藥物不良反應(yīng)的預(yù)警

1、藥物不良反應(yīng)的預(yù)警藥物不良反應(yīng)的預(yù)警 衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2011.9.5藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率越耒越高藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率越耒越高 WHOWHO評(píng)估：中國(guó)每年約有評(píng)估：中國(guó)每年約有50005000萬(wàn)萬(wàn)人住院，其人住院，其中至少有中至少有250250萬(wàn)萬(wàn)人是因藥物不良反應(yīng)（人是因藥物不良反應(yīng)（ADRADR）而住院，而住院，5050萬(wàn)萬(wàn)人是嚴(yán)重的人是嚴(yán)重的ADR,ADR,每年約死亡每年約死亡1919萬(wàn)萬(wàn)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)4040億億。藥品不良反應(yīng)處理現(xiàn)狀和困惑藥品不良反應(yīng)處理現(xiàn)狀和困惑v 在以往常見(jiàn)的醫(yī)療糾紛（即醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛

2、外的糾紛在以往常見(jiàn)的醫(yī)療糾紛（即醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛外的糾紛），還稍顯陌生的），還稍顯陌生的ADR糾紛在我國(guó)已呈逐漸增多趨勢(shì)。糾紛在我國(guó)已呈逐漸增多趨勢(shì)。v 如一位患者投訴：因牙痛購(gòu)買一盒人工牛黃甲硝唑膠囊，如一位患者投訴：因牙痛購(gòu)買一盒人工牛黃甲硝唑膠囊，按說(shuō)明書(shū)僅服用按說(shuō)明書(shū)僅服用2粒后，第二、三天就出現(xiàn)手紅腫、起泡粒后，第二、三天就出現(xiàn)手紅腫、起泡、潰爛、脫皮等癥狀，醫(yī)院診斷為、潰爛、脫皮等癥狀，醫(yī)院診斷為固立性藥疹固立性藥疹，情況嚴(yán)重，情況嚴(yán)重，需要住院治療。（患者要求企業(yè)負(fù)責(zé)治療，企業(yè)：藥品，需要住院治療。（患者要求企業(yè)負(fù)責(zé)治療，企業(yè)：藥品無(wú)質(zhì)量問(wèn)題，不應(yīng)承擔(dān)這份責(zé)任）患者能否得到賠償

3、、賠無(wú)質(zhì)量問(wèn)題，不應(yīng)承擔(dān)這份責(zé)任）患者能否得到賠償、賠償標(biāo)準(zhǔn)又是怎樣？?jī)敇?biāo)準(zhǔn)又是怎樣？v 如果發(fā)生在醫(yī)院，患者投訴又該如何處理和賠償？如果發(fā)生在醫(yī)院，患者投訴又該如何處理和賠償？v ADR等同醫(yī)療訴訟嗎？等同醫(yī)療訴訟嗎？v 如何減少和預(yù)防如何減少和預(yù)防ADR導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛？導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛？固定性藥疹固定性藥疹用于預(yù)防、用于預(yù)防、診斷、診斷、治療的藥物，無(wú)論通治療的藥物，無(wú)論通過(guò)任何途徑進(jìn)入機(jī)體后，引起的皮膚和過(guò)任何途徑進(jìn)入機(jī)體后，引起的皮膚和（或）粘膜損害的不良反應(yīng)（或）粘膜損害的不良反應(yīng)具有起病急，皮損為具有起病急，皮損為孤立性孤立性或或數(shù)個(gè)境界數(shù)個(gè)境界清楚的圓清楚的圓或或橢圓形橢圓形水腫性

4、紅斑的特點(diǎn)，謂水腫性紅斑的特點(diǎn)，謂之之固定性紅斑型藥疹。固定性紅斑型藥疹。 與其他疹狀明顯的區(qū)別在于，每次服同樣藥物后常在同一部位發(fā)生。與其他疹狀明顯的區(qū)別在于，每次服同樣藥物后常在同一部位發(fā)生。固定性藥疹好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。固定性藥疹好發(fā)于外生殖器、口唇和手背等處。此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后此藥疹有一定的潛伏期，一般在第一次用藥后4 42020日內(nèi)發(fā)生，如重日內(nèi)發(fā)生，如重復(fù)用藥，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，則會(huì)在復(fù)用藥，機(jī)體處于致敏狀態(tài)，則會(huì)在2424小時(shí)內(nèi)發(fā)生，而敏感者則在數(shù)分小時(shí)內(nèi)發(fā)生，而敏感者則在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生。 引起固定性藥疹的藥物：引

5、起固定性藥疹的藥物：磺胺磺胺類藥類藥 、解熱鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥 、安眠鎮(zhèn)靜藥某些、安眠鎮(zhèn)靜藥某些復(fù)復(fù) 方感冒藥常含阿司匹林可誘發(fā)此病。方感冒藥常含阿司匹林可誘發(fā)此病。第一部分第一部分藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè) 管理辦法管理辦法修訂要點(diǎn)和意義修訂要點(diǎn)和意義 磺胺酏劑磺胺酏劑與腎衰；與腎衰； 19371937年服藥后致年服藥后致358358人中毒人中毒，其中，其中107107例死于尿毒癥。主要是二甘醇（工業(yè)例死于尿毒癥。主要是二甘醇（工業(yè)用）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。用）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。國(guó)外藥品不良反國(guó)外藥品不良反應(yīng)危害事件應(yīng)危害事件震驚世界的震驚世

6、界的“反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件”l長(zhǎng)期以來(lái)在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個(gè)藥只要有獨(dú)特的長(zhǎng)期以來(lái)在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個(gè)藥只要有獨(dú)特的療效，即使偶爾有不良反應(yīng)發(fā)生，仍然被認(rèn)為是一種好藥療效，即使偶爾有不良反應(yīng)發(fā)生，仍然被認(rèn)為是一種好藥l 6060年代初期，德國(guó)、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等年代初期，德國(guó)、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等1717國(guó)的妊娠婦女用沙立度胺（國(guó)的妊娠婦女用沙立度胺（ThalidomideThalidomide）即）即 “ “反應(yīng)停反應(yīng)?！敝沃委熑焉飮I吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有近療妊娠嘔吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國(guó)就有近100100

7、萬(wàn)人服用過(guò)反應(yīng)停。萬(wàn)人服用過(guò)反應(yīng)停。l 但隨即而來(lái)的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長(zhǎng)骨缺如，如無(wú)但隨即而來(lái)的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長(zhǎng)骨缺如，如無(wú)臂和腿，形同海豹臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形海豹肢畸形”共共1000010000余例，其中德國(guó)余例，其中德國(guó)60006000例，日本例，日本10001000例。例。l 由于婦女在懷孕時(shí)服用了當(dāng)時(shí)被認(rèn)為安全有效的由于婦女在懷孕時(shí)服用了當(dāng)時(shí)被認(rèn)為安全有效的“反應(yīng)停反應(yīng)?！?” ，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，只重視藥物療效，而忽視其有害反應(yīng)而忽視其有害反應(yīng)”的認(rèn)識(shí)。的認(rèn)識(shí)。v“反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件”

8、沒(méi)有波及到美國(guó)沒(méi)有波及到美國(guó) FDAFDA的評(píng)審專家極力反對(duì)將反應(yīng)停引的評(píng)審專家極力反對(duì)將反應(yīng)停引入美國(guó)市場(chǎng)，因?yàn)樵谒幬锱R床前的試驗(yàn)入美國(guó)市場(chǎng)，因?yàn)樵谒幬锱R床前的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：猴子在懷孕的第中發(fā)現(xiàn)：猴子在懷孕的第2323到到3131天內(nèi)服天內(nèi)服用反應(yīng)停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。最終用反應(yīng)停會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。最終，F(xiàn)DAFDA沒(méi)有批準(zhǔn)此種藥物在美國(guó)的臨床使沒(méi)有批準(zhǔn)此種藥物在美國(guó)的臨床使用，并要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的用，并要求研究人員對(duì)其進(jìn)行更深入的臨床研究。臨床研究。v美國(guó)國(guó)會(huì)美國(guó)國(guó)會(huì)19621962年通過(guò)法案強(qiáng)化藥物年通過(guò)法案強(qiáng)化藥物管理：管理： 新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的試驗(yàn)新藥在獲準(zhǔn)

9、上市前必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的試驗(yàn)，提供，提供ADRADR和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù)和中長(zhǎng)期毒性的數(shù)據(jù); ;必須對(duì)必須對(duì)至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。至少兩種懷孕動(dòng)物進(jìn)行致畸性試驗(yàn)。藥品不良反藥品不良反應(yīng)奪取了孩應(yīng)奪取了孩子的雙臂子的雙臂辦法辦法修改的背景修改的背景“反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件” ” 震驚了世界，震驚了世界，WHOWHO成立了成立了ADRADR監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃中心監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃中心，中國(guó)中國(guó)1998年年3月參加，成為第月參加，成為第68個(gè)成員國(guó)。個(gè)成員國(guó)。震驚世界的震驚世界的“反應(yīng)停事件反應(yīng)停事件”我國(guó)我國(guó)ADRADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)的法律法規(guī)不斷完善報(bào)告和監(jiān)測(cè)的法律法規(guī)不斷完善藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管藥品不良

10、反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法理辦法衛(wèi)生部衛(wèi)生部81號(hào)令號(hào)令（2011.7.1實(shí)施）實(shí)施）2001200220042011醫(yī)療事故處理?xiàng)l例醫(yī)療事故處理?xiàng)l例 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法 SFDA /衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)（局令衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)（局令7號(hào)）號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱（以下簡(jiǎn)稱2004版版辦法辦法中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品管理法 國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度 藥品不良反藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法管理辦法20112011年年5 5月月4 4日簽發(fā)日簽發(fā)20112011年年7 7月月1 1日施行日施行以下簡(jiǎn)稱以下簡(jiǎn)稱辦法辦法

11、20042004版版辦法辦法修訂背景修訂背景v 2006-5 2006-5 齊二藥事件齊二藥事件亮菌甲素注射劑亮菌甲素注射劑v 2006-7 2006-7 欣弗事件欣弗事件克林霉素注射劑克林霉素注射劑v 2007-3 2007-3 佰易事件佰易事件血液制品注射劑血液制品注射劑v 2007-7 2007-7 華聯(lián)事件華聯(lián)事件甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤（阿糖胞苷）v 2008-10 2008-10 云南紅河事件云南紅河事件刺五加注射劑刺五加注射劑v 2009-9 2009-9 多多藥業(yè)、烏蘇里江藥業(yè)雙黃連事件多多藥業(yè)、烏蘇里江藥業(yè)雙黃連事件12隨著藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的發(fā)展、成熟，我國(guó)對(duì)隨著藥品

12、不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的發(fā)展、成熟，我國(guó)對(duì)突發(fā)、群體、嚴(yán)重藥品不良事件的預(yù)警和處置能力突發(fā)、群體、嚴(yán)重藥品不良事件的預(yù)警和處置能力也不斷提高，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理了也不斷提高，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理了“齊二藥齊二藥”、“欣欣弗弗”、“甲氨蝶呤甲氨蝶呤”等重大藥品安全事件，保障了等重大藥品安全事件，保障了公眾用藥安全。公眾用藥安全?！褒R二藥齊二藥 ” 假藥假藥20062006年年4 4月月2424日日中山大學(xué)附屬第三中山大學(xué)附屬第三亮菌甲素注射為亮菌甲素注射為假藥假藥假藥假藥“欣弗欣弗”嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件v 20062006年年7 7月月2727日，在青海西寧市部分患者因日，在青海西寧市部分患者因 “ “安徽

13、安徽華源華源”生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。癥狀。v SFDASFDA高度重視，立即調(diào)查，采取緊急控制措施，查高度重視，立即調(diào)查，采取緊急控制措施，查封扣押；防止該藥品不良事件的蔓延和重復(fù)發(fā)生。封扣押；防止該藥品不良事件的蔓延和重復(fù)發(fā)生。v截止截止20062006年年8 8月月6 6日全國(guó)由日全國(guó)由“欣弗欣弗”引發(fā)的不良反應(yīng)引發(fā)的不良反應(yīng)8181例，涉及例，涉及1010

14、個(gè)省份，其中有個(gè)省份，其中有3 3例死亡病例報(bào)告。例死亡病例報(bào)告。 欣弗嚴(yán)重不良事件欣弗嚴(yán)重不良事件 安徽華源生物藥業(yè)有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司20062006年年6 6月至月至7 7月月生產(chǎn)生產(chǎn)的欣弗：的欣弗： 未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度（105減少到減少到100104 ），縮短滅菌時(shí)），縮短滅菌時(shí)間（間（3030分鐘分鐘減少到減少到14分鐘）分鐘），增加滅菌柜，增加滅菌柜裝載量，明顯違反了操作規(guī)程。裝載量，明顯違反了操作規(guī)程。 檢定結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符檢定結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。合規(guī)定。 6 6歲女童疑似歲女童

15、疑似“靜點(diǎn)靜點(diǎn)”欣弗克林霉素死欣弗克林霉素死亡（感冒亡（感冒/ /靜點(diǎn)靜點(diǎn)/20/20分后高熱分后高熱/ /昏迷昏迷/ /當(dāng)當(dāng)晚死亡晚死亡）對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏者，可選用克林霉素內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏者，可選用克林霉素 -衛(wèi)生部衛(wèi)生部 “常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物常見(jiàn)手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物”規(guī)定規(guī)定“欣弗欣弗”嚴(yán)重不良事件的病例資料分嚴(yán)重不良事件的病例資料分析顯示，絕大部分患者都沒(méi)有必須使析顯示，絕大部分患者都沒(méi)有必須使用克林霉素磷酸酯的臨床診斷指標(biāo)用克林霉素磷酸酯的臨床診斷指標(biāo)（G+G+及厭氧菌），既無(wú)及厭氧菌），既無(wú)細(xì)菌感染的鑒細(xì)菌感染的鑒定定、藥敏數(shù)據(jù)藥敏數(shù)據(jù)也無(wú)因嚴(yán)重感染必須使也無(wú)因嚴(yán)重感

16、染必須使用抗生素的癥狀，固均屬不合理、濫用抗生素的癥狀，固均屬不合理、濫用抗生素；用抗生素；“欣弗欣弗”事件是質(zhì)量與濫用共存事件是質(zhì)量與濫用共存引起。引起。“欣弗欣弗”嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件佰易事件佰易事件v2007年年1月月12日，在北京醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，使用了廣東佰日，在北京醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，使用了廣東佰易制造的血液制品易制造的血液制品靜注人免疫球蛋白，會(huì)出現(xiàn)靜注人免疫球蛋白，會(huì)出現(xiàn)丙肝抗體丙肝抗體v藥監(jiān)局、衛(wèi)生部門檢查發(fā)現(xiàn)：藥監(jiān)局、衛(wèi)生部門檢查發(fā)現(xiàn)：跨地域采血跨地域采血、“頻頻采采”導(dǎo)致疏漏導(dǎo)致疏漏 （每次抽漿（每次抽漿14天后才能再次抽漿，天后才能再次抽漿，14天內(nèi)多次抽漿即為頻采）。天內(nèi)多次抽漿即

17、為頻采）。抽漿前，并未嚴(yán)格抽漿前，并未嚴(yán)格執(zhí)行對(duì)血液病毒檢測(cè)執(zhí)行對(duì)血液病毒檢測(cè)vSFDA對(duì)企業(yè)的違法生產(chǎn)行為進(jìn)行了處罰對(duì)企業(yè)的違法生產(chǎn)行為進(jìn)行了處罰v但是究竟還有多少這樣的企業(yè)仍然在違規(guī)違法進(jìn)但是究竟還有多少這樣的企業(yè)仍然在違規(guī)違法進(jìn)行著生產(chǎn)行著生產(chǎn) 華聯(lián)事件華聯(lián)事件-甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤為抗甲氨蝶呤為抗葉酸葉酸類抗腫瘤藥，主要通過(guò)對(duì)類抗腫瘤藥，主要通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。的合成，而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。阿糖胞苷阿糖胞苷為為嘧啶類嘧啶類抗代抗代謝性謝性抗腫瘤藥抗腫瘤藥，

18、是治療白，是治療白血病最常用的藥物之一，血病最常用的藥物之一，用于用于鞘內(nèi)鞘內(nèi)注射。注射。 上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號(hào)甲氨蝶呤和阿糖胞苷過(guò)程中，混入了上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號(hào)甲氨蝶呤和阿糖胞苷過(guò)程中，混入了硫酸硫酸長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿。（鞘內(nèi)注射后發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無(wú)力、尿潴留等不良事件）。（鞘內(nèi)注射后發(fā)生神經(jīng)受損、下肢無(wú)力、尿潴留等不良事件） 云南紅河事件云南紅河事件刺五加注射劑刺五加注射劑 2008年年“”云南省紅河哈尼族彝族自云南省紅河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是治州刺五加注射液事件是藥品質(zhì)量不合格所導(dǎo)藥品質(zhì)量不合格所導(dǎo)致致專家鑒定：注射液受到了污染，并且是一種致專家鑒定：注射液

19、受到了污染，并且是一種致病毒力很強(qiáng)的病原微生物。病毒力很強(qiáng)的病原微生物。2009年年9月月7、12、15日在安徽、云南和江蘇省有三名患者在聯(lián)日在安徽、云南和江蘇省有三名患者在聯(lián)合使用了包括合使用了包括黑龍江多多藥業(yè)黑龍江多多藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液等多有限公司生產(chǎn)的雙黃連注射液等多種藥品后死亡種藥品后死亡專家鑒定：與雙黃連注射液藥品質(zhì)量和靜脈給藥途徑有關(guān)專家鑒定：與雙黃連注射液藥品質(zhì)量和靜脈給藥途徑有關(guān)。雙黃連注射液雙黃連注射液藥源性事件對(duì)社會(huì)藥源性事件對(duì)社會(huì)產(chǎn)生的巨大影響產(chǎn)生的巨大影響患者患者- -驚慌失措驚慌失措 企業(yè)企業(yè)- -拾來(lái)橫禍?zhǔn)皝?lái)橫禍 媒體媒體- -大勢(shì)炒作大勢(shì)炒作 醫(yī)生醫(yī)

20、生- -不知所不知所做做需要對(duì)需要對(duì)20042004版版辦法辦法進(jìn)行修訂進(jìn)行修訂 我國(guó)的藥品安全形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻我國(guó)的藥品安全形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻 缺少法規(guī)的支撐缺少法規(guī)的支撐 現(xiàn)行現(xiàn)行辦法辦法諸多不足諸多不足 亟待修改亟待修改藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法框架框架20042004年版年版藥監(jiān)局和衛(wèi)生部聯(lián)合藥監(jiān)局和衛(wèi)生部聯(lián)合令令共六章共六章 3333條條第一章第一章 總則總則第二章第二章 職責(zé)職責(zé)第三章第三章 報(bào)告報(bào)告第四章第四章 評(píng)價(jià)與控制評(píng)價(jià)與控制第五章第五章 法律責(zé)任法律責(zé)任第六章第六章 附則附則20112011年版年版 衛(wèi)生部第衛(wèi)生部第8181號(hào)令號(hào)令共八章共

21、八章 6767條條第一章第一章 總則總則第二章第二章 職責(zé)職責(zé)第三章第三章 報(bào)告報(bào)告與處置與處置 基本要求基本要求 個(gè)例藥品不良反應(yīng)個(gè)例藥品不良反應(yīng) 藥品群體不良事件藥品群體不良事件 境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)境外發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng) 定期安全性更新報(bào)告定期安全性更新報(bào)告第四章第四章 藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)第五章第五章 評(píng)價(jià)與控制評(píng)價(jià)與控制第六章第六章 信息管理信息管理第七章第七章 法律責(zé)任法律責(zé)任第八章第八章 附則附則第二部分第二部分藥品不良反應(yīng)的可能原因藥品不良反應(yīng)的可能原因藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction, ADR) WHO的定義的定義 藥物在正常

22、的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)。調(diào)節(jié)生理功能時(shí)發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)。我國(guó)的定義我國(guó)的定義 合格藥品合格藥品 在正常用法用量下在正常用法用量下 出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān) 的或意外的有害反應(yīng)。的或意外的有害反應(yīng)。正確認(rèn)識(shí)藥品的不良反應(yīng)正確認(rèn)識(shí)藥品的不良反應(yīng) ADRADR藥品質(zhì)量問(wèn)題藥品質(zhì)量問(wèn)題( (偽劣藥品偽劣藥品) ) ADRADR醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯(cuò)醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯(cuò) ADRADR藥物濫用藥物濫用( (吸毒吸毒) ) ADRADR超量誤用超量誤用藥品不良反應(yīng)相關(guān)概念藥品不

23、良反應(yīng)相關(guān)概念A(yù)EADEADR用藥期間用藥期間因果關(guān)系因果關(guān)系v藥品不良事件藥品不良事件(ADE)(ADE)： 藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一不一定與該藥有因果關(guān)系定與該藥有因果關(guān)系。v不良事件不良事件(AE)(AE)： 是指治療期間所發(fā)生的是指治療期間所發(fā)生的任何任何不利的醫(yī)療事件。不利的醫(yī)療事件。 指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，并非一定與用藥有因果關(guān)系。，并非一定與用藥有因果關(guān)系。如病情惡化、并發(fā)癥、就診或住院、各種原如病情惡化、并發(fā)癥、就診或住院、各種原因的死亡及各種事故如骨折、車禍；因的死

24、亡及各種事故如骨折、車禍；或?qū)е逻@些事故的原因或?qū)е逻@些事故的原因瞌睡、眩暈、昏厥瞌睡、眩暈、昏厥、視力障礙等、視力障礙等 藥物不良事件藥物不良事件（Adverse Drug Event，ADE）C型型ADR 一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)潛伏期較長(zhǎng)，沒(méi)有明確，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè) 例如：己烯雌酚例如：己烯雌酚-陰道腺癌陰道腺癌藥物不良反應(yīng)的分類藥物不良反應(yīng)的分類A A型型ADRADR又稱又稱劑量相關(guān)劑量相關(guān)不良反應(yīng)。該反應(yīng)與不良反應(yīng)。該反應(yīng)與藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，如抗凝藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，如抗凝藥所致的出血，可以預(yù)測(cè)。

25、藥所致的出血，可以預(yù)測(cè)。包括：包括：副作用副作用毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)過(guò)度效應(yīng)過(guò)度效應(yīng)均屬均屬A A型不良反應(yīng)。型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)首劑效應(yīng)撤藥反應(yīng)撤藥反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)等繼發(fā)反應(yīng)等由于與藥理作用有關(guān)也屬由于與藥理作用有關(guān)也屬A A型反應(yīng)范疇。型反應(yīng)范疇。B B型型ADRADR 又稱為又稱為劑量不相關(guān)劑量不相關(guān)不良反應(yīng)。一般與劑量無(wú)關(guān)不良反應(yīng)。一般與劑量無(wú)關(guān)，很難預(yù)測(cè)。，很難預(yù)測(cè)。包括包括藥物變態(tài)反應(yīng)藥物變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)A A型型( (量變型異常量變型異常):):v 是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，通常包括是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，通常包括副作用副作用、毒性作用毒性作用、后遺效應(yīng)后遺效應(yīng)、繼發(fā)反

26、應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)等。等。v 特點(diǎn)：特點(diǎn)：常見(jiàn)常見(jiàn)劑量相關(guān)劑量相關(guān)時(shí)間關(guān)系較明確時(shí)間關(guān)系較明確 能夠預(yù)測(cè)（借助能夠預(yù)測(cè)（借助TDMTDM）通常與劑量有關(guān)）通常與劑量有關(guān) 發(fā)生率高但死亡率低（約占發(fā)生率高但死亡率低（約占ADR75ADR75） 隨著藥物減量或停用常可恢復(fù)正常。隨著藥物減量或停用?？苫謴?fù)正常。胃復(fù)安胃復(fù)安- -錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng) 阿司匹林阿司匹林- - 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)A A型不良反應(yīng)的特點(diǎn)型不良反應(yīng)的特點(diǎn)注射用青霉素鈉注射用青霉素鈉 - -過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克B B型不良反應(yīng)的特點(diǎn)型不良反應(yīng)的特點(diǎn)B型（質(zhì)變型異常）：型（質(zhì)變型異常）：是與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)，是與

27、正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)，特特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過(guò)敏反應(yīng)藥物過(guò)敏反應(yīng)等。等。特點(diǎn)：特點(diǎn)：l罕見(jiàn)罕見(jiàn)l非預(yù)期的非預(yù)期的l較嚴(yán)重較嚴(yán)重l時(shí)間關(guān)系明確時(shí)間關(guān)系明確B B型不良反應(yīng)的機(jī)制型不良反應(yīng)的機(jī)制藥物的異常性藥物的異常性 藥物有效成分的分解藥物有效成分的分解 如過(guò)期變質(zhì)的四環(huán)素（差向去水四環(huán)素）藥效下降，毒如過(guò)期變質(zhì)的四環(huán)素（差向去水四環(huán)素）藥效下降，毒力卻增加力卻增加7070250250倍致倍致FanconisFanconis綜合征（惡心、嘔吐、蛋綜合征（惡心、嘔吐、蛋白尿、酸中毒）白尿、酸中毒） 化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì) 如青霉素在制作過(guò)程中的如

28、青霉素在制作過(guò)程中的雜質(zhì)雜質(zhì)沒(méi)有從發(fā)酵液中去除，其作沒(méi)有從發(fā)酵液中去除，其作為半抗原與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，可致青霉素過(guò)敏為半抗原與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，可致青霉素過(guò)敏性休克。性休克。（在使用過(guò)程中要注意批號(hào)，皮試）（在使用過(guò)程中要注意批號(hào)，皮試）B B型不良反應(yīng)的機(jī)制型不良反應(yīng)的機(jī)制病人的異常性（特異質(zhì)反應(yīng)）：病人的異常性（特異質(zhì)反應(yīng)）： 又稱為特異性反應(yīng)，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某種藥物有的又稱為特異性反應(yīng)，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某種藥物有的異常敏感性。該反應(yīng)和異常敏感性。該反應(yīng)和遺傳遺傳有關(guān)，與藥理作用無(wú)有關(guān)，與藥理作用無(wú)關(guān)。大多數(shù)是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體關(guān)。大多數(shù)是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體

29、內(nèi)代謝受阻所致。例如：內(nèi)代謝受阻所致。例如：肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；阜卯悷熾碌人幤泛笕菀赘渭?xì)胞內(nèi)缺乏乙?；阜卯悷熾碌人幤泛笕菀壮霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖-6-6-磷酸脫氫酶（磷酸脫氫酶（G-6-PDG-6-PD）有缺陷，服用某些藥品如伯氨喹、磺胺類藥物、有缺陷，服用某些藥品如伯氨喹、磺胺類藥物、阿司匹林、非那西丁后容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)。阿司匹林、非那西丁后容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率十分常見(jiàn)：十分常見(jiàn)：1/10常見(jiàn)：常見(jiàn)：1/1001/10偶見(jiàn)：偶見(jiàn)：1/10001/100罕見(jiàn)：罕見(jiàn)：1/10000 1/1000十分罕見(jiàn)

30、：十分罕見(jiàn)：1/10000聯(lián)合用藥與聯(lián)合用藥與ADRADR的發(fā)生率的發(fā)生率 合并用藥數(shù)合并用藥數(shù) ADRADR發(fā)生率（發(fā)生率（% %） 25 4.2 610 7.4 1115 24.2 1520 40.0 21種以上種以上 45.0最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：最常發(fā)生藥物相互作用的藥物包括：地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥物地高辛、抗心律失常藥物、利尿藥、抗凝藥物及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約及抗精神病藥物聯(lián)合用藥，約4.7%4.7%的患者會(huì)出的患者會(huì)出現(xiàn)現(xiàn)ADRADR。 ADRsADRs發(fā)生的機(jī)理發(fā)生的機(jī)理 A A型型ADRsADRs 1. 1.藥藥代代動(dòng)動(dòng)力力學(xué)原因?qū)W原因: : 藥物

31、吸收、分藥物吸收、分布、代謝、排泄等布、代謝、排泄等變化變化 2. 2.藥效學(xué)原因：藥效學(xué)原因：靶器官、靶組織敏靶器官、靶組織敏感性增強(qiáng)感性增強(qiáng) B B型型ADRsADRs 1.1.藥物異常性藥物異常性: : 藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增藥物有效成份分解、藥物的添加劑、增溶劑、及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用溶劑、及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用 2. 2.病人異常性病人異常性: :主要與病人的特異性主要與病人的特異性遺傳因素遺傳因素有關(guān)有關(guān)藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制-From DNA to HumanDNA DNA 水平上水平上使使DNA甲基化，甲基化，導(dǎo)致基因的功能導(dǎo)致基因的功

32、能滅活，或是沉默滅活，或是沉默 RNA RNA 水平上水平上可以誘發(fā)一個(gè)酶，可以誘發(fā)一個(gè)酶，使得降解，使翻使得降解，使翻譯過(guò)程中斷，蛋譯過(guò)程中斷，蛋白質(zhì)得不到合成白質(zhì)得不到合成大部分藥物還是大部分藥物還是作用在作用在蛋白質(zhì)水蛋白質(zhì)水平上平上 ，酶、一，酶、一些抑制劑、受體、些抑制劑、受體、離子通道離子通道 藥物反應(yīng)的個(gè)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異體差異年齡年齡elderlychildrenneonates體體重重身高身高遺傳因素是產(chǎn)生遺傳因素是產(chǎn)生個(gè)體差異的重要個(gè)體差異的重要因素因素環(huán)境因素環(huán)境因素diet / smokingdiet / smokingcomedicationscomedication

33、s 性別性別Disease Process 伴隨疾病伴隨疾病生生理理狀狀態(tài)態(tài)疾病疾病藥物的療效和藥物的療效和ADR的發(fā)生與的發(fā)生與諸多因素有關(guān)諸多因素有關(guān)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)(pharmacogcnomics(pharmacogcnomics) ) 藥物基因組學(xué)（藥物基因組學(xué)（Pharmcogenomics)Pharmcogenomics)的研究目標(biāo)是的研究目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的遺傳因素，闡明不同個(gè)體的藥發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的遺傳因素，闡明不同個(gè)體的藥物反應(yīng)（有效性和物反應(yīng)（有效性和ADR)ADR)差異，根據(jù)基因型指導(dǎo)個(gè)體差異，根據(jù)基因型指導(dǎo)個(gè)體用藥用藥 基因突變與疾病發(fā)生的相關(guān)性不超過(guò)基因

34、突變與疾病發(fā)生的相關(guān)性不超過(guò)5%,5%,因此因此, ,任何任何單一基因突變時(shí)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)或治療價(jià)值都是有限單一基因突變時(shí)對(duì)疾病的預(yù)測(cè)或治療價(jià)值都是有限的。相反的。相反, ,單一基因的突變對(duì)藥物作用的影響則是單一基因的突變對(duì)藥物作用的影響則是十分明顯的十分明顯的 藥物代謝及藥效學(xué)僅能部分解釋藥物反應(yīng)的個(gè)體差藥物代謝及藥效學(xué)僅能部分解釋藥物反應(yīng)的個(gè)體差異，而異，而20% 20% 95%95%的個(gè)體差異與遺傳多態(tài)性有關(guān)。的個(gè)體差異與遺傳多態(tài)性有關(guān)。個(gè)體基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)個(gè)體基因多態(tài)性與藥物反應(yīng) 遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明：遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明： 藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受

35、體（藥物作用靶點(diǎn)）的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體（藥物作用靶點(diǎn)）的 SNPsSNPs是造成個(gè)體藥物反應(yīng)差異的主要原因是造成個(gè)體藥物反應(yīng)差異的主要原因 SNPsSNPs的研究已成為藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)：的研究已成為藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)： 一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的一方面可以用基因芯片大規(guī)模地篩選新的SNPsSNPs 更為重要的是藥物遺傳更為重要的是藥物遺傳SNPsSNPs的研究有助于新藥的開(kāi)發(fā)的研究有助于新藥的開(kāi)發(fā)，并最終使，并最終使“個(gè)體化醫(yī)療個(gè)體化醫(yī)療”得以實(shí)現(xiàn)得以實(shí)現(xiàn)目前，只有少量關(guān)于藥物不良反應(yīng)與遺傳特征正相關(guān)的報(bào)道目前，只有少量關(guān)于藥物不良反應(yīng)與遺傳特征正相關(guān)的報(bào)道( (表表

36、1)1)。因此，藥物基。因此，藥物基因組研究領(lǐng)域需進(jìn)行大量隨機(jī)、雙盲、質(zhì)控好的前瞻性研究，以明確闡明臨床實(shí)踐因組研究領(lǐng)域需進(jìn)行大量隨機(jī)、雙盲、質(zhì)控好的前瞻性研究，以明確闡明臨床實(shí)踐中進(jìn)行前瞻性基因分型的意義。中進(jìn)行前瞻性基因分型的意義。CYP2C9和和CYP2D6基因多態(tài)性對(duì)個(gè)體差異的影響基因多態(tài)性對(duì)個(gè)體差異的影響基因基因總總CYP %CYP %代謝的藥物代謝的藥物副作用副作用CYPCYP2C9 2C9 （ * *3 3純合純合 ）20 %20 %， 12%12%的藥物的藥物代謝代謝華法令華法令出血出血甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲低血糖低血糖苯妥英鈉苯妥英鈉苯妥英中毒苯妥英中毒CYPCYP2D62D6

37、2%2%，25%25%的的藥物代謝藥物代謝抗心律失常藥抗心律失常藥致心律失常致心律失常受體阻滯劑受體阻滯劑低血壓低血壓三環(huán)抗抑郁藥三環(huán)抗抑郁藥意識(shí)不清意識(shí)不清鴉片類鴉片類成癮成癮CYPCYP2C192C190.80.81.41.4，近來(lái)近來(lái)發(fā)現(xiàn)較多的藥物代發(fā)現(xiàn)較多的藥物代謝與其有關(guān)謝與其有關(guān)安定安定鎮(zhèn)靜時(shí)間延長(zhǎng)鎮(zhèn)靜時(shí)間延長(zhǎng)布洛芬布洛芬?jiàn)W美拉唑奧美拉唑 基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要目前，歐洲一些大醫(yī)院已將主要 代謝酶基因多態(tài)性分析列入臨床化驗(yàn)項(xiàng)目代謝酶基因多態(tài)性分析列入臨床化驗(yàn)項(xiàng)目20042004年年1212月，月，F(xiàn)DAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)“Amplichip

38、 Amplichip 細(xì)胞色細(xì)胞色素素P450P450基因分型試驗(yàn)基因分型試驗(yàn)”的個(gè)體化治療基因型的個(gè)體化治療基因型芯片應(yīng)用臨床。用于對(duì)芯片應(yīng)用臨床。用于對(duì)CYP2D6CYP2D6的基因變異進(jìn)的基因變異進(jìn)行檢測(cè)可以評(píng)估患者對(duì)其代謝與行檢測(cè)可以評(píng)估患者對(duì)其代謝與CYP2D6CYP2D6相相關(guān)的關(guān)的-受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病受體阻滯劑、抗憂郁藥、抗精神病藥和化療藥物藥和化療藥物等的代謝能力，更好地掌握臨等的代謝能力，更好地掌握臨床用藥量。床用藥量。由于細(xì)胞色素酶由于細(xì)胞色素酶P4502D6P4502D6缺陷有關(guān)的缺陷有關(guān)的SNPsSNPs在人群在人群中的發(fā)生率高達(dá)中的發(fā)生率高達(dá)7%7%10%

39、10%。 目前美國(guó)正在研制一種目前美國(guó)正在研制一種DNADNA芯片，可以檢測(cè)出細(xì)芯片，可以檢測(cè)出細(xì)胞色素胞色素P4502D6P4502D6酶的酶的1818種種SNPsSNPs。其利用棉簽從患者上腭刮取細(xì)胞，提取其利用棉簽從患者上腭刮取細(xì)胞，提取DNADNA，以幫助醫(yī)生鑒別以幫助醫(yī)生鑒別P4502D6P4502D6酶的基因型，進(jìn)而調(diào)整酶的基因型，進(jìn)而調(diào)整患者的患者的用藥劑量用藥劑量。基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療避免氨基糖甙類抗生素引起的患兒耳聾避免氨基糖甙類抗生素引起的患兒耳聾 抗生素導(dǎo)致耳聾和線粒體抗生素導(dǎo)致耳聾和線粒體A1555GA1555G的單核苷酸突變密切相關(guān)，的單核苷酸突變

40、密切相關(guān)，（耳聾母系遺傳家系（耳聾母系遺傳家系/ /該位點(diǎn)突變?cè)撐稽c(diǎn)突變) )。 A1555GA1555G突變突變(76(76個(gè)耳聾兒童，就有個(gè)耳聾兒童，就有5 5例例) )，患兒耳聾前都用過(guò)氨，患兒耳聾前都用過(guò)氨基糖甙類抗生素?；沁邦惪股?。 兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等抗生兒童特別是嬰幼兒使用鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等抗生素之前進(jìn)行線粒體素之前進(jìn)行線粒體A1555GA1555G突變的檢測(cè)是十分必要的。突變的檢測(cè)是十分必要的。藥物基因組生物標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)藥物基因組生物標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異性，使臨床醫(yī)師避免了藥物的某一特定毒性效應(yīng)，在許

41、多情況下可能構(gòu)成藥師避免了藥物的某一特定毒性效應(yīng)，在許多情況下可能構(gòu)成藥物發(fā)展和臨床治療不可分割的一部分，藥物基因組研究將進(jìn)一物發(fā)展和臨床治療不可分割的一部分，藥物基因組研究將進(jìn)一步走向更安全、更有效的個(gè)性化藥物療法。步走向更安全、更有效的個(gè)性化藥物療法。2第三部分第三部分藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn) 毒性作用（毒性作用（Toxic effect)1、按學(xué)科分按學(xué)科分v藥理性藥理性毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅毒性作用：如煙酸所致面部皮膚潮紅v病理性病理性毒性作用：如撲熱息痛所致肝臟損害毒性作用：如撲熱息痛所致肝臟損害v基因突變基因突變作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘作用：如

42、氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚誘發(fā)子代女?huà)腙幍腊?、子代男嬰生殖器異常；利發(fā)子代女?huà)腙幍腊?、子代男嬰生殖器異常；利血平誘發(fā)乳腺癌血平誘發(fā)乳腺癌毒性作用（毒性作用（Toxic effect)2、給藥后毒性反應(yīng)發(fā)生的快慢給藥后毒性反應(yīng)發(fā)生的快慢 多數(shù)藥物在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可觀察到毒性反應(yīng)，但也多數(shù)藥物在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可觀察到毒性反應(yīng)，但也有些反應(yīng)在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒有些反應(yīng)在停藥后數(shù)周或十幾年后才出現(xiàn)，稱為遲發(fā)毒性反應(yīng)。性反應(yīng)。v 氯霉素：致氯霉素：致“再障再障”停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細(xì)停藥數(shù)年后發(fā)生，其阻斷骨髓干細(xì)胞分裂與成長(zhǎng)。胞分裂與成長(zhǎng)。v 氯丙嗪：長(zhǎng)期大量服用，停藥后氯丙

43、嗪：長(zhǎng)期大量服用，停藥后3 3周致肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽周致肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管阻塞性黃膽。管阻塞性黃膽。v 異煙肼：長(zhǎng)期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停異煙肼：長(zhǎng)期大量使用致肝損害，呈廣泛性肝壞死，停藥后立即發(fā)生。藥后立即發(fā)生。毒性作用（毒性作用（Toxic effect)3、毒性反應(yīng)的可逆性：、毒性反應(yīng)的可逆性：一種化合物損傷某組織器官是否可逆，一種化合物損傷某組織器官是否可逆，取決于該組織的再生或修復(fù)能力。取決于該組織的再生或修復(fù)能力。v肝臟屬于再生能力很強(qiáng)的器官，損傷后可恢復(fù)。肝臟屬于再生能力很強(qiáng)的器官，損傷后可恢復(fù)。如氯丙嗪致如氯丙嗪致“毛細(xì)膽管型阻塞性黃膽毛細(xì)膽管型阻塞性黃膽”通常預(yù)后通常

44、預(yù)后良好。多數(shù)停藥后良好。多數(shù)停藥后48周完全康復(fù)。周完全康復(fù)。v雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬(wàn)古霉素致耳雙氫鏈霉素、卡那霉素、新霉素、萬(wàn)古霉素致耳毒性反應(yīng)則可造成永久性耳聾，為不可逆反應(yīng)。毒性反應(yīng)則可造成永久性耳聾，為不可逆反應(yīng)。毒性作用（毒性作用（Toxic effect)4、局部或全身性中毒、局部或全身性中毒v局部性：指藥物首先接觸部位，口服藥胃局部性：指藥物首先接觸部位，口服藥胃，吸入性藥呼吸道；，吸入性藥呼吸道；v全身性：依次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性：依次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng)血液及造血系統(tǒng)血液及造血系統(tǒng)內(nèi)臟器官（肝、腎、肺）內(nèi)臟器官（肝、腎、肺）v局部與全身：阿司匹林致潰瘍穿

45、孔等。局部與全身：阿司匹林致潰瘍穿孔等。變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)，超敏反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)，超敏反應(yīng) allergic , hypersensitivity） 在在ADRADR中變態(tài)反應(yīng)占中變態(tài)反應(yīng)占6 61010，根據(jù)，根據(jù)GellGell及及coombscoombs按免疫按免疫學(xué)原理將變態(tài)反應(yīng)分為四類：學(xué)原理將變態(tài)反應(yīng)分為四類：型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型）型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型） 型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型，溶細(xì)胞反應(yīng)）型變態(tài)反應(yīng)（細(xì)胞毒型，溶細(xì)胞反應(yīng)）IIIIII型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型，血管炎型）型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型，血管炎型）型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型，細(xì)胞介導(dǎo)型）型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型，細(xì)胞介導(dǎo)型）含碘造影劑含

46、碘造影劑ADRADR的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)n含碘造影劑通?？煞譃閮深悾汉庠煊皠┩ǔ？煞譃閮深悾簐離子型造影劑：如泛影葡胺（離子型造影劑：如泛影葡胺（ADRADR發(fā)生率發(fā)生率 5%)5%)v非離子型造影劑：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕非離子型造影劑：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇（醇、碘普羅胺、碘海醇（ADRADR發(fā)生率發(fā)生率1.3%)1.3%)n非離子型含碘造影劑，比離子型造影劑較為安非離子型含碘造影劑，比離子型造影劑較為安全，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍偶有發(fā)生，應(yīng)引起臨全，但嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍偶有發(fā)生，應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視。床醫(yī)護(hù)人員的高度重視。非離子型造影劑（也稱對(duì)比劑）非離子型造

47、影劑（也稱對(duì)比劑）化學(xué)名化學(xué)名 英文名英文名 商品名商品名碘普羅胺碘普羅胺 Iopromide Iopromide 優(yōu)維顯優(yōu)維顯 碘帕醇碘帕醇 Iopamidol Iopamidol 碘必樂(lè)碘必樂(lè)碘佛醇碘佛醇 Ioversol Ioversol 安射力安射力碘海醇碘海醇 Iohexol Iohexol 歐乃派克歐乃派克1.非離非離子型單子型單體造影體造影劑劑 （低（低滲性造滲性造影劑影劑 ）碘克沙醇碘克沙醇 Iodixanol Iodixanol 威視派克威視派克2.2.非離子型非離子型二聚體造影二聚體造影劑（等滲性劑（等滲性造影劑）造影劑）碘造影劑引起的過(guò)敏樣反應(yīng)分類碘造影劑引起的過(guò)敏樣反應(yīng)

48、分類輕度過(guò)敏樣反應(yīng)輕度過(guò)敏樣反應(yīng) 表現(xiàn)為表現(xiàn)為局部蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢局部蕁麻疹、皮膚發(fā)紅、瘙癢、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、眩暈、味覺(jué)改變、臉紅、寒戰(zhàn)、出汗等；眩暈、味覺(jué)改變、臉紅、寒戰(zhàn)、出汗等；中度過(guò)敏樣反應(yīng)中度過(guò)敏樣反應(yīng) 表現(xiàn)為喉頭或顏面水腫、支氣管痙攣、表現(xiàn)為喉頭或顏面水腫、支氣管痙攣、一過(guò)性低血壓一過(guò)性低血壓、彌漫的皮膚、彌漫的皮膚紅斑等紅斑等嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)嚴(yán)重過(guò)敏樣反應(yīng)表現(xiàn)為嚴(yán)重喉頭水腫、呼吸心跳驟停、表現(xiàn)為嚴(yán)重喉頭水腫、呼吸心跳驟停、嚴(yán)重低血壓、過(guò)敏性休克嚴(yán)重低血壓、過(guò)敏性休克等。等。 - -美國(guó)放射學(xué)會(huì)美國(guó)放射學(xué)會(huì)20082008年新修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)年新修訂

49、的分類標(biāo)準(zhǔn)-按發(fā)生時(shí)間不同還可分為按發(fā)生時(shí)間不同還可分為急性過(guò)敏樣反應(yīng)：注射造影劑后急性過(guò)敏樣反應(yīng)：注射造影劑后1 1小時(shí)內(nèi)發(fā)生的過(guò)敏樣反應(yīng)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的過(guò)敏樣反應(yīng)遲發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)（注射造影劑后遲發(fā)過(guò)敏樣反應(yīng)（注射造影劑后1 1小時(shí)至小時(shí)至7 7天內(nèi)）發(fā)生的過(guò)敏樣反應(yīng)天內(nèi)）發(fā)生的過(guò)敏樣反應(yīng)離子型離子型- -泛影葡胺泛影葡胺ADR-ADR-低鉀血癥低鉀血癥n男性，男性，3737歲。無(wú)過(guò)敏史。因近來(lái)感到勞累并偶有咳嗽，行胸歲。無(wú)過(guò)敏史。因近來(lái)感到勞累并偶有咳嗽，行胸部部CTCT增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈注入增強(qiáng)掃描，經(jīng)肘靜脈注入6060泛影葡胺泛影葡胺60ml60ml，無(wú)任何不，無(wú)任何不適，隨后離開(kāi)醫(yī)院。適，

50、隨后離開(kāi)醫(yī)院。n約約3h3h后，感下肢發(fā)軟，約后，感下肢發(fā)軟，約5h5h后，感兩腿乏力，并突發(fā)暈厥；后，感兩腿乏力，并突發(fā)暈厥；約約5min5min后緩解，伴心慌、惡心、嘔吐；后緩解，伴心慌、惡心、嘔吐；n急癥入院。查：血清鉀急癥入院。查：血清鉀2.57mmol2.57mmolL L，余項(xiàng)正常。入院后，余項(xiàng)正常。入院后，惡心嘔吐加重，肌力下降，雙下肢肌力為惡心嘔吐加重，肌力下降，雙下肢肌力為0 0級(jí)。復(fù)查血清鉀級(jí)。復(fù)查血清鉀為為2.47mmol2.47mmolL L，心率快：，心率快：154154次分。次日突發(fā)室性心動(dòng)過(guò)次分。次日突發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速，右束支完全性傳道阻滯，搶救無(wú)效死亡。速，右束支

51、完全性傳道阻滯，搶救無(wú)效死亡。泛影葡胺相關(guān)低鉀血癥為少見(jiàn)不良反應(yīng)，機(jī)理不清，北京泛影葡胺相關(guān)低鉀血癥為少見(jiàn)不良反應(yīng)，機(jī)理不清，北京市市ADRADR中心尚未收到類似報(bào)告。中心提示臨床予以關(guān)注。中心尚未收到類似報(bào)告。中心提示臨床予以關(guān)注。非離子型非離子型- -碘海醇碘海醇-ADR-ADR文獻(xiàn)報(bào)道：文獻(xiàn)報(bào)道： 主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、腎功能損害、主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、腎功能損害、精神障礙等。精神障礙等。專家提示：專家提示： 過(guò)敏性休克在碘海淳相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見(jiàn)，用過(guò)敏性休克在碘海淳相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見(jiàn)，用藥前應(yīng)仔細(xì)了解患者過(guò)敏史，用藥前后密切觀察，作好藥前應(yīng)仔細(xì)了解患者過(guò)敏史

52、，用藥前后密切觀察，作好搶救準(zhǔn)備，特別注意遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。搶救準(zhǔn)備，特別注意遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。碘海醇碘海醇ADR-ADR-過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克n女性，女性，7373歲，高血壓、冠心病，需行冠脈造影術(shù)。碘海醇?xì)q，高血壓、冠心病，需行冠脈造影術(shù)。碘海醇造影劑過(guò)敏試驗(yàn)陰性。造影劑過(guò)敏試驗(yàn)陰性。n造影完成后，患者皮膚重度瘙癢，出現(xiàn)造影完成后，患者皮膚重度瘙癢，出現(xiàn)類豬肝色斑丘疹類豬肝色斑丘疹，煩躁不安、呼吸困難，此時(shí)血壓煩躁不安、呼吸困難，此時(shí)血壓10010060mmHg60mmHg，脈搏，脈搏9898次次minmin。立即給予氧、地塞米松、非那根等藥物，中止手。立即給予氧、地塞米松、非那根等藥

53、物，中止手術(shù)，密切觀察。術(shù)，密切觀察。1515分鐘后，癥狀好轉(zhuǎn)。分鐘后，癥狀好轉(zhuǎn)。n當(dāng)拔除動(dòng)脈鞘行股動(dòng)脈壓迫止血的過(guò)程中，患者出現(xiàn)心前當(dāng)拔除動(dòng)脈鞘行股動(dòng)脈壓迫止血的過(guò)程中，患者出現(xiàn)心前區(qū)不適、大汗、面色蒼白、血壓區(qū)不適、大汗、面色蒼白、血壓202010mmHg10mmHg、脈搏細(xì)弱、脈搏細(xì)弱、劇烈嘔吐。劇烈嘔吐。n考慮者為考慮者為碘海醇過(guò)敏激發(fā)的高迷走神經(jīng)反射碘海醇過(guò)敏激發(fā)的高迷走神經(jīng)反射，經(jīng)搶救血壓，經(jīng)搶救血壓恢復(fù)，癥狀好轉(zhuǎn)?；謴?fù)，癥狀好轉(zhuǎn)。碘海醇碘海醇ADR-ADR-皮膚過(guò)敏反應(yīng)皮膚過(guò)敏反應(yīng) 患者蛛網(wǎng)膜下腔造影術(shù)，造影前碘過(guò)敏試驗(yàn)陰性患者蛛網(wǎng)膜下腔造影術(shù)，造影前碘過(guò)敏試驗(yàn)陰性 注射注射15

54、 ml15 ml歐乃派克后面色紫紺、胸悶、心悸、歐乃派克后面色紫紺、胸悶、心悸、脈搏細(xì)弱，脈搏細(xì)弱，手足奇癢手足奇癢，布滿直徑為，布滿直徑為3 315 mm15 mm的紅斑，的紅斑，予補(bǔ)液和氫化可的松予補(bǔ)液和氫化可的松100 ml100 ml，全身癥狀緩解，但，全身癥狀緩解，但手足癥狀仍然存在，手足癥狀仍然存在， 8 h 8 h后手、足部紅斑變黑，表面出現(xiàn)小皰，黑斑后手、足部紅斑變黑，表面出現(xiàn)小皰，黑斑外表皮壞死結(jié)痂，外表皮壞死結(jié)痂， 19 d 19 d后后脫痂脫痂。碘普羅胺碘普羅胺ADRADR文獻(xiàn)報(bào)道：文獻(xiàn)報(bào)道： 主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、心臟驟停、精神異常、主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、心臟驟停、精神

55、異常、腎功能衰竭等。腎功能衰竭等。 專家提示：專家提示： 過(guò)敏性休克在碘普羅胺相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見(jiàn)過(guò)敏性休克在碘普羅胺相關(guān)不良反應(yīng)中比較常見(jiàn) 其引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)通常是不可預(yù)測(cè)的，且與劑量、其引起的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)通常是不可預(yù)測(cè)的，且與劑量、 濃度沒(méi)關(guān)系濃度沒(méi)關(guān)系 在在1212例過(guò)敏性休克患者中，有例過(guò)敏性休克患者中，有6 6例患者皮試碘陰性。例患者皮試碘陰性。碘普羅胺碘普羅胺ADR-ADR-過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克n 男性，男性，6464歲。半年前首次造影時(shí)使用碘造影劑后曾出現(xiàn)歲。半年前首次造影時(shí)使用碘造影劑后曾出現(xiàn)惡心等不適現(xiàn)象惡心等不適現(xiàn)象n1 1月前第月前第2 2次使用無(wú)不適癥狀出現(xiàn)。次使用

56、無(wú)不適癥狀出現(xiàn)。n此次因冠心病、心絞痛、陳舊心肌梗死行血管造影術(shù)此次因冠心病、心絞痛、陳舊心肌梗死行血管造影術(shù)n造影前碘過(guò)敏試驗(yàn)陰性，造影前碘過(guò)敏試驗(yàn)陰性，Bp 110/70 mmHgBp 110/70 mmHg，心率，心率6868次次/min/minn術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注入優(yōu)維顯術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管注入優(yōu)維顯370(370(公司公司XXXX，批號(hào)，批號(hào)XX)18 mlXX)18 ml，3 s3 s后患者突然惡心、嘔吐，煩燥。立即靜注胃復(fù)安，癥狀未后患者突然惡心、嘔吐，煩燥。立即靜注胃復(fù)安，癥狀未緩解，緩解，1 min1 min后患者血壓迅速下降，隨即呼吸停止。經(jīng)搶后患者血壓迅速下降，隨即呼吸停止。經(jīng)搶救無(wú)效，

57、于造影救無(wú)效，于造影2 2天后（多器官衰竭）死亡。天后（多器官衰竭）死亡。 碘普羅胺碘普羅胺ADR-ADR-過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克n 女性，女性，4444歲。因歲。因“靜脈曲張靜脈曲張”就診。行左下肢就診。行左下肢CTCT增增強(qiáng)造影，檢查前予碘普羅胺注射液強(qiáng)造影，檢查前予碘普羅胺注射液100ml100ml，0.9%0.9%氯化氯化鈉注射液鈉注射液40ml40ml，地塞米松，地塞米松10mg10mg，高壓注射器靜脈團(tuán)，高壓注射器靜脈團(tuán)注，速度約為注，速度約為2.5ml/s2.5ml/s。n 注射完畢，患者即出現(xiàn)發(fā)紺，口吐白沫，呼吸困難注射完畢，患者即出現(xiàn)發(fā)紺，口吐白沫，呼吸困難，意識(shí)喪失，呼吸停止

58、，心音和呼吸音消失，血壓，意識(shí)喪失，呼吸停止，心音和呼吸音消失，血壓未測(cè)及。經(jīng)過(guò)未測(cè)及。經(jīng)過(guò)2h2h多的搶救，患者死亡。多的搶救，患者死亡。尸檢報(bào)告：多器官組織尸檢報(bào)告：多器官組織嗜酸粒細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)于腦、心、肺、浸潤(rùn)，見(jiàn)于腦、心、肺、脾、肝、腎、喉頭會(huì)厭等部位；多臟器淤血；肺水腫；喉脾、肝、腎、喉頭會(huì)厭等部位；多臟器淤血；肺水腫；喉頭、會(huì)厭水腫。血液中頭、會(huì)厭水腫。血液中IgE 138.84 IU/ml(IgE 138.84 IU/ml(正常參考值正常參考值1.311.31165.3 IU/ml)165.3 IU/ml)。確定患者因藥物過(guò)敏反應(yīng)引起休克，確定患者因藥物過(guò)敏反應(yīng)引起休克

59、，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭而死亡。導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭而死亡。碘普羅胺碘普羅胺ADR-ADR-精神異常精神異常n 男性，男性，1515歲。先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣及降主動(dòng)脈狹窄。歲。先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣及降主動(dòng)脈狹窄。n 局麻下行主動(dòng)脈、心室造影。選用碘普羅胺注射液局麻下行主動(dòng)脈、心室造影。選用碘普羅胺注射液100ml100mln 回病房回病房50min50min左右，無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)哭鬧、極度煩躁左右，無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)哭鬧、極度煩躁不安、定向力差，不能識(shí)別家人，伴有大汗、惡心。查體不安、定向力差，不能識(shí)別家人，伴有大汗、惡心。查體后，立即予鎮(zhèn)靜劑對(duì)癥治療，很快入睡。后，立即予鎮(zhèn)靜劑對(duì)癥治

60、療，很快入睡。n 5h5h后醒，精神萎，應(yīng)答切題，不能回憶病情發(fā)作過(guò)程。后醒，精神萎，應(yīng)答切題，不能回憶病情發(fā)作過(guò)程。n 次日，患者精神狀態(tài)完全恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常。次日，患者精神狀態(tài)完全恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常。 這可能與碘普羅胺造影劑通過(guò)血腦屏障，引起神經(jīng)毒這可能與碘普羅胺造影劑通過(guò)血腦屏障，引起神經(jīng)毒性反應(yīng)有關(guān)。性反應(yīng)有關(guān)。其其 他他 因因 素素患者的精神狀態(tài)患者的精神狀態(tài)n 恐懼和不安是誘發(fā)造影劑反應(yīng)甚至死亡的重要恐懼和不安是誘發(fā)造影劑反應(yīng)甚至死亡的重要因素。因素。n 當(dāng)極少量造影劑透過(guò)血腦屏障或外周灼熱感刺當(dāng)極少量造影劑透過(guò)血腦屏障或外周灼熱感刺激大腦激大腦, ,使其意識(shí)到造