藥品生產(chǎn)與過(guò)程控制

1、.質(zhì)量部現(xiàn)場(chǎng)QA培訓(xùn)材料.生產(chǎn)與過(guò)程控制簡(jiǎn)介生產(chǎn)和過(guò)程控制建立在工藝設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，包括要掌握原輔料性質(zhì)，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)過(guò)程取樣，監(jiān)控，物料傳送，隔離及密閉技術(shù)，過(guò)程單元操作。劑型不同，所涉及的生產(chǎn)和過(guò)程控制的要求不同。但總的生產(chǎn)和過(guò)程控制的原則是一致的，通常經(jīng)過(guò)充分的設(shè)計(jì)和評(píng)估。.過(guò)程控制的概念生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品取決于各項(xiàng)質(zhì)量保證要素。保證順利生產(chǎn)取決于各個(gè)環(huán)節(jié)要滿足GMP要求及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也就是說(shuō)在符合各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)要求下進(jìn)行生產(chǎn)，從而進(jìn)行重復(fù)性生產(chǎn)成為可能。新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿藥品質(zhì)量和生產(chǎn)管理的各個(gè)方面。.過(guò)程控制的概念背景介紹傳統(tǒng)的質(zhì)量控制是通過(guò)

2、中間產(chǎn)品或者最終產(chǎn)品的檢測(cè)來(lái)達(dá)到控制質(zhì)量的目標(biāo)，隨著近幾年技術(shù)的發(fā)展，在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)成為可能，人為因素造成的影響變得越來(lái)越小。先進(jìn)的技術(shù)可以保證每批的加工過(guò)程控制及對(duì)加工過(guò)程中材料的適當(dāng)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)或檢查，以保證藥品的一致性和完整性。 .過(guò)程控制的概念技術(shù)要求根據(jù)工藝需要每一步制定合適的控制標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該有一個(gè)可操作的范圍，這些范圍應(yīng)該在研發(fā)階段中進(jìn)行研究確認(rèn)其可行性，并在以后GMP生產(chǎn)時(shí)加以記錄和控制。 根據(jù)研發(fā)確定的過(guò)程控制參數(shù)進(jìn)行具體量化的控制，制定相應(yīng)的操作和取樣檢測(cè)的SOP，并以書(shū)面記錄形式進(jìn)行詳細(xì)記錄和控制。 .過(guò)程控制考慮的主要因素 首先設(shè)備要滿足能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品 人

3、員衛(wèi)生及生產(chǎn)衛(wèi)生 防塵，防漏，避免污染和交叉污染 設(shè)備便于操作、清潔及維護(hù) 建立清潔衛(wèi)生制度 環(huán)境監(jiān)測(cè) 標(biāo)識(shí) 貼簽 偏差 保持生產(chǎn)的連續(xù)性，盡量減少生產(chǎn)中斷時(shí)間 .整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的分解過(guò)程圖（1）（以口服固體糖衣片為例）配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整?；旌匣旌?過(guò)篩過(guò)篩 過(guò)篩過(guò)篩Air空氣空氣Scale.整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的分解過(guò)程圖（2）（以口服固體糖衣片為例）整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的分類分解固體制劑的單元操作分為配料，粉碎，過(guò)篩，混合，制粒，干燥，壓片，包衣，膠囊灌裝等。配料單元濕法制粒單元混合單元壓片單元包衣單元內(nèi)包裝單元外包裝單元.過(guò)程控制的對(duì)象機(jī)器機(jī)器物料

4、物料人員人員環(huán)境環(huán)境方法方法其他其他產(chǎn)品質(zhì)量整整 個(gè)個(gè) 生生 產(chǎn)產(chǎn) 流程（即各個(gè)過(guò)流程（即各個(gè)過(guò) 程或單元）程或單元）.生產(chǎn)與過(guò)程控制的指導(dǎo)方法過(guò)程參數(shù)的控制操作過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)的制定、執(zhí)行、監(jiān)控趨勢(shì)分析及應(yīng)用變更控制偏差管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理.指導(dǎo)方法過(guò)程參數(shù)控制梳理、確定生產(chǎn)過(guò)程中需取樣檢測(cè)的項(xiàng)目梳理、熟悉原輔料、半成品、成品等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合趨勢(shì)分析及風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.指導(dǎo)方法過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控按品種確定生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控點(diǎn)或重點(diǎn)監(jiān)控點(diǎn)科學(xué)安排時(shí)間，特別是多產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)時(shí)結(jié)合趨勢(shì)分析與風(fēng)險(xiǎn)管理知識(shí)合理評(píng)估監(jiān)控要素嚴(yán)肅執(zhí)行，確保執(zhí)行效果，及時(shí)記錄、反饋.指導(dǎo)方法趨勢(shì)分析（1）對(duì)所有工藝和分對(duì)所有工藝和

5、分析參數(shù)的析參數(shù)的100%匯編匯編 產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié).指導(dǎo)方法趨勢(shì)分析（2）應(yīng)用概念趨勢(shì)分析趨勢(shì)分析.指導(dǎo)方法趨勢(shì)分析（3）趨勢(shì)分析圖表平均值平均值糾偏限糾偏限糾偏限糾偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍數(shù)值范圍標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不用采取行動(dòng)不用采取行動(dòng)調(diào)查并確定出根本原因調(diào)查并確定出根本原因帶有問(wèn)題嫌疑的產(chǎn)品帶有問(wèn)題嫌疑的產(chǎn)品 不合格產(chǎn)品不合格產(chǎn)品.指導(dǎo)方法趨勢(shì)分析（4）趨勢(shì)分析的限度.指導(dǎo)方法變更控制（1）變更的原因變更變更改進(jìn)改進(jìn)內(nèi)部引起的內(nèi)部引起的法律規(guī)定法律規(guī)定目標(biāo)目標(biāo)成本成本有效性可有效性可利用性利用性陳舊過(guò)時(shí)陳舊過(guò)時(shí)CAPA(糾糾正與預(yù)

6、防正與預(yù)防措施措施).指導(dǎo)方法變更管理（2）變更的最終批準(zhǔn)。變更許可變更的最終批準(zhǔn)。變更許可。執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)執(zhí)行計(jì)劃的活動(dòng)事項(xiàng)確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受評(píng)估活動(dòng)事項(xiàng)是否實(shí)際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更批準(zhǔn)開(kāi)始進(jìn)行變更定期回顧所有變更定期回顧所有變更 正式系統(tǒng)正式系統(tǒng)/ 書(shū)面規(guī)程書(shū)面規(guī)程 (SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能發(fā)生哪組建跨職能團(tuán)隊(duì)對(duì)變更的潛在效果進(jìn)行審核。問(wèn)問(wèn)題：可能

7、發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊(cè)的問(wèn)題？ 批準(zhǔn)變更請(qǐng)求批準(zhǔn)變更請(qǐng)求 確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。確認(rèn)每個(gè)潛在問(wèn)題的嚴(yán)重性、可能性和可測(cè)性，并確認(rèn)總體風(fēng)險(xiǎn)。.指導(dǎo)方法變更控制（3）在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面在檢查變更處理時(shí)應(yīng)關(guān)注的方面影響評(píng)估 (驗(yàn)證、穩(wěn)定性)評(píng)估變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)所采取的措施，負(fù)責(zé)審批 (QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準(zhǔn)日期變更對(duì)一直以來(lái)的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補(bǔ)充申請(qǐng).指導(dǎo)方法偏差處理怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)

8、被調(diào)查并且調(diào)查的過(guò)程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來(lái)關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大調(diào)查批次的范圍對(duì)那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進(jìn)行調(diào)查.生產(chǎn)與過(guò)程控制配料【要點(diǎn)分析】 配料稱量所使用的天平應(yīng)滿足精度及準(zhǔn)確度要求，并且要定期校驗(yàn)； 配料前要檢查房間的溫濕度及壓差，滿足要求； 配料前應(yīng)按配料指令單核對(duì)物料標(biāo)簽的信息，包括物料名稱、物料編號(hào)，批號(hào)和有效期等； 物料稱量及投料必須由他人復(fù)核，操作者和復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名； 配好的物料裝在清潔的容器里，容器內(nèi)包裝和外包裝都應(yīng)貼好標(biāo)簽，寫(xiě)明物料名稱，

9、批號(hào)，重量，日期和操作者姓名等； 配料間及配料設(shè)備、工具應(yīng)按規(guī)定程序清潔。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制粉碎【要點(diǎn)分析】 如果需要，粉碎后的粒度大小是可以通過(guò)篩分試驗(yàn)來(lái)測(cè)定的。而所要求的粒徑的范圍可以根據(jù)實(shí)際的需要來(lái)預(yù)先制定。 粉碎開(kāi)始前和結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完整性，并有記錄，保證篩網(wǎng)的破損能直接發(fā)現(xiàn)，避免破損的篩網(wǎng)落到產(chǎn)品中。 另外，粉碎物料經(jīng)常伴隨溫度上升，在粉碎熱敏性物料時(shí)應(yīng)引起注意，如可采取相應(yīng)措施降低溫度。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制制?！疽c(diǎn)分析】 物料的粒度大小，大小分布，形態(tài)，表面積，在粘合液中的溶解度，制粒過(guò)程中表面被粘合劑潤(rùn)濕的程度都可能影響制粒的工藝和顆粒的質(zhì)量，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。合適的顆粒的

10、粒徑大小，粒徑分布，顆粒的致密度，可壓性，流動(dòng)性，水分含量是制粒成功的關(guān)鍵參數(shù)。 制粒過(guò)程中如發(fā)生如過(guò)程時(shí)間延長(zhǎng)，卸料或產(chǎn)品轉(zhuǎn)移困難，產(chǎn)率低，顆粒流動(dòng)性差，干燥不均勻等問(wèn)題需要進(jìn)行調(diào)查。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制干燥【要點(diǎn)分析】 顆粒的含水量可能影響片壓片過(guò)程，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量。通常在干燥結(jié)束時(shí)測(cè)定含水量。含水量的測(cè)定方法和接受限度需要有明確的定義。 另外，交叉污染也是顆粒干燥過(guò)程中應(yīng)該注意的事項(xiàng)。在使用廂式干燥器時(shí)，如果使用循環(huán)風(fēng)干燥，由于管道和過(guò)濾器是公用的，有可能產(chǎn)生交叉污染。對(duì)于流化床干燥器，袋濾器有可能帶來(lái)交叉污染；為了避免此類問(wèn)題的發(fā)生，不同產(chǎn)品應(yīng)使用不同的袋濾器。另外如果設(shè)計(jì)合理的清潔程

11、序，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證，也可以證明是否有交叉污染的現(xiàn)象存在。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制混合【要點(diǎn)分析】 對(duì)于混合工藝來(lái)說(shuō)最關(guān)鍵的一點(diǎn)是如何能夠達(dá)到其混合均一度，無(wú)論是對(duì)與制粒前混合或者制粒后混合，不均一的混合可能會(huì)導(dǎo)致某些產(chǎn)品的劑量不能達(dá)到要求。特別是對(duì)于攪拌槽式混合機(jī)來(lái)說(shuō)。 混合的取樣應(yīng)該具有代表性，且針對(duì)最可能發(fā)生死角的位置，運(yùn)用合適的工具進(jìn)行取樣分析，以考察其混合效果，一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)該聯(lián)系最終的含量均一度指標(biāo)，混合均一度應(yīng)該控制在85115%或更嚴(yán)格的工藝指標(biāo)，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)高于7.8，而對(duì)一般固體制劑，至少應(yīng)在上中下三個(gè)水平位置進(jìn)行多點(diǎn)取樣，每個(gè)點(diǎn)的取樣量應(yīng)該相對(duì)適中。 顆粒分布測(cè)試可以用來(lái)考察和

12、控制粉料對(duì)于壓片或其他下游工藝的影響，以防止下游工藝中的分層或和連續(xù)批生產(chǎn)帶來(lái)的不穩(wěn)定性。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制壓片（1）【要點(diǎn)分析】 A. 設(shè)備和現(xiàn)場(chǎng)方面的GMP要求： 壓片區(qū)域應(yīng)該有合理的清場(chǎng)措施或者規(guī)程防止混片，以及與其他工藝，或各壓片設(shè)備之間形成交叉污染； 生產(chǎn)開(kāi)始前和結(jié)束后對(duì)金屬監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行測(cè)試，以確保壓片過(guò)程中的金屬碎屑被剔除； 對(duì)壓片（以及附屬設(shè)施）設(shè)備產(chǎn)品接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設(shè)施需要有原廠表面拋光和材質(zhì)證明，以防止污染或者交叉污染的發(fā)生； 使用的沖頭潤(rùn)滑油需要符合食用油或相似的標(biāo)準(zhǔn)和原廠文件證明。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制壓片（2）【要點(diǎn)分析】 B. 正常操作中的GMP要求：

13、在有包衣工藝，或者特殊包裝方式的情況下，在壓片過(guò)程中需要有硬度的要求； 規(guī)程描述批次開(kāi)始之前對(duì)外觀進(jìn)行檢查，以發(fā)現(xiàn)粘沖或者其他典型的設(shè)備問(wèn)題； 使有必要的監(jiān)控措施（如沖頭壓力單值）發(fā)現(xiàn)非正常填料，通過(guò)踢廢裝置進(jìn)行剔除,而且在每次設(shè)備組裝后進(jìn)行功能確認(rèn)測(cè)試。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制膠囊制備（1）【要點(diǎn)分析】 膠囊劑儲(chǔ)存條件 膠囊劑易受溫度和濕度的影響，高濕度（60相對(duì)濕度，室溫）易使包裝不良的膠囊劑變軟，發(fā)粘，膨脹并有利于微生物的滋長(zhǎng)。若超過(guò)室溫，相對(duì)濕度大于45%時(shí)，會(huì)產(chǎn)生更快更明顯的影響，直至發(fā)生溶化。因水分會(huì)使膠囊殼本身原有的結(jié)構(gòu)變化，若長(zhǎng)期貯藏于高濕度中，崩解時(shí)間明顯延長(zhǎng)，溶出速度也有較大的變化。 .生產(chǎn)與過(guò)程控制膠囊制備（2）【要點(diǎn)分析】 工藝過(guò)程質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn) 囊重差異是膠囊劑生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量的關(guān)鍵控制點(diǎn)，可以進(jìn)行離線檢測(cè)，也可選擇在線監(jiān)控設(shè)備。囊重差異試驗(yàn)需要有批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法，并且取樣時(shí)需要考慮