多西他賽簡介及抗腫瘤

1、多西他賽簡介多西他賽Docetaxol是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法國的Rhone-PoulencRorer公司開發(fā)并上市。具作用機(jī)理與紫杉醇類似，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍,并在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長。其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗中，已證實多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.312倍。多烯紫杉醇抗瘤

2、譜廣、抗月中瘤作用強(qiáng)，對難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。然而多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。目前上市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑配制而成，易引起較多不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗過敏藥物，給患者帶來了極大的不便和痛苦。本項目旨在解決多西他賽水溶性及穩(wěn)定性問題，進(jìn)而防止因使用吐溫-80而引起的溶血、過敏等不良反應(yīng)問題。本項目的意義在于為臨床提供一種安全有效的多西他賽靜脈給藥新制劑，同時對脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行創(chuàng)新，在提高載藥量的同時解決其穩(wěn)定性問題，也為其它同性質(zhì)藥物制劑的制

3、備提供借鑒作用。2 .研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新性中國專利CN1931157A公開一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì)體及其固體制劑。具以磷脂、膽固醇為基本膜材，加入適當(dāng)?shù)母郊觿?，采用多種方法制備了各種類型的脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體粒徑小，包封率高，穩(wěn)定性好且毒副作用低,基本到達(dá)了臨床注射要求。但制備的脂質(zhì)體濃度較低，生產(chǎn)時需容積較大的容器,成本高，不適合大劑量給藥。中國專利CN1846692A和CN101057831A公開一種多西他賽長循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散法制備了長循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時間。但制備

4、的脂質(zhì)體載藥量低，且因大量使用長循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本過高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Immordino等采用薄膜分散法制備多西他賽脂質(zhì)體，優(yōu)化ePC/PG/CHOL處方組成比為92,所得脂質(zhì)體粒徑約為120nm。當(dāng)藥脂摩爾比為3%時，制得的脂質(zhì)體包封率為56%,經(jīng)滲析純化后包封率可以到達(dá)75%,增加處方中脂質(zhì)成分的用量，包封率略有提高，但不顯著。所制備的脂質(zhì)體在4C,所以此種方法制備的脂質(zhì)體成本高，穩(wěn)定性不好，且儲存條件苛刻，不適工業(yè)化大生產(chǎn)，不方便臨床使用。綜上所述，多西他賽是一種非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此類藥物在制備成脂質(zhì)體時，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問題，尤其是凍干后加

5、水復(fù)溶時，藥物易析出結(jié)晶。主要是因為脂溶性的藥物在制備脂質(zhì)體時，藥物往往被包封在脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就易制備載藥量高且相對穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體均較穩(wěn)定。對于多西他賽，因其脂溶性較差，且水中不溶，在采用常規(guī)處方及制備方法時，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點。理想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從而實現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對穩(wěn)定需對形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深入改良，使其與藥物親和性增加，阻止藥物穿過，從而提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。基于上述問題，本項目在配方設(shè)計上加入新型膜穩(wěn)定材料，

6、例如膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基磺酸鈉等離子型兩親物質(zhì)；在制備工藝上，提出乳化揮散法制備多西他賽脂質(zhì)體。抗腫瘤一、抗瘤譜多西他賽可用于乳腺癌，NSCLC非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，軟組織肉瘤，頭頸癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。CR:完全緩解；PR:部分緩解1,用于乳腺癌法國32例未經(jīng)治療晚期乳腺癌患者治療后一總有效率(CR+PR)為72%。原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)的總有效率較低，分別為50%和44%。35例對慈環(huán)類耐藥的乳腺癌患者每3周靜脈注射多西他賽，給藥持續(xù)時間為1h，共接受202個療程(其中104個療程劑量為100mg-m-2,80個療程為75mg-m-2,18個療程為55mg-m-2)的治療。所有患者

7、預(yù)先給予苯海拉明，并給予地塞米松以緩和不良反應(yīng)。在33例可評價患者中，18例PR(55%),6例穩(wěn)定,9例惡化。癌癥已擴(kuò)散到肝臟的病例中，有45%PR。多西他賽對患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌而又對慈環(huán)類或慈二酮類抗癌藥耐藥的婦女有高度活性?？倲?shù)134例已擴(kuò)散到肝或其他器官的乳腺癌患者參與了在美國進(jìn)行的2項和在歐洲進(jìn)行的1項多中心臨床試驗。美國婦女CR+PR為44%，歐洲婦女為29%，對慈環(huán)類抗藥的總緩解率為41%。對多柔比星或米托慈酶耐藥的晚期乳腺癌，多西他賽的有效率最高，為56%。83例晚期乳腺癌患者用100mgm-2多西他賽,iv,1h，每3周1次。68例可評估患者中有38例對治療有效，其中35例PR

8、,3例CR,15例病情穩(wěn)定,15例病情惡化。對以前接受過綜合化療的49例晚期乳腺癌患者給予多西他賽(100mgm-2,iv,1h),45例可評價患者中66.7%到達(dá)PR,2.2蹴彳#CR。2,用于非小細(xì)胞肺癌NSCLC該藥對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC療效明顯。在一項II期臨床試驗中13例患者PR(33%),病情改善的中位時間為19周。研究人員也報告了該藥治療晚期或復(fù)發(fā)以及對標(biāo)準(zhǔn)含鉗抗癌藥治療方案無效的NSCLC病例的II期臨床結(jié)果。41例患者接受100mgm-2多西他賽輸注，每3周1次。在39例可評價的病例中13例PR,16例無改變，10例惡化。PR的平均起效時間為6周,有效的持續(xù)時間平均為14

9、周，平均生存期47周，而典型的NSCLC存活期不超過30周。在第7屆世界肺癌會議上的報告也顯示，多西他賽對晚期NSCLC有高度活性和有效率。29例HIB或IV期NSCLC患者(以前未經(jīng)化療)接受多西他賽100mg-m-2,每3周1次，iv,1h,有11例PR(38%)。而單一化療一般的有效率為10%20%。在另一項研究中,20例可評價患者在用潑尼松預(yù)治療后接受多西他賽75mg-m-2,有5例(25%)PR。當(dāng)加用潑尼松時某些不良反應(yīng)可減少，研究人員認(rèn)為推薦的治療方案應(yīng)當(dāng)是多西他賽100mgm-2加皮質(zhì)苗體激素作為預(yù)治療。44例在鉗制劑治療時惡化或治療后復(fù)發(fā)的患者接受100mgm-2多西他賽,i

10、v,1h，每3周1次，在42例可評價病例中9例(21%)PR,8例稍有效，16例無變化,9例惡化。PR的中位時間為6周，緩解中位時間為17周,中位存活時間45周70例HIB或IV期NSCLC患者接受3周1次的100mgm-2多西他賽治療,55例可評價患者中17例(26%)有效，其中1例CR,16例PR。3,用于胰腺癌在24例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II期研究中，有5例PR(28%),另2例接受放療加多西他賽的患者治療結(jié)束后仍存活10和12個月。ASCO會議認(rèn)為多西他賽對胰腺癌可能成為一線治療藥。在II期臨床試驗的23例可評價病例中，17例擴(kuò)散,6例為原發(fā)部位。在17例擴(kuò)散病例中,5例PR并維持1

11、5個月。4,用于軟組織肉瘤29例患者每3周iv多西他賽100mgm-2,5例PR。在歐洲進(jìn)行的多西他賽用于軟組織肉瘤的II期臨床中，共有29例可評價的患者，PR占17%,31%的患者病情得到穩(wěn)定。緩解的中位時間為5個月。5,用于頭頸癌在美國和歐洲進(jìn)行了用于頭頸癌的2項II期臨床研究，總共有57例可評價患者，有效率為35%(CR為7%,PR為28%)。在歐洲的研究中，緩解中位時間為6,5個月；在美國的研究中,CR的平均中位時間為6.75個月(PR為4.45個月)。據(jù)Verweij報道,與其他單個藥物對頭頸癌治療的結(jié)果相比較，上述療效是較好的，其他單個藥物典型的緩解率為10%20%RPR公司報道了

12、多西他賽B療頭頸部腫瘤的II期研究結(jié)果：30例可評估的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性患者接受100mgm-2多西他賽，每3周1次,iv,1h,有42%的有效率（13例）。中位緩解期為5個月,1例CR已停止治療14個月以上。6,用于胃癌多西他賽在歐洲用于胃癌的II期臨床研究結(jié)果顯示，33例可評價的患者中，PR為24%（緩解的中位時間為7,5個月），11例病情穩(wěn)定（中位時間為4個月）,14例患者病情有良好進(jìn)展。7,卵巢癌340例先前均用順鉗或卡鉗治療過的卵巢癌患者，接受100mgm-2多西他賽，每3周1次,iv,1h。在315例可評價病例中，總有效率30%。在歐洲試驗中認(rèn)為最晚期的81例患者，有效率為20%。在第

13、8屆國立癌癥研究所2歐洲癌癥研究和治療組織（NCI2EORTC）會議上報告了多西他賽在對76例順鉗抗藥的卵巢癌患者的II期試驗中,17例PR,6例CR，有效率30.3%。8,前列腺癌美國35例激素難治的前列腺癌患者每隔21d接受75mgm-2多西他賽治療,1例CR,6例PR，有效率20%。二、抗瘤劑量及抑瘤率顧斌等研究多西他賽docetaxel和巴馬司他batimastatBB-94對人肺巨細(xì)胞癌PG的作用并與阿霉素做比較。以PG瘤裸鼠模型做評價，分別考察docetaxel和阿霉素iv,q4d3、BB-9430mg*gA-1,ip,qd20，docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率，結(jié)果doc

14、etaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率為97.3%,大于阿霉素聯(lián)用BB-9486.5%）、docetaxe92.0%）、阿霉素74.0%）和BB-9431.0%）。錢曉萍等通過建立裸鼠人大腸癌LOVO細(xì)胞皮下移植瘤模型，將荷10Vo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為4組，（每組5只）：空白對照生理鹽水組，生理鹽水0.4ml,每天腹腔注射。參麥組（20ml/kg）,每天給藥，連續(xù)給藥2周，腹腔注射。泰素帝（多西他賽）組（5mg/kg）,每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。參麥+泰素帝組，參麥（20ml/kg）連續(xù)給藥2周，腹腔注射；泰素帝（5mg/kg）,每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。觀察參麥注射液，聯(lián)合多西他

15、賽的抑瘤作用。結(jié)果：參麥注射液的抑瘤率為49%,多西他賽的抑瘤率為72.4%,兩者聯(lián)合的抑瘤率為80.0%林奇采用人胃癌SGC-7901細(xì)胞株在裸鼠皮下經(jīng)反復(fù)傳五代成實體瘤的完整組織塊，建立人胃癌裸小鼠原位移植生長和轉(zhuǎn)移模型。將40只裸小鼠隨機(jī)分成4組，生理鹽水灌胃（劑量0.3ml/只/d,對照組）、docetaxel腹腔注射（劑量5mg/kg/d4d/w,docetaxel組）、環(huán)氧化酶抑制劑-2塞來昔布celecoxib灌胃（劑量10mg/kg/d,celecoxib組）、docetaxel腹腔注射+celecoxib灌胃（劑量同前，聯(lián)用組）。所有動物用藥9周后拉頸處死，稱量瘤塊質(zhì)量并計算

16、抑瘤率；結(jié)果:對照組、docetaxel組、celecoxib組和聯(lián)用組的瘤重分別為1.760.31、0.890.20、0.700.24、0.440.16;抑瘤率分別為49.4%、60.0%、75.0%;【會議內(nèi)容】多西他賽脂質(zhì)體臨床前動物實驗的規(guī)劃、方案、設(shè)計?！緯h時間】2010年12月13日脂質(zhì)體制劑的目的：靶向性：改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺死癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖,提高有效性，降低副作用。次要目的：減輕過敏反應(yīng)通常當(dāng)阿霉素單一用藥時，每三周一次，以6075mg/m2給藥，1一療程常用量為60-75mg/平方（體外表積）或1.2-2.4mg/kg（體重）。間隔給藥，3周為

17、一療程。2.一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg,一天一次，連用三天，停藥三周后重復(fù)。3.一次20mg/平方，每周一次，連用三周為一療程本品應(yīng)注射液鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液：為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2,給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個月以產(chǎn)生療效。脂質(zhì)體制劑在藥學(xué)質(zhì)量方面無法保證其一致性，研制單位一般對脂質(zhì)體進(jìn)行較為全面的藥理、毒理、藥代和組織分布研究，這種研究多為與普通制劑比較的研究。脂質(zhì)體制劑一般會改變藥物在體內(nèi)的組織分布特征，如在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取增加，腫瘤組織的藥物濃度升高，血液中藥物維持時間延長進(jìn)行全面的臨床前藥理毒理研究，且多為比照性研究3 脂質(zhì)體的代謝特點t1/2可能與常規(guī)制劑相似.結(jié)合紫杉醇、多西他賽脂質(zhì)體的特點新制劑帶來的問題：1）制劑的安全性：過敏、溶血、血管刺激2）