藥物毒理學(xué)最新版 第3章 藥物對肝臟的毒性作用

1、 第三章 藥物對肝臟的毒性作用藥物的肝臟毒性 肝臟是機體最易受藥物損傷的器官之一；肝臟是機體最易受藥物損傷的器官之一； 口服和腹腔給藥，含藥血液第一個分布的器官；口服和腹腔給藥，含藥血液第一個分布的器官； 外源性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝處置中心；外源性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝處置中心； 藥物致死事件及導(dǎo)致撤出市場的首要原因；藥物致死事件及導(dǎo)致撤出市場的首要原因； 新藥肝毒性的預(yù)測系統(tǒng)還不完善。新藥肝毒性的預(yù)測系統(tǒng)還不完善。五五四四三三二二一一肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ)肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ)藥物對肝臟損傷的類型藥物對肝臟損傷的類型常見肝毒性藥物常見肝毒性藥物肝損傷的評價肝損傷的評價授課內(nèi)容肝臟損傷的組織形態(tài)學(xué)肝臟損傷的

2、組織形態(tài)學(xué)一 肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ)一 肝臟損傷的生理學(xué)基礎(chǔ)1.肝臟能容納30%循環(huán)血量，通?？傃康?0%-15%存在于肝臟中，因此血藥濃度與肝臟中藥物濃度密切相關(guān)2.經(jīng)口服或動物腹腔給藥后，肝臟處于具有潛在毒性作用藥物的最高 濃度中3.肝臟具有對藥物代謝的首關(guān)效應(yīng)4.藥物對膽汁形成有干預(yù)時，可導(dǎo)致膽汁淤積或其他相關(guān)肝臟毒性肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類肝功能種類 例子例子功能損害的后果功能損害的后果營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)糖合成與儲存糖合成與儲存膽固醇合成膽固醇合成低血糖、意識模糊低血糖、意識模糊低膽固醇低膽固醇顆粒濾過顆粒濾過腸道細菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素腸道細菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素血

3、癥蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白出血出血低蛋白血癥、腹水低蛋白血癥、腹水脂肪肝脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨膽紅素和氨類固醇激素類固醇激素外源性化學(xué)物外源性化學(xué)物黃疸、高血氨肝昏迷黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失男性第二性征喪失藥物代謝減低藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素攝取膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素攝取膽紅素與膽固醇膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳金屬如銅、錳外源化學(xué)物外源化學(xué)物脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清

4、除遲緩藥物清除遲緩中央靜脈肝腺泡三帶門管區(qū)肝動脈門靜脈膽小管肝小葉三區(qū)肝小葉三區(qū)肝小葉三區(qū)肝小葉三區(qū) 小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位 帶中區(qū)：帶中區(qū)： 門管區(qū)門管區(qū)( (門靜脈，小葉間動脈，小葉間膽管門靜脈，小葉間動脈，小葉間膽管) )肝腺泡三帶肝腺泡三帶 1 1帶：與血液入口相鄰（帶：與血液入口相鄰（門管區(qū)）門管區(qū)） 2 2帶帶: : 位于，帶之間位于，帶之間 3 3帶：與中央靜脈相鄰（帶：與中央靜脈相鄰（小葉中心區(qū)）小葉中心區(qū)）二二 腺泡分帶現(xiàn)象及意義1）肝細胞各組分水平沿腺泡區(qū)帶呈濃度梯度分布 氧濃度： 1帶2帶3帶 膽鹽濃度：1帶2帶3帶2）蛋白質(zhì)水平

5、沿腺泡區(qū)帶呈異質(zhì)性分布二 肝細胞：毒性化學(xué)物的主要靶點 內(nèi)皮細胞： 庫普弗細胞：免疫系統(tǒng)的一部分 星形細胞：膠原生成，VA的儲存 隱窩細胞肝內(nèi)細胞肝內(nèi)細胞 二 三 膽汁形成）液體和離子：直接擴散）膽酸：細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運）藥物，代謝物：MOATMOAT和 MDR-PMDR-P糖蛋白載體）清蛋白：胞飲和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運四種形成方式：四種形成方式：排泄與貯存排泄與貯存p膽管：ATPATP依賴性收縮 排出受阻 肝臟損傷p 膽囊：貯存，重吸收 部 位 典型肝毒物 部位特異性的解釋 帶肝細胞 帶肝細胞 血竇內(nèi)皮細胞 庫普弗細胞 Ito細胞 膽管細胞鐵（超載）丙烯醇CCl4 對乙酰氨基酚環(huán)磷酰胺內(nèi)毒素維生素A乙醇（慢性）

6、優(yōu)先攝取及氧含量高氧依賴性活化，氧含量高P450同工酶濃度高P450同工酶濃度高對有毒中間代謝產(chǎn)物更敏感優(yōu)先攝取和活化優(yōu)先貯存和吞食部位激活并轉(zhuǎn)化為膠原合成細胞膽汁中活性中間代謝物濃度高影響典型肝毒物部位特異性損傷因素三、肝損傷的類型1）肝細胞壞死2）脂肪肝3）膽汁淤積4）肝臟血管損傷5）肝纖維化6）過敏性肝炎7）肝腫瘤1） 肝細胞死亡1 肝細胞壞死的生化機制： （1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對乙酰氨基酚、可卡因 (3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào) （4）免疫反應(yīng)：如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白 質(zhì)加合物其 他：1 線粒

7、體損傷； 2 細胞骨架損壞：半乳糖胺通過耗竭膜蛋白合成 必須的三磷酸尿苷造成細胞死亡 2 藥物作用的主要靶點1 線粒體（水腫、扭曲、破裂）2 質(zhì)膜（離子泵受損，細胞水腫）3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （含P450酶）；4 細胞核 5 溶酶體（一）線粒體功能：參與能量代謝和ATP合成，鈣的儲存和釋放；損傷：水鹽調(diào)節(jié)功能障礙，鏡下可見水腫；線粒體膜扭曲破 裂，線粒體片密度改變；藥物：四氯化碳、可卡因；（二）質(zhì) 膜功能：包繞肝細胞，維持細胞漿和外環(huán)境間離子平衡；損傷：水進入細胞凈運動，造成細胞腫脹；質(zhì)膜起泡；藥物：對乙酰氨基酚，乙醇，汞制劑，鬼筆環(huán)肽 2 藥物作用的主要靶點功能：合成蛋白和磷脂；藥物生物轉(zhuǎn)化的部位；釋

8、放鈣離子；損傷：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)膨脹；藥物：對乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷：與細胞核結(jié)合并產(chǎn)生誘變，活化核酸內(nèi)切酶，核內(nèi)染 色質(zhì)錯排 藥物：如黃曲霉素B、半乳糖胺、亞硝胺（四）細胞核（四）細胞核功能：含消化酶系如蛋白水解酶損傷：數(shù)量和體積增加（五）溶酶體2 藥物作用的主要靶點2） 脂肪肝（fatty liver）概念：概念： 脂質(zhì)積聚含量超過總重量5特點：特點：1 肝急性中毒的常見2 停藥后可逆，不引起肝細胞壞死；3 脂肪變性部位: 與藥物引起壞死相似。脂肪變性可單獨出現(xiàn)，也 可與肝細胞壞死共同出現(xiàn)。2）脂肪肝大泡性脂肪變性 （藥物：乙醇、嘌羅霉素 甲氨蝶呤等）分分 類：類： 微泡

9、性脂肪變性： （藥物：四環(huán)素、丙戊酸鈉 抗病毒核苷、等）脂肪變性原因脂肪變性原因: : 1）脂蛋白合成抑制：嘌羅霉素 2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低：四氯化碳 3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運受干擾：四環(huán)素 4）脂質(zhì)氧化損害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加：乙醇2）脂肪肝3) 膽汁淤積（cholestasis）概念：概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)（如膽紅素）分泌障礙。 生化特征：生化特征：某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅 素）的血清含量升高。 原因原因: : 膽管系統(tǒng)完整性受損,膽汁形成與分泌障礙藥物：藥物：伴肝 壞死：氯丙嗪、紅霉素； 不伴肝壞死：避孕藥、同化類激素 其他 藥物：

10、巴比妥類、阿米替林、卡馬西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睪酮。 4）肝臟血管損傷（vascular injury） 壞死壞死 纖維變性纖維變性區(qū)帶區(qū)帶3 3的細胞最易受損的細胞最易受損竇狀隙支持膜脆弱化竇狀隙支持膜脆弱化概概 念念: : 慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起 細胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為 重建肝細胞結(jié)節(jié)。 有害因素：有害因素： 長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、異煙肼 雙氯芬酸（慢性活動性肝炎，如不及時停藥，也可導(dǎo)致肝硬化） 維生素A （作用于Ito細胞，肝纖維化）5）肝纖維化分分 類

11、類: : 第一型：膽汁淤積型【較多見】氯丙嗪引起的黃疸性肝炎第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，過敏體質(zhì)有易感性甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干擾素等 特 點： 難以預(yù)測，與用藥量和療程無頭 有的患者存在家族史 在用藥后1-5周發(fā)病6）過敏性肝炎 種 類：良性，惡性 有害因素：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如 苯巴比妥等 7）肝腫瘤臨床前試驗最常見的腫瘤出現(xiàn)部位臨床前試驗最常見的腫瘤出現(xiàn)部位 四 引起肝損傷的常見藥物肝損傷類型典型藥物或毒物肝細胞壞死對乙酰氨基酚、異煙肼、氟烷脂肪肝四環(huán)素、丙戊酸、水楊酸鹽、乙醇、CCl4膽汁淤積氯丙嗪、紅霉素、雌激素、環(huán)孢素A、鬼筆環(huán)肽、乙醇、第一代頭孢菌素、肝

12、纖維化甲氨蝶呤、維生素A、乙醇、砷、肝血管損傷口服避孕藥、同化激素、吡咯雙烷類生物堿過敏性肝炎氯丙嗪、氟烷、肼屈嗪、阿托伐他汀肝腫瘤苯巴比妥、亞硝酸鹽、黃曲霉素五、肝損傷的評價（一）血液學(xué)檢查血清白蛋白凝血酶原時間血清膽紅素染料廓清試驗藥物廓清試驗血清肝酶測定肝毒性的血清酶指標酶縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對肝臟特異性相對小，升高主要反映肝細胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGLP升高主要反映膽汁淤積等損傷肝損傷也升高5-核苷酸酶5 NT升高主要反映膽汁淤積等損傷山梨醇脫氫酶SDH對肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細胞損傷鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶OCT對肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細胞損傷五、肝損傷的評價（二）形態(tài)學(xué)評價最有價值的肝毒性評價手段：檢查實驗動物肝組織切片（光學(xué)或電子顯微鏡）（三）藥物肝毒性的一般表現(xiàn)全身表現(xiàn)肝功衰竭時可出現(xiàn)出血和低血糖、肝性腦病預(yù)防對策 定期