快，它們在到達(dá)高峰后會在治療結(jié)束前開始消退4

4、。輻射除了對上皮增殖有影響，小血管（毛細(xì)血管和小動脈）和淋巴系統(tǒng)也會產(chǎn)生重要改變。通常能觀察到毛細(xì)血管擴(kuò)張充血、真皮乳頭層血漿滲出及炎細(xì)胞浸潤4。   1.2 輻射誘發(fā)的皮膚遲發(fā)反應(yīng) 皮膚遲發(fā)性放射損傷通常在放療后46個月顯現(xiàn)1。這些遲發(fā)性改變發(fā)生在皮膚所有的板層，包括表皮、真皮和皮下組織。表皮的萎縮通常是最顯著的，此時皮膚會變得薄而光滑、堅硬而失去彈性，對損傷的抵抗力也降低。汗腺、皮脂腺和毛囊通常還會萎縮而導(dǎo)致皮膚干燥脫毛。而色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張加重往往也能觀察到。在經(jīng)受高劑量的放射后，皮膚可能會發(fā)生潰瘍或壞死。   血管和結(jié)締組織的變化在輻射誘發(fā)的

5、皮膚和結(jié)締組織遲發(fā)反應(yīng)中有重要作用。從組織學(xué)上進(jìn)行研究，能觀察到進(jìn)行性的毛細(xì)血管閉塞和血栓形成。而殘留的毛細(xì)血管通常會膨脹，并進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張癥產(chǎn)生。微動脈和小動脈表現(xiàn)出漸進(jìn)性的硬化，從而導(dǎo)致血管腔的顯著狹窄和閉塞。血管損傷會導(dǎo)致組織灌注和氧供的不足。研究還發(fā)現(xiàn)，相對于正常皮膚，受照射部位的膠原纖維網(wǎng)和不規(guī)則彈性纖維的密度會更大。在高劑量（6070 Gy）的放射后，真皮和皮下組織會逐漸被非常致密、無彈性的纖維化組織所替代。值得引起關(guān)注的是：盡管皮膚和皮下組織的纖維化和血供減少最后可能會穩(wěn)定，但對應(yīng)激的反應(yīng)就可能會是潰瘍或壞死，比如在感染或手術(shù)時5。所以，在受輻射區(qū)域施行手術(shù)時，受輻射皮膚的

6、遲發(fā)反應(yīng)和慢性血管損傷可能就會擾亂傷口愈合的過程，并增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。   2 受輻射皮膚的傷口愈合   傷口愈合是一系列基本過程發(fā)生的結(jié)果：包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、基質(zhì)形成和重構(gòu)、傷口收縮和上皮形成。這些過程的發(fā)生不僅取決于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞正常而整合化的功能，還受一些局部因素（包括組織的氧供、生長因子、細(xì)胞因子）以及全身總體情況（比如營養(yǎng)）的影響。如果這些傷口愈合的基本過程發(fā)生任何改變，都將導(dǎo)致傷口愈合的異常以及對手術(shù)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。   對于放療后傷口愈合缺陷的機(jī)制，已有研究認(rèn)為，在正

7、常情況下，組織氧合是為了增強(qiáng)其吞噬防御機(jī)制、促進(jìn)血管再生、穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)并增加膠原和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成69。而在放療后的傷口，毛細(xì)血管閉塞導(dǎo)致血供減少、結(jié)締組織纖維化導(dǎo)致氧的彌散受阻，這些都最終致組織相對缺氧，營養(yǎng)供給不足，從而導(dǎo)致上述重要生理過程被擾亂。有一些研究表明，抗氧化劑防御機(jī)制可能在其中起一定作用。因為與正常細(xì)胞相比，放療后成纖維細(xì)胞內(nèi)的錳元素，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的水平有所下降10。放療后組織內(nèi)成纖維細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞的膠原分泌量和收縮性能都顯示異常1114。將胚胎期或自體未受輻射的成纖維細(xì)胞植入已受輻射后的傷口，結(jié)果顯示這對傷口愈合有一定的促進(jìn)作用15，16。但即使有正

8、常成纖維細(xì)胞的遷移，傷口仍然無法正常愈合，表明了微環(huán)境和全身性組織因子的重要性。所以無論何時，當(dāng)決定在受輻射區(qū)施行手術(shù)時，都應(yīng)慎重考慮。   3 輻射對傷口愈合的影響   手術(shù)和放療可能在時間上相隔很近。最常見的是術(shù)后輔助性放療，但是在外科急癥時，放療前、中、后施行手術(shù)都是必要的。輻射對傷口愈合的影響取決于放療和手術(shù)的順序和時間間隔。實驗研究表明，術(shù)前比術(shù)后放療對傷口愈合的影響更大。例如單劑量放療后2天或7天皮膚線形傷口抗張強(qiáng)度的降低是很明顯的15，16。類似報道也見于多次放療后，許多臨床研究表明：術(shù)后放療，傷口并發(fā)癥會顯著增加。  

9、          盡管目前還不知道術(shù)前何時放療是最佳時機(jī)，但臨床經(jīng)驗提示，36周的時間間隔是安全的。因為這時期輻射后的早發(fā)反應(yīng)大部分已經(jīng)消退，而遲發(fā)的微血管損傷和纖維化還沒有發(fā)生。通常認(rèn)為術(shù)前放療的治療作用比例（控制腫瘤與長期放療誘發(fā)的并發(fā)癥相比）要高于術(shù)后放療。而且與術(shù)后放療相比，術(shù)前放療傷口早期并發(fā)癥的危險實際要小很多。   與術(shù)前放療相同，術(shù)后放療與手術(shù)間時機(jī)的選擇對傷口的愈合過程也會有影響。傷口愈合對輻射最敏感的時期是：術(shù)后最初兩天的炎癥反應(yīng)期和隨后的細(xì)胞增殖期。因此，如果在術(shù)后立即行

10、放療，炎癥反應(yīng)會被抑制，而中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量會明顯下降17。而在細(xì)胞增殖期，傷口內(nèi)快速分化的成纖維細(xì)胞在這一階段對放射線極其的敏感17，從而會導(dǎo)致型和型膠原纖維的含量降低。但傷口在術(shù)后5天左右的肉芽組織形成期，特別是在塑形和成熟的終末階段，都對輻射不如之前敏感18。   亞臨床和臨床證據(jù)證實：術(shù)后23天與58天放療相比，對傷口愈合的負(fù)面影響明顯要大19。但是從腫瘤學(xué)的角度來看，術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞處于更活躍的生長期，這時對放化療或免疫治療可能更加敏感，所以術(shù)后放療就顯得更為重要20，21。在臨床應(yīng)用中將術(shù)后放療的時間稍微延遲，就會明顯減少傷口的潛在并發(fā)癥。但

11、通常推薦延遲的時間是不超過34周，而不是68周。   4 結(jié)論   放療會導(dǎo)致皮膚和結(jié)締組織產(chǎn)生早發(fā)和遲發(fā)反應(yīng)。早發(fā)反應(yīng)的原因主要是輻射對上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。遲發(fā)反應(yīng)的潛在機(jī)制要復(fù)雜一些，皮膚的所有板層都會受累，而它的主要特點是血管的損傷和纖維化。對已接受放療后的組織施行手術(shù)會增加術(shù)后并發(fā)癥。所以這時就需要充分的術(shù)前準(zhǔn)備、細(xì)致周到的圍術(shù)期管理和精準(zhǔn)的手術(shù)操作技術(shù)。預(yù)先告知病人術(shù)后并發(fā)癥升高的可能性也是必要的。手術(shù)與放療時間相近時，與術(shù)后放療相比，術(shù)前放療對術(shù)后傷口愈合的負(fù)面作用更大。放療后最安全的手術(shù)時間是放療后36周之后。擬行術(shù)后放療時，推薦的最佳時

12、間是術(shù)后34周之后?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Fajardo LF，Berthrong M，Anderson RE.Radiation pathology.New York：Oxford University Press，2001，411-420.2 Charles MW.The skin in radiological protection-recent advances and residual unresolved issues.Radiat Prot Dosimetry，2004，109:323-330.3 Mathes SJ，Alexander J.Radiation injur

13、y.Surg Oncol Clin N Am，1996，5:809-824.4 Roth NM，Sontag MR，Kiani MF.Early efects of ionizing radiation on the microvascular networks in normal tissue.Radiat Res，1999，151:270-277.5 Moore MJ.The efect of radiation onconnectivetissue.Otolaryngol Clin North Am，1984，17:389-399.6 Gabka CJ，Benhaim P，Mathes

14、SJ，et al.An experimental model to determine the eVect of irradiated tissue on neutrophil function.Plast Reconstr Surg，1995，96:1676-1688.7 Knighton DR，Silver IA，Hunt TK.Regulation of wound-healing angiogenesis-eVect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration.Surgery，1981，90:262-270.8 Chiku

15、ngwa MT，Jonsson K.The need for peri-operative supplemental oxygen.Cent Afr J Med，2002，48:72-74.9 Hunt TK，Pai MP.The eVect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism，collagen synthesis.Surg Gynecol Obstet，1972，135:561-567.10 Delanian S，Martin M，Bravard A，et al.Abnormal phenotype of cultur

16、ed wbroblasts in human skin with chronic radiotherapy damage.Radiother Oncol，1998，47:255-261.11 Rudolph R，Utley J，Woodward M，et al.The ultra-structure of chronic radiation damage in rat skin.Surg Gyne col Obstet，1981，152:171-178.12 Rudolph R，Arganese T，Woodward M.The ultrastructure and etiology of c

17、hronic radiotherapy damage in human skin.Ann Plast Surg，1982，9:282-292.13 Archer RR，Greenwell EJ，Ware T，et al.Irradiation eVect on wound healing in rats.Radiat Res，1970，41:104-112.14 De Loecker W，Van der Schueren E，Stas ML，et al.The eVects of X-irradiation on collagen metabolism in rat skin.Int J Ra

18、diat Biol，1976，29:351-358.15 Gorodetsky R，McBride WH，Withers HR，et al.EVect of wbroblast implants on wound healing of irradiated skin:assay of wound strength and quantitative immunohistology of collagen.Radiat Res，1991，125:181-186.16 Ferguson PC，Boynton EL，Wunder JS，et al.Intradermal injection of autologous dermal fibroblasts improves wound healing in irradiated skin.J Surg Res，1999，85:331-338.17 Gu Q，Wang D，Cui C，et al.Efects of