藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、第十五章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一節(jié) 概述藥品：是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的特殊商品。一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義保證用藥的安全、合理、有效，促進(jìn)藥品質(zhì)量的提高，是政府管理藥品的依據(jù)，同時(shí)有利于促進(jìn)藥品的國(guó)際交流和推進(jìn)進(jìn)出口貿(mào)易的發(fā)展。二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：是國(guó)家為保證藥品質(zhì)量所訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。(一) 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)1、中華人民共和國(guó)藥典 ChP由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰，經(jīng)國(guó)務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。2、中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)

2、編撰，及頒布執(zhí)行。(二) 臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）在新藥臨床試驗(yàn)階段，有新藥研制單位制定，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的一個(gè)臨時(shí)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并僅供研制單位和臨床試驗(yàn)單位使用。(三) 暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）暫行標(biāo)準(zhǔn)(試生產(chǎn)) 試行標(biāo)準(zhǔn)(正式生產(chǎn)初期) (四) 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)非法定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格高于法定標(biāo)準(zhǔn)三、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)1.文獻(xiàn)資料的查閱及整理2.對(duì)有關(guān)研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長(zhǎng)期性1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。2.一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。 第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容名稱(chēng)【性狀】【鑒

3、別】【檢查】【含量測(cè)定】【類(lèi)別】【貯藏】【制劑】例： 乙酰唑胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25本品為N-(5-氨黃?；?1,3,4-噻二唑-2基）。按干燥品計(jì)算，行C4H6N4O3S2應(yīng)為98.0%102.0%。【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在沸水中略溶，再水或乙醇中極微溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，在氨溶液中易溶?！捐b別】（1）（2）（3）【檢查】【含量測(cè)定】【類(lèi)別】碳酸酐酶抑制藥【貯藏】遮光、密封保存【制劑】乙酰唑氨片一、名稱(chēng)1. 包括中文名、漢語(yǔ)拼音名和英文名三種。英文名盡量采用WHO編訂的國(guó)際非專(zhuān)有藥

4、名命名的原則來(lái)確定。2. 藥品的名稱(chēng)應(yīng)明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)。避免采用可能給患者以暗示有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱(chēng)。 3. 對(duì)沿用已久的藥名，一般不輕易變動(dòng)，如必須變動(dòng)，應(yīng)將原有名作為副名過(guò)渡，以免造成混亂。 二、性狀1、外觀、嗅味（1）色澤 （2）聚集狀態(tài) （3）嗅味 （4）晶型2、溶解度藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對(duì)溶解度具有很重要的關(guān)系。允許有一定的差異，無(wú)法定意義外觀、嗅味溶解度3、物理常數(shù)檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)。包括：熔點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、凝點(diǎn)、黏度、比旋度、折光率、和吸收系數(shù)等。法定標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定法均收載于藥典“附錄”中。三、鑒別化學(xué)法>UV > IR > TLC &

5、gt; HPLC > GC > 生物法1、鑒別法選取原則專(zhuān)屬性靈敏性 選用藥典法（2-4個(gè)） 化學(xué)法儀器法相結(jié)合，便于推廣。2、效能指標(biāo)：準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、檢測(cè)限、定量限、線性及范圍、耐用性四、檢查1、檢查內(nèi)容有效性：以臨床療效評(píng)價(jià)均一性：溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利用度等安全性：異常毒性、降壓物質(zhì)、熱源及內(nèi)毒素、無(wú)菌等純度檢查：雜質(zhì)檢查2、基本要求檢查方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo)準(zhǔn)確度精密度專(zhuān)屬性檢測(cè)限定量限線性范圍耐用性定量限度五、含量測(cè)定1、常用的法定方法及其特點(diǎn)含量測(cè)定方法：容量分析法；重量分析法；光譜法；色譜法2、含量測(cè)定方法選用原則原料藥：首選容量分析法制劑：首選色

6、譜法酶類(lèi)藥品：首選酶分析法抗生素：首選HPLC法及微生物法 放射才性藥品：首選放射性測(cè)定法 生理活性強(qiáng)的藥品：首選生物檢定法 以上均不適合：考慮使用計(jì)算分光光度法 一類(lèi)新藥：選用2種原理不同方法進(jìn)行對(duì)照測(cè)定3、對(duì)實(shí)驗(yàn)室等內(nèi)容的要求實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合GLP要求； 所用儀器均應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)校對(duì)； 所用試劑應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定； 色譜法應(yīng)進(jìn)行色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 試驗(yàn)操作者應(yīng)有良好的專(zhuān)業(yè)素質(zhì).4、分析法的認(rèn)證(1) 容量分析精密度： RSD0.2%準(zhǔn)確度： 以回收率表示. 回收率一般99.7% 100.3%（n=5）(2) 紫外分光光度法精密度：RSD2.0%準(zhǔn)確度：制劑按處方比例配置的輔料中加入高、中、低不同濃度

7、的對(duì)照品,回收率在98-102%（ n=9）線性關(guān)系：對(duì)照品系列溶液 A = ax + b (r>0.999)， b應(yīng)接近零.靈敏度：本法實(shí)際的最低檢測(cè)濃度表示。(3) 高效液相色譜法精密度： RSD2.0%準(zhǔn)確度：回收率在98%102%范圍內(nèi)線性關(guān)系：A = ax + b (r>0.999)靈敏度：以S/N=3時(shí)檢測(cè)限表示 專(zhuān)屬性：考察除主藥之外的輔料、有關(guān)物質(zhì)、降解產(chǎn)物的干擾。5、限度的確定綜合考慮(1) 根據(jù)不同的劑型 例VB1原料：用于口服98.5%；用于注射99.0%制劑：片劑 標(biāo)示量 90.0%-110.0% 注射劑 標(biāo)示量 93.0%-107.0%(2) 根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)

8、際水平如：積雪草中各種苷類(lèi)成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0%。如：鹽酸罌粟堿的提取方法成熟穩(wěn)定，含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%。(3) 根據(jù)主藥含量的多少主藥含量較大： 95.0% 105.0% 主藥含量居中： 93.0% 107.0% 主藥含量小： 90.0%110.0%（4）根據(jù)所選方法容量分析法 99.0101.0% UV法 97.0103.0%HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃燒法 93.0107.0%第三節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明一、起草說(shuō)明的編寫(xiě)細(xì)則(一) 新增原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明1、概況臨床用

9、途投產(chǎn)歷史 工藝改革和重大科研成果 國(guó)外藥典收載情況2、生產(chǎn)工藝若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出并指明廠家3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)或理由按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)4、與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比 對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)5、列出起草單位和復(fù)核單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意見(jiàn)6、列出主要參考文獻(xiàn)。 (二) 新增制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還應(yīng)包括1、處方2、制法3、標(biāo)準(zhǔn)制訂的意見(jiàn)或理由應(yīng)有對(duì)制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說(shuō)明。(三) 原版藥典已收載品種的修訂說(shuō)明對(duì)修訂部分，應(yīng)分別說(shuō)明并列出具體數(shù)據(jù)；對(duì)不修訂部分要寫(xiě)出綜合材料料說(shuō)明不修訂的理由重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說(shuō)明一、概況 1、去甲腎上腺素具鄰

10、苯二酚結(jié)構(gòu), 易氧化變質(zhì)，配注射液時(shí)，常加入抗氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。2、研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會(huì)形成無(wú)生理活性、無(wú)光學(xué)活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯藏期的延長(zhǎng)而增高。3、注射液在貯藏過(guò)程中還易發(fā)生消旋化反應(yīng)而降低活性，通CO2和N2：氧化和消旋作用。二、生產(chǎn)工藝兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng) 生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。 三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重

11、酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0115.0%。本品中可加適宜的穩(wěn)定劑?！捐b別】本品為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體；遇光和空氣易變質(zhì)（1）取本品1ml，加三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色。 腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)，而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫代硫酸鈉試液2ml，溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色。與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別：腎上腺素可繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺素變?yōu)榧t色【檢查】pH應(yīng)為2.54.5（附錄I B） 由于工藝規(guī)定用稍過(guò)量的重酒石酸與

12、去甲腎上腺素成鹽。【含量測(cè)定】HPLC法 內(nèi)標(biāo)法加校正因子 去甲腎上腺素與十二烷基磺酸鈉形成離子對(duì)，可不受去甲腎上腺素磺酸的干擾，只是不能分離樣品中的右旋體。可采用的含量測(cè)定方法(1) 碘量法 JP（10） 原理 鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化 缺點(diǎn) 磺酸化合物亦可被碘氧化(2) 亞鐵比色法 前蘇聯(lián)藥典（10） 原理 鄰苯二酚與亞鐵離子生成有色配位化合物缺點(diǎn) 磺酸化合物有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)(3) UV法 BP（1980） 原理 本品max = 279nm 缺點(diǎn) 磺酸化合物max = 280nm(4) 旋光度測(cè)定法 ChP（1985年版）原理 本品可被醋酐定量乙?；ū酒繁刃?10º12º三乙酰化物的比旋度